缓释、控释制剂
缓释、控释制剂
三）致孔剂 多为水溶性物质如PEG类、PVP、蔗糖、盐 类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、 HPC，或将部分药物加在包衣液中作致孔 剂。 四）抗粘剂 滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等 五）其他：着色剂、消泡剂等
三、缓释包衣的形成 包衣成膜机制 一）有机溶剂包衣液的包衣成膜基质
浓度增加、粘度升高 胶凝 干胶（包衣膜）
五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合 物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结 合于树脂上。
树脂＋ －药物－＋X－
Drug release mechanisms
• the diffusion of drug across the thin liquid film at the surroundings of the resin particle • the other is the diffusion of freed drug in the matrix. 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树 脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服， 药物在胃肠液中被交换而释放。
（治疗指数指最低中毒浓度与最低有效浓度的比值）
四、缓、控释制剂释药原理和方法 骨架型 药物以分子、微晶、微粒等形式 均匀分散在各种载体材料中
贮库型
药物被包裹于高分子聚合物膜内
释药原理：溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离 子交换作用等
一）溶出原理
dc dt DA(Cs C ) Vh
1. 制成溶解度小的盐或酯 · 青霉素钾（钠）—— 普鲁卡因青霉素 倍他米松——倍他米松丙酸酯、庚酸酯 2. 与高分子化合物生成难溶性盐 毛果芸香碱——海藻酸毛果芸香碱 · 胰岛素—— 胰岛素鱼精蛋白锌 3. 控制粒子大小 超慢： 10um 胰岛素—— 30小时 半慢： 2um 胰岛素—— 12-14小时
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
缓释 控释制剂
第一节 概述
一.缓释、控释制剂的概念
• 缓释制剂(sustained-release preparations) 用 药后在较长时间内持续释放药物以达到长效 作用的制剂；其药物释放主要是一级过程
• 控释制剂(controlled-release preparations) 药 物在预定的时间内自动以预定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的 制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过 程。
硬脂酸 十六醇 微粉硅胶 滑石粉
PVP 硝酸甘油
乙醇
微粉硅胶 混匀
硬脂酸 十六醇
60 oC熔
搅
微晶纤维素
压
制
拌
片
粒
混
合
乳糖 滑石粉
3．不溶性骨架片 辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC 释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片
（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 • 制备三种不同释放速度的颗粒 • 用不同溶解性能的粘合剂制粒，药
假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可 简化为
Q = kHt1/2
膜控型缓、控释制剂可获得零级释放
骨架型结构中药物非零级释放，但骨 架中药物的溶解速度必须大于药物的 扩散速度
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
• 1。包衣 • 小丸或片剂包衣 • 2。包微囊 • 3。制成不溶性骨架片剂 • 4。增加粘度以减少扩散速度 • 5。制成植入剂 • 6。制成乳剂
美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations
二. 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数
对半衰期短的或需要频繁给 药的药物减少服药次数；
2. 保持血药浓度平稳，避免峰 谷现象
缓释、控释制剂
对制剂进行加速试验、长期试验等稳定性 考察，以评价制剂在储存过程中的稳定性 。
对制剂进行微生物限度检查，以确保制剂 的微生物质量符合规定标准。
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW ERA
04
缓释、控释制剂在医药领域的应用
常见疾病治疗中的应用
心血管疾病
缓释、控释制剂在心血管疾病治疗中应用广泛，如治疗高 血压、心绞痛等药物，通过缓慢释放药物，保持血药浓度 稳定，减少副作用。
溶蚀与溶出-扩散结合原理
制剂外层药物通过溶出释放，内层药物则通过扩散释放，同时伴随 制剂的逐渐溶蚀。
制剂设计原理
缓控释制剂设计需考虑药物的理化性 质、生物药剂学性质以及临床需求。
保持血药浓度平稳，减少峰谷波动， 提高药物治疗效果和患者顺应性。
通过选择合适的辅料和制备工艺，实 现药物在预定时间内的缓慢或恒速释 放。
原料预处理
对原料进行粉碎、过筛等 处理，以获得符合要求的 粒度分布和均匀性。
制剂成型工艺
湿法制粒
将药物与辅料混合后，加入适量的粘合剂或润湿剂，通过搅拌、切割 等方法制成湿颗粒，再经干燥、整粒等工序得到干颗粒。
干法制粒
将药物与辅料直接混合均匀后，通过压片或制粒机制成干颗粒。
直接压片
将药物与辅料混合后，直接加入压片机进行压片，得到片剂。
环保领域的应用
1 2 3
水处理缓释剂
在水处理过程中，加入缓释剂可控制污染物的释 放速率，提高处理效率，降低处理成本。
大气污染控制
利用控释技术，开发能够持续释放空气净化剂的 产品，有效去除大气中的污染物，改善空气质量 。
土壤修复
通过缓释技术，将修复剂缓慢释放到土壤中，与 污染物发生反应，降低土壤中的污染物含量。
药剂学 课件 缓释和控释制剂
此类系统的优点在于其可传递体积较大, 理论上,药物的释放与药物的性质无关,缺 点是造价贵,另外对溶液状态不稳定的药 物不适用.
