氮气系统验证方案

目录
1．概述
2．验证目的
3．职责
4．文件
5．验证内容
5．1安装确认
5．2运行确认
5．3性能确认
5．4结果分析与结论6．附件
1．概述：
在注射剂的生产中，氮气主要用于：①注射用水储罐的充氮保护，使注射用水内的氧及二氧化碳始终处在低的水平上；②注射剂加工过程防氧化；③成品的充氮保护。

氮气系统一般由氮气发生器或气瓶、储气罐或缓冲容器、分配系统组成。

名称：
型号：
生产厂家：
用途：
安装条件：
2．验证目的：
2．1进行验证的目的是确定氮气系统的技术指标、型号及设计规范要求，选择合适的供应商；对氮气系统安装过程、安装条件进行检查，安装后进行试运行，以证明设备能够达到设计要求及规定的技术指标；在确认设备能够达到设计要求或规定的技术指标的前提下，进行模拟生产，证明不仅能够满足生产操作需要，而且符合工艺标准要求。

2．2验证过程应严格按照方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。

3．职责
3．1验证委员会
负责验证方案的审批。

负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

负责验证数据及结果的审核。

负责日常监测项目及验证周期的确认。

负责验证报告的审批。

负责发放验证证书。

3．2设备工程部
负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。

负责建立设备档案。

负责仪器、仪表的校正。

负责拟订日常监测项目及验证周期。

负责收集各项验证、试验记录，报验证委员会。

负责起草操作、清洗、维护保养的标准操作程序。

3．3生产车间
负责指定操作人员。

负责按照标准操作规程操作、清洁和维护保养。

3．4质量管理部
负责生物指示剂试验中生物指示剂的准备、接种、测试等工作。

负责样品的测试，并根据检验结果出具检验报告单。

4．预确认
4．1确定氮气系统的技术指标及其设计要求
根据产品及生产工艺的要求确定氮气系统的技术指标及设计要求，例如：
氮气发生器的生产能力。

其生产能力应大于氮气的最大使用流量。

若使用市售氮储罐，应对供货单位进行质量审计，以保证氮气的质量和供货条件。

氮气的纯度要求。

（说明：氮气的纯度要求与所生产的品种有关，用于复方氨基酸注射剂生产时，其含氧量应低于10ppm，微生物数应小于1CFU/m3。

）
设备材质。

氮气系统（包括氮气发生器或气瓶、储气罐、分配系统管道等）的材质应不与气体发生化学反应；
分配系统：分配系统材质应对气体质量无不良影响；分配系统的规模大小必须合适，以提供所需的气量；分配系统应不与可能污染气体的其它任何系统相连接。

过滤系统要求：过滤系统应保证过滤后的氮气符合药品生产的要求。

在进入生产区前应安装0.22um的除菌过滤器。

控制系统；
附属设施；
尺寸要求等。

技术指标及设计要求确认表见附件2。

4．2选择设备供应商
根据确定的设备的技术指标及设计要求，从技术和经济两个方面选择设备供应商，应考虑的主要因素包括：
1. 供应此类设备的经验；
2. 供应商的信誉和财政稳定性；
3. 供应商的技术水平及生产条件；
4. 能否在保证安装、培训等方面给予全面的支持；
5. 到其主要客户处了解同类设备的运行及售后服务情况；
6. 能否保证执行交货期；
7. 对供应商成本进行分析，确认价格优势；
8. 供应商是否熟悉或理解GMP。

根据分析结果确认供应商，选择的供应商应做为设备项目小组的成员，共同参与设备评价及验证工作。

供应商应按照预确认方案和辅助试验标准操作要求，对设备的技术指标和设计要求逐项检查，并证实设计合理，设备能够正常运行。

供应商选择与确认表见附件。

5．验证内容
5．1安装确认
安装确认是对欲安装的设备的规格、安装条件（或场所）、安装过程及安装后进行确认，目的是证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应备有的技术资料齐全（操作指南、制造和设计标准等），然后开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计规范要求。

5．1．1安装确认所需文件资料
工程部在设备开箱验收时应对照采购定单核对氮气发生器、储气罐及分配系统组件（对于采用商品氮气瓶的系统，无氮气发生器和储气罐，但可能有缓冲容器。

），确认无误后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。

5．1．2关键性仪表及备品核对登记
列出关键性仪表及备品的目录（附件），核对登记，作为设备的关键资料，用来与以后的变动做比较。

5．1．3仪器仪表校正
列出设备所有计量器具清单，确定校正周期、使用范围等，并按规定程序进行校正（校正记录见附件）。

5．1．4评价设备安装是否符合设计规范、GMP及供应商提议的要求
对照设备设计规范、GMP要求以及供应商提议的要求，检查设备安装条件，检查内容包括：1）氮气发生器（可选项）：
①确认正常运转所需要的动力条件均已得到满足，且连接正确，确认内容包括电力供应（电压、电流等）、冷却水（供水量、温度）、压缩空气（无油、压力、供气量）。

