产科领域的研究进展

产科领域的研究进展

来源: 中国医学前沿杂志（电子版）2009 第2期作者：杨慧霞

单位：北京大学第一医院入站时间：2010-01-20 13:19:00

近年随着医学诊治手段不断提高，我国产科领域已取得突飞猛进的发展，在降低我国孕、产妇及围产儿的死亡率方面取得了很好的成绩。目前，部分沿海发达地区孕、产妇死亡降低到20/10万，与发达国家接近。2009年北京市孕、产妇死亡率已降到15/10万以下。

导致我国孕、产妇死亡的首位原因仍是产后出血，基于绝大多数产后出血所致孕、产妇死亡是可避免的，并且可以创造条件避免，这关键在于早期诊断和正确处理。我国各级政府为减少孕、产妇死亡，尤其产后出血所致死亡，已经采取了许多相应措施。中华医学会妇产科分会产科学组于2009年制定了符合我国国情的产后出血诊治指南[1]，旨在规范和提高我国妇产科医生对产后出血的预防、干预和处理能力，以减少孕、产妇出现严重并发症和死亡的发生。20世纪70年代以来，产科研究逐渐涉及胎儿和新生儿。随着胎儿监护手段不断提高以及促胎儿肺成熟技术的发展，围产儿死亡率明显下降。胎儿畸形是目前导致围产儿死亡的主要原因之一，进一步提高我国出生人口质量，减少畸形儿出生是产科领域比较关注的问题。

1出生缺陷的防治策略

我国是出生缺陷高发国家之一，出生缺陷不但已经成为我国围产儿、婴幼儿的主要死亡原因，而且部分存活者因严重残疾给家庭、社会带来沉重的经济负担与精神压力，成为我国人口安全问题面临的严峻挑战之一。提高出生人口素质是我国的重要国策，积极实施一级、二级干预是提高出生人口素质的重要措施。国家科技部在“十五”和“十一五”科技支撑计划中均重点支持产前筛查和产前诊断的研究。

1.1产前筛查唐氏综合症是足月活产儿中最常见的染色体异常。20世纪90年代末，我国逐步开展了中孕期母血清生化指标联合筛查唐氏综合症。筛查高危者进一步进行羊水穿刺、羊水细胞培养及染色体核型分析，对降低我国唐氏综合症儿的出生起到一定的作用。

通过对中国孕妇妊娠中期血清二联筛查（AFP、f-βHCG）多中心、大样本前瞻性研究，获得了中国妊娠中期孕妇人群的正常值范围，对推动我国产前筛查工作起了重要作用[2]。我国目前广泛开展的是检测费用相对较低的中孕期母血清上述二联标志物筛查，假阳性率多在5%～8%，检出率在60%以上。但值得注意的问题是，很多筛查单位由于缺乏良好的环节质量管理，标准化操作规程不健全，忽略影响筛查结果的因素控制以及最终妊娠结局随访率低下，使筛查效果不确切，造成人力、财力的严重浪费，给孕妇及其家庭带来不必要的精神负担。为提高产前筛查效力应重视筛查各环节的质量管理，建立质量控制体系，各实验室在临床应用前必须根据自身情况进行校正[3]。产前筛查质量的评价主要根据产前筛查结果与妊娠最终诊断的符合率。所以，对所有参加产前筛查的孕妇跟踪随访至得到明确诊断十分重要。详细记录妊娠结局及胎儿或新生儿的异常情况。

1.2快速诊断方法在临床应用随着产前筛查的广泛开展，目前常规羊水、绒毛细胞培养及染色体核型分析的能力远远不能满足需求，为此，国内学者不断探索更快捷、简便的分子细胞学/分子遗传学方法，如荧光原位杂交（FISH）、比较基因组（CGH）、微阵列CGH、光谱核型分析（SKY）以及定量荧光PCR、实时荧光PCR等。上述快速诊断方法已陆续在临床上应用。另外，孕妇外周血中胎儿游离DNA及RNA的发现为无创性产前诊断提供了新途径，目前这一领域研究取得了突破性进展，为今后临床应用奠定了基础。