〔五〕离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链的 重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂上.当 带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时,通过 交换将药物游离释放出来.
〔二〕缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择
缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物 〔t1/2为2~8h〕,半衰期小于1h或大于12h的药 物,一般不宜制成缓释、控释制剂.
剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药 物,剂量需要精密调节的药物,一般也不宜制成 缓释惑控释制剂.
抗生素类药物,由于其抗菌效果依赖于峰浓度, 故一般不宜制成普通缓释、控释制剂.
〔2〕峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之 比应小于普通制剂,也可用波动百分数表示. 根据此项要求,一般半衰期短、治疗指数窄 的药物,可设计每12h服一次,而半衰期长的 或治疗指数宽的药物则可24h服一次.
若设计零级释放剂型,如渗透泵,其峰谷浓 度比显著低于普通制剂,此类制剂血药浓度 平稳.
〔一〕溶出原理
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质.根据 Noyes-Whitney溶出速度公式,通过减少药 物的溶解度,增大药物的粒径,以降低药物 的溶出速度,达到长效作用.
具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小
〔二〕扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂,药物首先溶 解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体 液,其释药受扩散速率的控制.药物的释放 以扩散为主的结构有以下几种：
缓释、控释制剂
• 骨架型结构中药物的释放特点： • 不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解， 然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药 物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。 这一类制剂的优点是制备容易，可用于释 放大分子量的药物。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
• • • • • • • 包衣：采用的阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂 制成微囊 制成不溶性骨架片剂 增加黏度，减低扩散速度：液体制剂和注射剂 制成植入剂 制成药树脂：解离型药物 制成W/O型乳剂
控缓释制剂适用范围
适用药物
抗哮喘药：茶碱，氨茶碱
解热药、镇痛药：阿司匹林、扑尔息痛、盐
酸曲马多、硫酸吗啡、吲哚美辛、羟考酮
溃疡性结肠炎：5-氨基水杨酸
其他：如海苯索、丙戍酸钠、盐酸二甲双胍、 氯化钾、硫酸亚铁
骨架型(缓释骨架片盐酸普萘洛尔) 膜控型(缓释胶囊,内装小丸，膜控释，如5-单硝 酸异山梨酯) 渗透泵型(沙丁胺醇控释片) 植入型(十八甲基炔诺酮) 透皮给药系统(硝酸甘油透皮贴剂) 脉冲式释药系统或自调式释药系统(迟释制 剂)(异博定) 缓释颗粒、小丸、微囊压制片(盐酸曲马多片)
• ( 1 )包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞材 料包衣。 • 可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分 别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩 解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相 同。阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分 子材料。
不同包衣厚度，不同释药速度小丸血药浓度-时间曲线图
血药浓度 A B C
A: 不包衣小丸 B: 包较薄衣层的小 丸 C: 包较厚衣层的小 丸 T: A,B,C相加的血药 浓度－时间曲线 示意
定义
缓释制剂：指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间 隔有所延长的制剂。 控释制剂：指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日 用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药间隔有所延长的制剂。
药物制剂新剂型与新技术-缓释、控释制剂中国药科大
CPU
中国药典2005年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓ 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率↓ 血浓平稳 美国药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations
*
CPU
蜡质类骨架片
不溶性骨架片
*
CPU
2. 缓控释颗粒（微囊）压制片 片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊） 三种制备方法
不同释药速度颗粒 压片 微囊 压片 缓控释小丸 压片 包衣
*
CPU
3. 胃内滞留片 胃内滞留5~6h 滞留手段
不溶性高分子材料
肠溶性高分子材料
溶蚀性骨架材料
亲水凝胶骨架材料
不溶性骨架材料
脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠
明胶、PVP、CMC、PVA
CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS
EC
EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯
MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan
其它
增塑剂、致孔剂
*
CPU