②启动前的准备：对系统进行清洁，清除安装过程中遗留的杂物、润滑油等；将润滑油贮桶注满润滑油；检查所有动力管道的接口，确认法兰和紧固件已拧紧；测试安全装置（自动停车和通用的安全设备）。

2）贮气罐或缓冲容器：①确认储罐的材质、规格等符合设计要求；检查压力容器检定证书；②进行压力维持试验，确认泄漏率是否在设计要求范围内；③确认储罐的清洁规程和清洁结果符合要求。

3）分配系统：①确认分配系统材质、规格等符合设计要求；②对照设计图纸检查分配系统，绘制竣工图，对施工过程中的变更进行必要的说明；③对系统进行压力维持试验，以确认其完整性符合设计要求；④检查并确认分配系统的清洁规程和清洁结果符合要求。

4）过滤器安装检查确认及完整性检测。

在系统的运行过程中，应定期对过滤器进行完整性等测试，积累数据以确定过滤器的使用寿命。

检查及评价结果记录于附件。

5．1．5起草标准操作规程
●氮气系统操作规程
●氮气系统清洁规程
●氮气系统维护保养规程.
5．2运行确认
运行确认是试验并证明氮气系统的每一部分及整体，能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。

该项应在完成设备安装并已得到认可后进行，采用空机运行的方式。

运行确认包括氮气泵单机运行和氮气系统的运行试验。

氮气发生器单机运行：启动并运行氮气发生器，确定正常的运行参数，确认氮气发生器具有设计要求的能力，能够提供符合设计标准要求的氮气。

氮气质量标准：氮气纯度：≥99.999%
一氧化碳、其它碳化物含量：≤0.001%
微粒计数：≤3.5粒/L
微生物计数：< 1CFU/m3
氮气系统的运行试验：
1)按书面的操作规程启动并运行氮气发生器，在储气罐和所有使用点取样，进行气体成分测试、
粒子计数和微生物计数。

理化项目取样与检测：应使用专用取样钢瓶或气袋取样，用气相色谱法进行检测。

微生物检测取样与检测：①在使用点流量计出风口接上一定管径的灭菌软管，使氮气通过无菌培养基或生理盐水，记录流量和通气时间，然后培养、计数并计算结果；或②使用灭菌软管和适当大小的玻璃漏斗，将玻璃漏斗罩在狭缝式取样仪上，再将氮气流量调节至和狭缝式取样仪的抽气量相同，然后抽样、培养并计数。

粒子计数取样与检测：将氮气连续导入洁净的三角瓶中，待排出瓶内气体后，将尘埃粒子计数器取样口插入瓶内，取样计数。

2)系统的压力维持试验：启动并运行氮气发生器，待系统达到一定的压力后，用阀门把发生器
和系统隔离开来。

系统的压力应在一定的时间内维持在一定的水平，无明显的损失。

3)在“最恶劣条件”下进行氮气纯度和露点测试。

“最恶劣条件”是指分配系统上各个支路上的
最远点。

对于保证系统的干燥度来讲，露点的测试是非常有用的，因为潮湿的系统容易造成系统的腐蚀以及微生物的繁殖。

运行确认结束后，对试验结果及得到的所有数据进行分析，得出结论并由验证委员会审批。

测试及评价结果记录于附件。

5．3性能确认：
进行性能确认的目的是试验并证明氮气系统对生产工艺的适用性。

氮气系统连续运行3个星期，每星期至少在每使用点至少各抽2个样品，进行氮气纯度测试、粒子计数、微生物计数及露点测试，结果应符合标准要求，确认系统能够在规定时间内生产或提供超过最大使用流量、符合质量标准要求的氮气。

报警系统的测试，应符合设计要求。

将性能确认结果记录于附件。

根据检测结果确定氮气系统的运行参数。

5．4拟订日常监测程序及验证周期
工程处负责根据安装确认、运行情况，拟订日常监测程序及验证周期，报验证委员会审核。

5．5结果分析与结论
5．5．1工程处负责收集各项验证、试验结果记录，起草验证报告，报验证委员会。

5．5．2验证委员会对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认验证周期。

对验证结果的评审应包括：
·验证试验是否有遗漏？
·验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
·验证记录是否完整？
·验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否详细合理？是否需要进一步补充试验？
附件。