CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述

中国药科大学

生物工程文献综述

综述题目CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望英文题目Current situation and development trend of CAR- T cell for tumor immunotheraphy

专业生物制药（卓越工程师）

院部生命科学与技术学院

学号14404806

姓名龙益如

CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望

14404806 龙益如

摘要：嵌合抗原受体修饰的Ｔ细胞（CAR-T）治疗是一种新型的肿瘤免疫治疗方法。在多种血液肿瘤的临床试验中，CAR-T细胞疗法取得重大突破，在实体瘤的临床试验中也初见成效。但在获得显著疗效的同时, CAR-T也存在持久性、归巢、脱靶效应、神经毒性、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述，以期初步了解该技术的发展前景及问题分析。

关键词：嵌合抗原受体修饰的T细胞；肿瘤；免疫治疗

Current situation and development trend of CAR-T

cell for tumor immunotheraphy

Abstract：A lot of remarkable results suggested that the modification of T-cells with CARs could be a powerful approach for developing safe and effective cancer therapeutics .A novel breakthrough has been made in CAR-T treatment of hematologic tumors and therapeutic potential in clinical studies of solid tumors has been achieved , although there are still many problem for CAR-T on the clinical application such as off-target effect, cytokine storm ,insertion mutagenesis, limited effects for solid tumors. Here, we reviewed the recent advances of CAR-T and problems that need to be solved in this flied.

Keyword: Chimeric antigen receptor T cells ; Tumor ;Immunotheraphy

前言

现当代社会，癌症是世界四大致死率最高的非传染性疾病（心血管疾病、癌症、糖尿病和慢性肺疾病）之一。据世界卫生组织统计，每年约880万人死于癌症。人类抗肿瘤历史已经100多年，取得了显著的成就，然而离攻克肿瘤难题仍然任重道远。

免疫学研究的蓬勃发展为肿瘤诊疗策略的革新带来了许多振奋人心的突破。免疫疗法成为国际公认的继外科手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗模式，被成功用于多种肿瘤的治疗。自1985年来，美国国立卫生研究院（National Institutes of Heath,NIH）就把肿瘤的生物治疗列为肿瘤综合治疗第四大方式。2000年举行的国际肿瘤生物基因治疗年会也指出：“生物治疗是目前知道的唯一有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的世纪”。2011年国际权威杂志《自然》及《临床肿瘤学》分别发表题为“肿瘤免疫治疗的时代已经来临”的评论文章，指出未来免疫细胞治疗可能在肿瘤综合治疗中占据非常重要的位置。美国《科学》杂志更是将肿瘤免疫治疗列在2013年度突破性研究进展第一位，认为其是肿瘤治疗的重大转折点。2015年美国临床肿瘤学会年会发布的《ASCO年度报告：2015临床肿瘤学进展》中，将嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗技术作为实现复发性白血病治疗突破的前兆。近期，麻省理工科技评论公布了“2016年十大突破技术”，这些技术代表了当前世界科技的发展前沿和未来发展方向，反映了近年来世界科技发展的新特点和新趋势；而“免疫工程-杀伤性T细胞”位居榜首。

本文将以介绍CAR-T细胞疗法的发展现状为基础，并分析CAR-T细胞疗法所存在的问题、可能的解决方法及机遇展望。

1CAR-T细胞的概念和发展历程

1.1CAR-T细胞的概念

嵌合抗原受体修饰的T细胞（Chimeric antigen receptor for T cells , CAR-T）疗法是将抗体对抗原的高度特异性和T细胞对靶细胞的细胞毒活性相结合的一种方法：通过基因重组获得表达嵌合抗原受体的T细胞，经过纯化、体外扩增和活化，输注回患者体内行使杀灭肿瘤细胞的功能。

CAR-T细胞通过其表达的CAR能特异性地识别并杀伤肿瘤细胞，属于精准肿瘤免疫细胞治疗。目前已有大量研究针对不同肿瘤靶点设计出相应的CAR-T，在临床研究中验证其可行性，取得了显著疗效。

CAR的基础设计中包括一个胞外的肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen , TAA）结合区，通常来源于多克隆抗体抗原结合区域的scFv（Single-chain variable fragment），一个穿膜区和一个胞内信号区，将其有序地结合在一起，并组装在T细胞上。当CAR受到特异性抗原识别后可为T细胞提供活化信号并通过胞内结构域转导该信号，引起T细胞的活化，从而发挥T细胞杀伤作用，并释放大量细胞因子对肿瘤细胞进行攻击。

1.2CAR-T细胞治疗的抗肿瘤机制和发展历程

1.2.1CAR-T细胞治疗技术的发展历程

目前针对T细胞的肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂疗法和T细胞过继疗法两大类，CAR-T细胞疗法属于后者。传统的过继免疫治疗主要采用肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes ,TIL）。这种免疫治疗策略有一定的疗效，但是获得新鲜的肿瘤组织并分离和扩增TIL具有难度，回输的TIL细胞功能受损，在体内往往不能有效识别肿瘤细胞；同时，肿瘤中强大的免疫抑制微环境降低回输细胞的杀伤能力，这些问题限制了TIL疗法的广泛应用，仅对黑色素瘤等少数肿瘤有一定疗效，对大多数肿瘤疗效欠佳。

随着T细胞过继疗法的发展，具有高效特异性、杀伤活性和持久性的CAR-T 细胞疗法应运而生，成为肿瘤免疫治疗的新星.目前，CAR-T细胞治疗技术可分为四代，主要是依据其胞内信号结构域的差异来划分，我们将在下文中提及。

1.2.2CAR-T细胞治疗的抗肿瘤机制

理解CAR-T的抗肿瘤机制，首先需了解T细胞是如何活化并杀伤肿瘤细胞的。T细胞的活化需要双信号途径。第一信号为Ｔ细胞表面受体（T cell receptor , TCRs）与抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物（MHC）结合，第二信号为抗原递呈细胞上的共刺激分子B7家族分子与T细胞上的配体CD28分子结合，产生协同刺激信号。在双信号共同刺激下，T细胞活化增殖为细胞毒Ｔ细（cytotoxic