二、缓控释制剂的设计 1. 药物选择 半衰期适宜 t1/2=2-8 h 需长期用药 不适宜： 剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类 首过强者
CPU
片芯
CPU
植入剂 按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。 主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。
*
CPU
一、体外释放度试验 1. 释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法） 2. 释放介质：
模拟人体胃肠道→ pH、酶（最真实、较烦琐） 采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 难溶性药物：漏槽条件 0.5%SLS水溶液 混合溶剂（慎重）
缓释与控释制剂
或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ • X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中
扩散出来。 • 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂
• 包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗 粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至 8%~15%，即可包衣。
• Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM （E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为 增塑剂。
第二节 缓释与控释技术所用材料
• 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限 度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放 取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则 难以吸收。
• 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
一、药物的选择
3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性
• 剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛 等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞ 1g），剂型容量受到限制，不便口服。
• 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型， 一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随 时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜 制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物， 也不宜制成缓控释制剂。
• 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。
药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂
(二)扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物 首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来 进入体液，其释药受扩散速率控制。
18
药物的释放以扩散为主的结构：
1、水不溶性包衣膜
如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick
第一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散系数， K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－ 包衣层厚度。
25
(四)渗透压原理
1、渗透泵型片剂结构：
①片芯：水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料 制成；
②半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素 (CA)、EC或EVA等）水可渗进此膜，但药物不能；
③释药孔：壳顶用适当方法(如激光)开一个或多 个细孔。
26
(四)渗透压原理
2、释药原理： 3、优点：药物以零级速率释放，释放速
13
三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
14
第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
波谷的现象，有利于降低药物毒副作用； 4.减少用药的总剂量； 5.降低研发的费用，减少医疗总费用；
8
硝苯地平不同制剂比较表
给药次 血药浓度 数（日） 普通片 4～6次 波动大
缓释片 2次 较平稳
用药总量 副 作 用
40～60mg 面红、心悸、 头晕等较重
20mg
轻
控释片 1次
药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂
如抗生素、止痛药等。
神经系统药物
如抗抑郁药、抗癫痫药等。
内分泌系统药物
如胰岛素、甲状腺素等。
03
迟释制剂
定义与特点
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定义：迟释制剂是一种药物制剂，其药物释放速度缓慢， 能够延长药物作用时间，减少服药次数，方便使用。
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特点
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药物缓慢释放，延长作用时间；
控释制剂
定义与特点
定义：控释制剂是一种能够在预定时间 内以恒定的速度释放药物的制剂。
药物释放时间较长，能够延长药物的作 用时间，减少服药次数，方便患者使用 。
药物缓慢释放，能够减少服药后血药浓 度的波动，降低不良反应的发生率。
特点