1.3二维超声筛查胎儿染色体疾病与许多超声标记物相关，如颈部NT增厚、鼻骨缺失、轻度的脑室扩张、脉络丛囊肿、心脏和肠道强回声以及严重的胎儿发育受限等。因此，应尽

快将超声标记与现有的筛查方法有机结合，提高产前诊断检出率。我国以医院为基础的出生缺陷监测结果表明，胎儿结构畸形是最常见的出生缺陷，利用孕中期二维超声筛查是产前筛查胎儿结构畸形主要手段，可检出多数出生缺陷胎儿。在超声产前筛查的基础上，进行超声产前诊断，有条件的地区医院对于特殊病例可以联合MRI进一步提高胎儿结构畸形的产前诊断准确率。总之，胎儿作为一个独立的个体，胎儿疾病的治疗对改善围产儿结局意义重大。随着胎儿输血、引流和激光治疗技术的发展，胎儿治疗学、胎儿手术学正在蓬勃发展，我国也开始这方面探索[4]。

2健康与疾病发展起源学说对产科领域的挑战

上世纪90年代英国David Barker教授进行了一系列的研究，揭示孕期营养缺乏、胎儿低出生体重对其成年期心血管疾病、高血压病、糖代谢异常、中心性肥胖和血脂异常等一系列疾病的发生有重要影响，David Barker在此研究基础上提出了“成人慢性疾病胎儿起源”的假说，该领域研究受到全球学者的关注，使医学界对胎儿的营养、代谢发育研究更加重视[5]。

近年来，该领域研究发展迅速，大量临床流行病学及动物实验等研究证明胎儿在宫内发育中受到遗传、宫内环境的影响，如孕妇营养、糖皮质激素暴露等均能影响胎儿发育编程（early life programming and imprinting），这不仅会影响胎儿期的生长发育，并可能产生持续的结构功能改变，导致将来一系列成年期疾病的发生，同时，出生后生命早期的生长方式也对成人期发病存在重要影响。基于胎儿宫内以及出生后发育可塑期婴儿生长特点也对将来疾病的发生产生一定的影响，2000年国际上正式提出健康与疾病的发育起源学说（developmental origins of health and disease，DOHaD）[6,7]。目前围绕宫内环境对成年疾病影响的机制，涉及胎儿发育关键阶段营养以及其他因素，通过对基因表达的影响，即表观遗传学引发疾病的发生，这种基因调控功能改变可以隔代间相传[8,9]。

我国的研究资料也进一步证实上述研究结果。利用我国三年自然灾害期间出生的人群作为研究对象，结果显示：胎儿生命早期遭受食物供给不足、营养不良会导致成年后肥胖危险性增加。中国安徽与广西在1959～1960年困难时期出生者成年后精神分裂症发病也增加2倍，孕期饥饿使得胎儿早期发育受到影响，导致以后精神分裂症发生危险增加，可能是通过甲基化的机制（epigenetic effect）影响到后代表型的改变。2009年在智利召开的第六届国际DOHAD

大会上，许多临床和基础研究结果表明胎儿发育早期的宫内营养环境可以通过表观遗传学调控影响成年疾病的发生。

另外，胎儿出生体重与成年后患2型糖尿病的危险性之间呈“U”型关系，即胎儿宫内能量供给过度，胎儿高血糖暴露等导致胎儿高出生体重，尤其机体所含脂肪组织过多均增加胰岛素抵抗和心血管疾病发生风险。目前，我国孕期营养缺乏已减少，但是孕期营养过剩、胎儿高血糖的暴露对健康的影响值得关注。我国学者以从临床流行病、动物模型等方面对这一领域进行研究[10，11]。初步研究表明宫内或生后早期不利的环境因素使胎儿或婴幼儿DNA甲基化或组蛋白的共价修饰发生改变，导致出生后胰岛素作用的主要靶器官存在胰岛素相关信号通路的基因表达异常，致葡萄糖不能被恰当利用，机体出现不同程度的胰岛素抵抗，但在生后早期这种改变有一定程度的可逆性。国家科技部“十一五”科技支撑计划将重点支持宫内环境与代谢综合征的相关性及预防控制研究，主要研究宫内环境与儿童代谢综合征的相关性；宫内环境与子代早期生长模式等因素与儿童代谢综合征各组分或预示因子的相关性；筛选确定生命早期儿童代谢综合征的早期预警指标等。

总之，目前我国孕期营养不合理、妊娠期糖代谢异常发生增加等导致巨大儿发病率明显升高，与之伴随的成年肥胖、2型糖尿病发生也会明显增加。呼吁国内产科以及相关领域的工作者应关注孕期合理营养指导，给胎儿提供一个理想的宫内环境，同时重视出生后早期生长监测，这对减少危害我国成年人健康的慢性疾病如2型糖尿病、肥胖、高血压以及冠心病等将起到重要作用。DOHaD学说的提出让人们更加深入意识到产科工作的质量会影响几代人的健康问