酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(二)-1118分析

酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(系列之二)

上期介绍了由酰氯形成酰胺键的应用情况，本期将介绍由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的机理和大规模应用情况。

由酸酐缩合形成酰胺键

一、羧酸酐/碳酸酐

由混合酸酐合成酰胺键是最古老的方法之一，只有酰氯和酰基叠氮的方法要早于它。以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两大类（图1）。

图1. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂

1.分类

1）混合羧酸酐

通常由乙酸酐或特戊酰氯试剂可以生成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相比，存在有两个主要的缺点：1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的立体位阻来控制；2）会发生歧化作用生成两种对称酸酐的混合物，但歧化作用可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。

2）混合碳酸酐

羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反应可以得到混合碳酸酐，这些底物的两个羰基是不等价的，胺通常会加成到所需要的羰基上，这是由于不希望的那个羰基（如，碳酸盐）亲电性差的原因。这也是氯甲酸乙酯对酰胺键有较好的选择性的原因，尽管它没有大的立体位阻。

通常将制备这些混合酸酐的试剂加到酸溶液中，反应中要加碱，如，N-甲基吗啉（NMM）或N-甲基哌啶，这些混合酸酐通常不需要分离就直接跟胺发生缩合反应。

2.应用比较

1)乙酸酐

乙酸酐（Ac2O）作为一种亲电试剂，常常大规模应用于胺的酰化。但在酰胺缩合反应中，它很少作为酸的活化试剂，因为形成的混合酸酐在与胺反应时区域选择性较差。

2)特戊酰氯

特戊酰氯（PivCl）或三甲基乙酰氯在酰胺缩合中常常被大规模应用于酸活化。特戊酰氯形成的混合酸酐具有较大的空间位阻，和胺反应有利于区域选择性。PivCl是手性胺助剂（噁唑烷酮类化合物或者伪麻黄碱）在工业规模上酰化的首选缩合剂。PivCl用于大规模的好处在于它的价廉、应用广泛，且经处理后得到的副产物特戊酸是无毒的。但作为一个酰氯，它有刺激性，皮肤接触后会导致化学灼伤，大量应用时要保持良好的通风。

3）氯甲酸乙酯

氯甲酸乙酯（ECF）作为缩合剂已被大规模应用，虽然比氯甲酸异丁酯（IBCF）要稍微少些。ECF的优点主要在于其价廉（比IBCF要便宜）且应用广泛。虽然这个试剂比类似物IBCF毒性大，更容易挥发，但它的副产物（EtOH和CO2）相对要温和，特别是其副产物EtOH相比于IBCF的副产物异丁醇更容易用水除去。在密闭容器内反应时副产物CO2要及时除去以免容器内压力过大。

4）氯甲酸异丁酯

氯甲酸异丁酯（IBCF）在大规模酰胺键合成中应用较普遍，该试剂能够批量获得且价格不贵。相比于氯甲酸乙酯，异丁酯毒性小且由它形成的混合酸酐在与胺反应时表现出更强的选择性，这是因为异丁基比乙基的立体位阻更大。它的副产物异丁醇和CO2毒性较小。5）Boc酸酐

Boc酸酐，又名二碳酸二叔丁酯（Boc2O）对于大规模酰胺合成来说不是常用的酸活化试剂，它的熔点很低（23 ℃），更易成为液态。

6）EEDQ

2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）早在1968年用于酰胺缩合，它可以活化

羧酸形成与氯甲酸乙酯同样的混合酸酐（Scheme 1）。EEDQ和CDI及碳二亚胺类相似，它们不需要加额外的碱来促使酰胺键的形成。这个试剂相对比较便宜、易获得，且它的副产物（喹啉、EtOH）可以通过酸水提取除去。尽管EEDQ应用较早，但在同行评议的文献中大规模应用的只有一例。

Scheme 1. EEDQ活化酸生成酰胺键的机理

二、应用实例

1.乙酸酐

Scheme 2. 乙酸酐活化对称的二羧酸

如上述所说，乙酸酐不是一个常用的活化酸试剂来制备酰胺。但是，辉瑞制药公司子公司帕克戴维斯（Parke-Davis）Hoekstra等人在合成普瑞巴林（Lyrica®）过程中就应用了这个例子（Scheme 2）。普瑞巴林作为γ-氨基丁酸受体激动剂，用于治疗癫痫、神经痛、焦虑症等中枢神经系统疾病，2004年上市。3-异丁基戊二酸（51）和乙酸酐加热回流环合得到对称的酸酐52，过量的Ac2O（和AcOH副产物）通过蒸馏除去，酸酐用氨水处理得到酰胺53。蒸去MTBE，残余的反应液酸化至pH 1，酰胺直接从反应混合物中结晶得到。（Hoekstra, M. S.; Sobieray, D. M.; Schwindt, M. A.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 1997, 1, 26.）

2.特戊酰氯（PivCl）

Neurocrine Biosciences生物制药公司的Li等人通过PivCl介导的酸55和伪麻黄碱56的缩合来合成得到酰胺57，并进而得到镇静剂戊诺酰胺（Valnoctamide, 59）。其合成路线见Scheme 3。

Scheme 3. PivCl介导的酸55和伪麻黄碱的缩合

在冷却的酸55和Et3N的二氯甲烷溶液中加入PivCl制备混合酸酐。在混合酸酐溶液中加入Et3N后分次加入伪麻黄碱，维持反应液温度在5 ℃以下。胺以固体形式加入以减少反应体积，产生的N,O-二酰化副产物不到1%，连续用酸、碱处理以除去剩余的缩合反应物和试剂，浓缩有机层得到伪麻黄碱酰胺57的油状物，可获得定量收率。有趣的是，α-取代的酸能使缩合的区域选择性反转。伪麻黄碱加到由α-乙基酸58生成的混合酸酐60中，得到

（Li, B.-F.; Hughes, R. M.; Le, J.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 的是不希望的酰化产物61。

463.）

还有一种形成混合酸酐的方法是将PivCl加入到酸和胺混合的溶液中也是可行的。惠氏公司（Wyeth）Alimardanov等用这种方法缩合丙烯酸62和手性噁唑烷酮63（Scheme 4）。

Scheme 4. 通过PivCl活化酸制备手性噁唑烷酮的N-酰化

采用一锅煮的方法，酸和噁唑烷酮在THF溶液中和LiCl预先混匀，冷却后依次加入PivCl和Et3N，反应结束后经后处理，用异丙醇/水重结晶得到酰胺64，收率为93%。（Alimardanov, A.; Nikitenko, A.; Connolly, T. J.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2009, 13, 1161.）。这个缩合反应的条件是来自于Merk早先发表的一篇工艺研究文献，即由PivCl，LiCl和Et3N 介导的2-噁唑烷酮的N-酰化。（Ho, G.-J.; Mathre, D. J. J. Org. Chem., 1995, 60, 2271.）