药物释放速度受控，能够维持药物在体 内恒定的血药浓度，减少服药次数，提 高患者的用药依从性。
释放速度
缓释制剂药物释放速度缓慢，维持较长时间的药效，控释 制剂药物释放速度受控，维持恒定的血药浓度，而迟释制 剂药物释放速度较慢，药物作用时间较长。
药物剂量
缓释制剂和控释制剂通常需要较大剂量才能达到治疗浓度， 而迟释制剂则可以减少药物剂量，降低副作用。
制备工艺比较
材料选择
缓释和控释制剂多采用高分子材料作为药物载体，而迟释制剂则多采用不溶性材料作为 药物载体。
用于治疗神经痛、癫痫等慢 性疾病，如盐酸普鲁卡因迟 释片。
消化系统
用于治疗消化性溃疡、胃炎 等慢性疾病，如雷尼替丁迟 释片。
其他领域
如肿瘤、风湿性疾病等，需 要长期维持治疗的药物也可 以采用迟释制剂的形式，方 便患者使用。
04
缓释、控释和迟释制剂的比 较
制剂特性比较
制剂形态
17缓释、控释制剂
（4）生物黏附片
采用具有生物黏附性的聚合物作为 辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并 由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。
（5）骨架小丸
骨架小丸系采用骨架型材料与药物 混合，或再加入一些其他辅料，经用适 当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小 均一的小丸。
（1）微孔膜包衣片
由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材 料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔 膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在 的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂 的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使 衣膜具通透性。
（1）微孔膜包衣片
常 用 的 水 不 溶 性 成 膜 材 料 有 EC 、 PVC、醋酸纤维素等；
水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料 如 PVP 、 HPC 、 PEG ，或水溶性增塑剂如 甘油，或无机物。
（1）微孔膜包衣片
先按常规制备水溶性药物的片芯
再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包 衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水 溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释 部分，用此包衣液包在制成的片芯上， 即成微孔膜包衣片。
口服渗透泵片由药物及具高渗透 压的渗透促进剂或其他辅料构成固体 片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过 此膜，但药物不能），然后用激光在 包衣膜上开一个或多个的释药小孔。
（四）渗透压原理
口服后水分通过半透膜进入片芯， 使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高 渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成 高渗溶液。 由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
亲水性凝胶骨架片
HPMC 遇水后形成凝胶，水溶性药 物的释放速度取决于药物通过凝胶层 的扩散速度，而水中溶解度小的药物， 释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所 决定。
缓释与控释制剂
市场前景
市场需求增长
随着人们对药物疗效和副作用的关注度提高 ，缓释与控释制剂的市场需求不断增长。
新技术的应用
新技术的发展和应用为缓释与控释制剂提供了更多 的可能性，如纳米技术、3D打印技术等。
全球化趋势
随着全球化趋势的加强，缓释与控释制剂的 市场将进一步扩大，同时也需要适应不同国 家和地区的法规和市场环境。
05
缓释与控释制剂的挑战与前景
技术挑战
药物释放速度控制
如何实现药物的恒速释放，避免 突释或释放不完全，是缓释与控 释制剂技术的重要挑战。
药物稳定性问题
药物在制剂中的稳定性对制剂的 释放效果和药物的有效期有重要 影响，需要解决药物在制剂中的 化学稳定性问题。
生产工艺的优化
生产过程中需要解决制剂的均匀 性和一致性问题，以确保制剂的 质量和效果。
未来发展方向
新材料的研发
寻找新的药物载体材料， 以提高药物的缓释和控 释效果。
新技术的应用
利用新技术改进现有制 剂，提高制剂的质量和 效果。
个性化治疗
根据患者的个体差异， 开发个性化的缓释与控 释制剂，以满足不同患 者的需求。
THANKS
感谢观看
利用缓释制剂减轻术后疼痛，提高患者舒适度。
神经性疼痛治疗
通过控释制剂延长药物作用时间，有效治疗神经性疼痛。
其他领域
免疫系统疾病治疗
利用缓释与控释制剂控制药物的释放，提高 免疫系统疾病的治疗效果。
内分泌系统疾病治疗
通过控释技术平稳释放药物，调节内分泌系 统的功能。
消化系统疾病治疗
利用缓释制剂减轻消化道症状，提高患者生 活质量。
粘膜用缓释与控释制剂
通过粘膜给药的缓释与控释制剂，如鼻腔、 口腔、眼部、直肠等给药途径。
缓释和控释制剂
通过缓释和控释技术，药物可以缓慢释放，保持心脏血氧供应，如硝酸甘油等。
心绞痛治疗
这类药物需要保持稳定的血药浓度，以避免心律失常的反复发作，如β受体阻滞剂等。
抗心律失常药
抗抑郁药
01
缓释和控释制剂能够减少药物峰谷波动，提高患者依从性，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等。
抗焦虑药
02
通过缓释和控释技术，药物可以缓慢释放，减轻焦虑症状，如苯二氮䓬类等。
镇痛药
这类药物需要模拟人体自然分泌节律，缓释和控释制剂能够实现这一目标，如糖皮质激素等。
激素类药物
通过缓释和控释技术，抗肿瘤药物可以持续作用于肿瘤组织，提高治疗效果并减少副作用。
抗肿瘤药
06
CHAPTER
缓释和控释制剂的挑战与前景
随着精准医疗的发展，缓释和控释制剂将更加注重个性化治疗需求，如根据患者的基因、生理特征等定制药物释放曲线。
随着高分子材料的发展，以亲水性凝胶为骨架的缓释制剂得到发展，此类制剂遇水膨胀后形成凝胶屏障控制药物的释放。
中期缓释制剂
现代缓释制剂结合了多种技术，如微囊化、纳米技术、生物技术等，以达到更精确的药物释放控制。
现代缓释制剂
降低药物副作用
