载药微球

生物降解型DEB
实际上： • 尚无统计学意义上的研究结果证实降解型材料对于肝动脉化疗栓 塞更有益
• 对于非降解型微球采用小粒径进行末梢微血管栓塞，不影响主动 脉供血与正常组织功能，也可有效延缓因主要供血动脉栓塞导致 侧支循环的建立
• 末梢微血管栓塞，也不妨碍再次栓塞操作
非生物降解型DEB
理论上： • 非生物降解型DEB能永久栓塞血管，减少再次手术的次数 实际上： • 即使为非降解型材料，如PVA，造成的栓塞效应也并非永久性的， 仍具有再通的可能性
载药CalliSpheres
• 2016年上市的国产载药栓塞微球 • 以聚乙烯醇构成的微球 • 一瓶CalliSpheres可负荷ADM的量为80mg
三家载药栓塞微球对比
载药机制
• 通过离子键(主要)和氢键作用与阿霉素等抗肿瘤药物结合，到达 病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物 • 药物吸附过程是一个可逆的过程，除通过异电荷吸引形成的离子 键和分子间的氢键外，没有任何其他的化学反应。微球和药物分 子彼此相互稳定，均保持其各自的物理化学特性
中山大学孙逸仙纪念医院介入科 陈栋
临床放射学杂志2015 年第34 卷第12 期
检索策略
• 检索范围：PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library 和 CNKI • 检索年限：从2010 年1 月至2014 年12 月 • 检索词汇：“药物微球”、“肝动脉化疗栓塞”、“原发性肝 癌”。英文检索词包括“DEB”、“TACE”、“drug eluting bead”、“drug eluting microsphere”和“transarterial chemoembolization”
加了1 年生存率。然而，2年生存率没有显示显著的差异，这也
意味着DEB-TACE 从长远来看未必真正比C-TACE 要好
• 但TACE 难以达到根治肿瘤的目的，只能以姑息治疗的方式使肿
瘤得到控制。所以DEB-TACE 的高安全性，低不良反应率和高肿
瘤反应率在针对短期内有根治手术要求的患者来说会更有优势
的形状、材料等均可能存在差别，因此治疗结果也可能存在差异
载药型微球
载药型微球（Drug-loaded microspheres），或称药物洗脱微球
（Drug-eluting beads，DEB），将化疗药物负载于栓塞剂，简
化了化疗栓塞过程，其在单次影像导引下即可同时实现药物与栓塞
剂的动脉递送
DEB类型
载药栓塞微球技术 在介入治疗中的应用
背景
• 经动脉化疗栓塞术（TACE）用于肝细胞癌（HCC）治疗已有30多年
历史，是目前中晚期肝细胞癌的首选治疗方法
• TACE目前并无国际公认的标准治疗方案
• 传统TACE（c-TACE）一般将化疗药物与造影剂混合后经导管动脉灌
注，然后施以栓塞剂闭塞供血动脉，但是该过程操作复杂，且栓塞剂
非生物降解型DEB
• 国外上市的栓塞微球中，载药微球只有英国Biocompatibles公司
的DC Bead®和美国BioSphere公司的Hepasphere®
• 国内上市的栓塞微球中，载药微球只有江苏恒瑞伽利生公司 CalliSpheres ®
载药 DC Bead
• ADM-DC Bead于2003年在中欧获得上市许 可，是首个用于干细胞癌治疗的载药栓塞微球 • 以N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基乙缩醛修饰后的 聚乙烯醇为主要骨架，与2-丙烯酰胺基-2-甲 基丙磺酸钠经反相悬浮自由基聚合法制得 • DC Bead网络结构中富含阴离子型磺酸基团， 可通过库仑力结合荷正电药物而载药，可负载 的药物包括ADM、EPI、TPT、CPT-11 • 1ml DC Bead溶胀后最高可负载ADM 50mg
载药吸附速度和总量
影响药物吸附速度和总量的因素： • 异种电荷间吸引力 • 浓度扩散效应（浓度差、渗透压） • 微球所处的环境（电解质浓度、离子的水合效应等） • 药物分子的立体结构和体积（空间立体阻碍、氢键的数量和强度） • 亲脂或亲水环境（对吸附和释放都有影响）
药物微球与传统药物乳剂 经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的 Meta 分析
