中枢神经系统药物

苯巴比妥
7.40
50
第一节
脂水分配系数与药效的关系
什么是脂水分配系数？
• 脂溶性和水溶性的相对大小 • 化合物在互不混溶的生物相（常用正辛醇）和水相 中分配平衡后
P = C生物相/C水相
第一节
脂水分配系数与药效的关系
脂水分配系数与药效的关系：
– 水溶性 利于在体液中转运 – 脂溶性 利于透过细胞膜 – 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏 障到达作用部位 应有合适的的脂水分配系数
作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑
镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。
催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。
特点：不同剂量产生不同作用小剂量来自中等剂量大剂量
过量
镇静
催眠
麻醉、抗癫痫
死亡
第一节
主要学习内容
O NH O NH O
异戊巴比妥
作用 结构 机制 命名 代谢 合成 构效 方式
发现
第一节
地西泮（diazepam）
如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？
在7位和2’位有强的吸电子基团存在时，水解反应几
乎都在4，5位上进行。 在苯二氮卓环1，2位上并合五元含氮杂环，如三唑 环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的 亲和力。 【三唑仑】别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药， 强力的安
第一节
地西泮（diazepam）
五、构效关系
引入甲基可增强活性，代谢脱 去后，活性保留
1 N 7 Cl 5 N 4
杂环稠和，活性保持
O 2
被羟基取代，活性稍 下降而毒性降低。 七元亚胺内酰胺环 为活性必需结构 并入四氢噁唑环， 活性增强
引入吸电子取代基， 能显著增强活性，减 少1，2开环
第一节
地西泮（diazepam）
理化 性质
N Cl N
O
关系
地西泮
第一节
异戊巴比妥（amobarbital）
额外氢（标氢）
一、结构与命名
5，5-双取代 表示方法：由定位号和 H，加 上圆括号组成，紧接在结构特 征定位号的后面。 巴比妥酸（丙二酰脲） 与加氢相区别
巴比妥类药物
O
化学名： 5 O 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4， 6（1H, 3H, 5H)-嘧啶三酮 NH 3 O
可从肾脏消除，对肝、肾功能不全者禁用。
第一节
异戊巴比妥（amobarbital）
结构非特异性药物
五、构效关系
解离度 作用的强弱 和快慢
脂水分 配系数 lgP
5,5-取代 基的代谢 难易
作用时间长短
第一节
解离度与药效的关系
•体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]
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第一节
脂水分配系数与药效的关系
O R 5 R1 O NH 3 1R2 N O
1) R、R1总碳数以4-8为最好 碳数超过8则产生惊厥作用 2) R2=甲基，可降低酸性和增加脂溶性 若在两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 3) 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 , 起效快
R1 R2 Names R1 眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次 N N 用药0.25mg~0.5mg ，可以伴随酒精类共同服用，致眠 艾司唑仑 N H H 效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶 Estazolam 于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可， N Cl 阿普唑仑 CH3 H 十 分钟起效。 Alprazolam R2 三唑仑 CH3 Cl Triazolam
分子形式透过生物膜

药物发挥作用应有适当的解离度
第一节
O R1 5 H O H1 N O N 3 H
解离度与药效的关系
O H N O O N H
O N O O N H
pKa 巴比妥酸 苯巴比妥酸 4.12 3.75
未解离百分率 0.05 0.02
几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 海索比妥 8.4 90.91 进入脑内的药量极微 可进入中枢产生活性 无镇静、催眠作用 海索比妥作用比苯巴比妥快
临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围 使用受限
• 自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产 品用于非癫痫适应症 • 苯巴比妥对癫痫的治疗，无争议
第一节
按结构分类：
镇静催眠药 sedative-hypnotics
1、巴比妥类（20世纪初）-----异戊巴比妥 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）-----地西泮
3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）-----吡唑坦
第一节
地西泮（diazepam）
一、发现
氯氮唑（利眠宁） 临床上第一个治疗神经官能症 -如紧张、焦虑和失眠的药物 不良反应比巴比妥类药物少； 安全范围大。
地西泮（安定） 现已广泛用作催眠药 控制癫痫持续状态较好的药物
第一节
地西泮（diazepam）
1 NH
第一节
异戊巴比妥（amobarbital）
二、理化性质
1、弱酸性 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液 通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂 钠盐水溶液呈碱性，勿与酸性药物配伍使用
内酰胺
内酰亚胺醇
第一节
异戊巴比妥（amobarbital）
2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.