部分药物如非甾体抗炎药等具有较大的胃肠道副作用，缓释制剂能够减少血药浓度波动，降低副作用风险。的血药浓度以控制癫痫发作，如丙戊酸钠等。
抗生素
缓释和控释制剂能够延长药物作用时间，减少给药次数，提高患者依从性，如氟喹诺酮类等。
抗病毒药物
通过缓释和控释技术，药物可以在感染部位维持有效浓度，提高治疗效果，如奥司他韦等。
缓释和控释制剂能够减少镇痛药的副作用，提高患者生活质量，如非甾体抗炎药等。
根据临床需求和用药目的，设计合理的药物释放速率、剂量和给药途径。
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1缓、控释制剂普通制剂Ｔ（h ）缓释制剂控释制剂治疗窗Ａadvantages骨架型药物以分子或微晶、微粒的形o精蛋白锌胰岛素注射液Bulk erosion其他辅料）骨架片亲水凝胶骨架片蜡质类骨架片缓控释释药系统： (一) 剂 骨架型缓、控释制HPMC遇水凝胶化 水溶性药物：凝胶层扩散速度 难溶性药物：凝胶层的逐步溶蚀 最终骨架全溶缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂亲水性凝胶骨架片举例Metformin Hydrochloride Tablets, Extended Release (500 mg)4142drug release from methocel matrix tablet缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂Carbidopa and Levodopa Tablets(2) 蜡质类骨架片outer layer蜡质材料：水不溶解但可水溶蚀(erodible)巴西棕榈蜡 硬脂醇 硬脂酸 氢化蓖麻油 聚乙二醇单硬脂酸酯 甘油三酯core ingredients sustained-releaseMANUFACTURING DIRECTIONS 1. This is a bilayer or two-compartment tablet consisting of a core layer of sustained-release carbidopa–levodopa overcoated with a layer of immediate-release carbidopa–levodopa. 2. The core Ingredient are blended and compressed to produce core tablets, and then overcoated with the compressed outer-layer blend using a suitable coating press.43制备工艺①溶剂蒸发技术： ②熔融技术 ③药物与十六醇在60℃混合，湿法制粒44缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂(3)不溶性骨架片 EC 不溶性骨架材料聚乙烯 聚氯乙烯 Eudragit RL Eudragit RS2、 缓、控释颗粒(微囊)压制片Buspirone Hydrochloride Tablets, Controlled-Release (30 mg)adhesive agent1. Dry mix buspirone hydrochloride with polyvinyl chloride. 2. Granulate the powder mixture with a solution of polyvinyl acetate in ethanol. 3. Mill dried granules and compress into 7-mm round tablets (162.60 mg). 4546缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂3、胃内滞留片（胃漂浮片）（ Gastro-retention ） 实际是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达5-6h。
延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收 辅料亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸） 单硬脂酸甘油酯 发泡剂：Na2CO3, NaHCO3） 十八醇 增加滞留：密度小疏水性物质 蜂蜡 控释物质： 硬脂酸 甘露醇 －加快释放 Eudragit L,S－延缓释放4、生物粘附片 粘附于生物粘膜 缓慢释放药物 经由粘膜吸收口腔粘膜 胃肠道粘膜 阴道粘膜 鼻腔粘膜药物因肠道pH高而溶解度降低； 胃内发生作用或胃吸收； 硫酸亚铁（十二指肠和空肠上端吸收） 特殊吸收部位 VB2 胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物47生物粘附 高分子聚合物HPMC Carbopol HPC CMC-Na48缓控释释药系统：(一)骨架型缓、控释制剂缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂(二) 膜控型缓、控释制剂 5、骨架型小丸 工艺旋转滚动制丸法 挤压-滚圆制丸法 离心-流化制丸法包衣材料主要适用水溶性药物 通过包衣膜达到缓、控释目的有机溶剂溶解 增塑剂 水分散体：混悬液、乳状液、胶液包衣液组成溶剂或分散介质 致孔剂 着色剂 抗粘剂 遮光剂49 50缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂(1) 微孔膜包衣片两种类型缓释包衣水分散体包衣材料 醋酸纤维素 乙烯-醋酸乙烯共聚物 Eudragit RL/RS①乙基纤维素(EC) 商品名：Aquacoat、Surelease ②聚丙烯酸树脂 商品名为Eudragit L 30D-55 Eudragit RL 30D胃肠道中不溶解的聚合物致孔剂 水溶性物质PEG类 PVP PVA 十二烷基硫酸钠 糖 盐遇水部分溶解或脱落 形成微孔或弯曲小道 液体渗入溶解药物 产生渗透压 透过微孔向膜外扩散释放5152缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂(2)膜控释小片(3) 肠溶膜控释片 o 膜材料：CAP、HPMCP、ECo 将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet) o 直径约 2~3mm o 用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用Schematic representation of the Enteric-coated system53 54缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂Contac 复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊 盐酸伪麻黄碱 扑尔敏(4) 膜控释小丸 o 由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。