生物降解型 • 明胶微球 • 可降解淀粉微球 • 海藻酸钠微球 非生物降解型 • 有聚乙烯醇修饰物微球(DC Bead) • 聚乙烯醇/丙烯酸钠共聚物 微球(HepaSphereMicrosphere）
生物降解型DEB
理论上： • 仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合 征，尤其是长期综合征 • 微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，组成材料将逐渐被 周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的 损伤是可逆的 • 考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益， 而生物吸收性微球为后续化疗提供了给药途径
疗相关的并发症
• 两组中最常见的不良事件为栓塞后综合征( 即发热，乏力，腹痛， 恶心等) • C-TACE治疗比DEB-TACE 治疗的肝癌患者有更为显著的并发症 发生率( OR= 0.37，95% CI: ［0.18，0.76］，P = 0.007)
结论
• 整体存活率的Meta 分析显示，DEB-TACE 相比C-TACE 显著增
生存率
• 纳入5 项［10， 13， 14， 18， 20］和3 项［14， 18， 19］
研究报告分别为比较1 年和2 年总生存率。
• 接受DEB-TACE治疗的患者1 年生存率明显高于C-TACE 治疗 ( OR = 0.12，95%CI: [0.02，0.22］，P = 0.01) • 但DEB-TACE治疗与C-TACE 治疗的患者在2 年生存率上无显著 差异( OR=2.09，95% CI: ［0.76，5.70],P= 0.15)
载药HepaSpere Microsphere
• 欧洲2004年上市，商品名为Hepasphere
• 美国2006年上市，商品名为QuadraSphere
• 由聚乙烯醇、丙烯酸钠共聚物构成的微球 • 结构中富含羧基基团，通过静电吸引可负载正电 荷药物 • 25mg Hepaspere最高可负载ADM约70mg
完全缓解率
• 完全缓解率( CR) : Fra Baidu bibliotek10 项［8， 10，11，13，15 -20］研究报
告的数据对肿瘤完全缓解率进行比较
• 与C-TACE治疗相比，DEB-TACE 治疗有显著较高的肿瘤完全缓 解率(OR=0.12，95%CI: ［0.03，0.21］，P = 0.009)
部分缓解率
• 8 项［8，10，15-20］研究报告的数据对比部分缓解率
• DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在肿瘤部分反应率上无显
著差异( OR = 1.18，95%CI: ［0.64，2.17］，P = 0.60)
病情稳定率
• 6 项［8，10，16-18， 20］研究报告的数据对比病情稳定率
• DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在病情稳定率上无显著差
价格
现状
• TACE虽然成为中晚期肝癌的指南推荐，但其本身没有标准方案
• DEB-TACE做为一项具有前景的技术，目前疗效较C-TACE优势仍
局限，且因其价格高昂，难以普及 • 目前国内外相关文献多以ADM为主，THP的文献几乎没有
THANKS
异( OR= 1.08，95%CI: ［0.58，2.01］，P = 0.80)
病情进展率
• 7 项［8， 10， 15 -18， 20］研究报告的数据对比病情进展率
• DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在病情进展率上无显著差
异( OR= 0.75，95%CI: ［0.43，1.30］，P = 0.31)
肿瘤进展率
• 3 项［10， 12， 13］研究报告的数据对比整个肿瘤进展率
• C-TACE 治疗比DEB-TACE 治疗的患者在整个肿瘤进展率上更显
著( OR= 0.53，95%CI: ［0.30，0.95］，P = 0.03)
安全性
• 9 项［8， 10， 12-15， 17， 18， 20］研究报告的数据对比治