六、药物作用
• 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 • 发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 ，主要 用于治疗神经官能症
• 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 • 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物
第一节
地西泮（diazepam）
七、合成方法
N O Cl
N+
(CH3)2SO4 CH3C6H5
第二章
中枢神经系统药物
中枢神经系统是人体神经系统 最主要的部分 包括脑和脊髓 主要功能：传递、储存、加工 信息，产生各种生理活动，支 配、控制人的全部行为。
作用于中枢神经系统，对中枢 神经系统活动起到抑制或兴奋 作用，用于治疗中枢神经系统 疾病。
第二章
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中枢神经系统药物
镇静催眠药 sedative-hypnotics
O
O R R' O
H N O N H O
O AgNO3 R R' O H N OAg N O
H N OAg N
R R' O
H N ON a N
O R R' O
H N N
O-
Ag Na 2
NaO Na2CO3 R R' O N OAg N AgNO3
AgO R R' O N OAg N
AgNO3
R R'
抗癫痫药物 antiepileptics 抗精神病药 antipsychotics
抗抑郁药 antidepressants
镇痛药 analgesics 中枢兴奋药 central stimulants
第一节
镇静催眠药 sedative-hypnotics
睡眠的作用
失眠的危害 失眠怎么办？
第一节
镇静催眠药 sedative-hypnotics
H
H H H
O
O O O O O O S
CH3 CH3(CH2)3CH
CH3 CH3(CH2)3CH
H H CH3
CH3 CH3(CH2)3CH
H
第一节
构效关系
甲基取代，起效快
R(R1)=H：无活性 R,R1总碳数：4～8 直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效
O R R1 O
R2 N O NH
第一节
5，5-取代基代谢难易与药效的关系
长效 中效 短效 超短效
易氧化 不易氧化
药物作用时间短 药物作用时间长
饱和直链烷烃或苯环，不易被代谢氧化， 难以通过肾脏排除，药效长； 支链烷烃或不饱和烃基，氧化代谢容易， 药效短。
常见的巴比妥类药物
O R1 R2 O NH X N R3
R3 X
分类
第一节
地西泮（diazepam）
在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。
R4 N
R1
O
R2 F Cl Cl F
R3 Br Cl Cl Cl
R4 H H H CH2CH2OH
Names 卤沙唑仑 Haloxazolam 氯噁唑仑 Cloxazolam 美沙唑仑 Mexazolam 氟他唑仑 Flutazolam
Cl
O . CH3SO4
Fe, HCl C2H5OH
3-苯-5-氯嗯呢
O
NH Cl O ClCH2COCl C6H12
Cl
N O Cl
(CH2)6N4.HCl CH3OH
N Cl N
O
第一节
按结构分类：
镇静催眠药 sedative-hypnotics
1、巴比妥类（20世纪初）-----异戊巴比妥
S替代，起效快
第一节
异戊巴比妥（amobarbital）
六、合成方法 以丙二酸二乙酯为原料
O O O O NH2CONH2 EtONa O N H N ONa HCl O N H O CH3CH2Br EtONa O NH O O O O
O O O O EtONa Br
O
第一节
异戊巴比妥（amobarbital）
第二章
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中枢神经系统药物
镇静催眠药 sedative-hypnotics
抗癫痫药物 antiepileptics 抗精神病药 antipsychotics