o 丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料 o 包衣膜 亲水薄膜衣 不溶性薄膜衣 微孔膜衣 肠溶衣55聚合物 缓释包衣层基丸药物层 色衣层新康泰克膜控小丸结构56缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂缓控释释药系统：(二)膜控型缓、控释制剂新康泰克药物体内释放柱型图16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 1257Membrane Controlled-Release药 物释放百分 比58缓控释释药系统：(三)渗透泵片（激光或高速机械钻）缓控释释药系统：(三)渗透泵片(三) 渗透泵片 药物（水溶性药物和水溶性聚合 物或其他辅料） （水不溶性聚合物）维拉帕米渗透泵片片芯处方 盐酸维拉帕米（40目） 甘露醇（40目） 聚环氧乙烷（40目） PVP 120g 乙醇 1930ml 硬脂酸 115g 包衣液处方 醋酸纤维素（乙酰基值39.8%） 醋酸纤维素（乙酰基值32%） 羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml ①片芯制备 甲醇 将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合 735ml 2850g 2850g 60g 47.25g 15.75g调节室内渗透压，用量关 系到零级释放时间的长短半透膜材料 组成醋酸纤维素(CA) 乙基纤维素（EC）渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇 聚羟甲基丙烯酸烷基酯(分子量3万~500万) 推动剂 PVP吸水膨胀，产生推动力， 将药物层推出释药小孔 (分子量1万~36万)5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分 中，搅拌20min，过10目筛，整粒，干燥，再过 10目筛，加入硬脂酸，压片。
②包衣（空气悬浮技术包衣） ③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小 孔，孔径254ūm5960缓控释释药系统：(四)植入剂(四) 植入剂 按释药机制膜控型 骨架型 渗透压驱动释放型 避孕 治疗关节炎 抗肿瘤 胰岛素 麻醉药拮抗剂63用于一、体外释放度试验 二、体内生物利用度评价 三、体内外相关性66第四节 体内外评价一、体外释放度 In vitro release口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制 剂在规定溶剂中释放的速度和程度I(basket)仪器：CP 2005II(oar) III (small cup) USP 24, III (reciprocating cylinder) Water dilute HCl (pH1.2) Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) special media Volume：150-1000ml取样点的设计 释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔 累积释放率要求达到90%以上。
释药速率曲线图中至少选取3个取样点 第一点： 开始0.5～2h的取样时间点 累积释放率约30% 用于考察药物制剂是否有突释效应； 第二点： 中间的取样时间点 累积释放率约50% 此3点可用于表示体外释放度 用于确定释药特性； 释药数据可用3种常用的数学模型拟合 第三点： 7～12h 零级方程 累积释放率>75% 用于考察释药量是否基本完全。
一级方程释放度 条件释放介质 转速：50~150rpm67Higuchi方程。
68二、体内生物利用度和生物等效性试验 生物利用度(bioavailability) 剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度 单次给药(双周期交叉)试验的目的 比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与 参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并 生物等效性（Bioequivalence） 一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂 量，其吸收速度和程度没有明显差异。
确认受试制剂的缓释，控释药物动力学特征。
多次给药 比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时， 药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。
69 70三、体内外相关性 o 反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度时间曲线之间的关系。
o 体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各 个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求， 即可认为具有相关性。
o 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预 测体内情况。
与一个药动学参数 相关性处理方式 1、点对点相关 2、体外释放平均时间－体内平均滞留时间 3、单点相关 t50% 一个释放时间点t100% AUC Cmax tmax7172第五节 口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统 一、口服定时释药系统 oral chronopharmacologic drug delivery systems根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理（病理）学 疾病的发作存在周期性节律变化 哮喘－深夜严重 溃疡病人胃酸分泌－夜间增多 心脏病－凌晨 原发 性高血 压： 最佳治 疗时间 3:00 controlled74二、口服定位释药系统照生理和治疗的需要而定时定量释 药的一种新型给药系统。