利尿剂抵抗的处理策略[医学材料]
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗开始应用利尿剂后,病人体重与身体内钠盐量都下降,但是非常快就达到钠盐摄入与排泄的平衡,这一生理性抗利尿作用是机体对水盐过度丧失的保护;假如这一平衡比治疗目标出现早,则会发生利尿剂抵抗耐药;对利尿剂的治疗反应决定于药物浓度与进入尿液的时间过程;轻度病人即或使用小剂量利尿剂也反应较好,因利尿剂从肠道吸收速度快,到达肾小管的速度也快；但是,伴随着心力衰竭的进展,因肠管或者小肠低灌注,药物吸收延迟；加之因肾血流与肾功能减低,药物转运受到损害,所以当心力衰竭进展恶化时,经常需要加大利尿剂剂量,最终,再大的剂量也无反应,即出现利尿剂抵抗;这时,可以用下列方法克服：1、静脉应用利尿剂;如呋噻米持续静滴每小时1～5mg;2、两类或者两类以上利尿剂联合使用;3、应用增加肾血流的药物,如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胶1kg体重每min2～5微克;非类固醇类抗炎药可以抑制绝大部分利尿剂的利钠作用,尤其是襻利尿剂,并且增进利尿剂的致氮质血症倾向,要避免使用;导致真正难治性水钠潴留的原因是顽固性心力衰竭导致的肾前性,这个时候最主要的治疗方法是改善心功能,增加心排出量;ACE抑制剂对治疗利尿剂耐药的难治性水肿也很有效,能够使体重降低、血清肌酐水平降低,预防低钠血症,其机制可能和心功能改善和血管紧张素Ⅱ刺激的口渴感、血管加压素释放与肾小管重吸收钠受到抑制有一定的关系;利尿剂抵抗发生的原因利尿剂抵抗心力衰竭治疗方法：在神经体液内分泌调节治疗基础上,静脉用小中剂量多巴胺、多巴酚丁胺2～10/μg／kg·min,呋塞米注射液20～100 mg／d,每天维持 8 h,连续使用3~7 d,予低盐饮食,常规监测肝肾功能和电解质,口服或静脉酌情补充氯化钾、氯化钠;利尿剂抵抗是指心衰时,描述肾小管内利尿剂浓度的对数与其利尿作用的S形曲线发生右移,最大利尿作用降低,从而出现显着水钠潴留,病情恶化,顽固性水肿、少尿,其在心衰患者中的发生率约为1/3 ;其主要原因有：①心衰时利尿剂药物动力学变化;随着心衰的进展,由于肠管水肿或小肠低灌注,药物吸收延迟；加之由于肾血流和肾功能减低,药物转运受到损害,利尿剂的药物动力学有所变化,呋塞米在尿液中峰浓度降低,达峰时间延长 ,而吸收总量无显着下降;②肾功能受损;灌注不足及长期应用利尿剂引起远离襻利尿剂作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大,增加肾脏溶质重吸收以及其他适应机制,从而使利尿效果钝化;③低钠血症与水钠潴留;由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症,低钠血症通常伴有利尿作用下降;低钠血症可能是由于利尿剂的应用,尤其是噻嗪类,但更多的是由于严重心衰导致对渴感的刺激,并且非渗透性刺激血管加压素系统,使自由水的排出受损；同时,由于血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺对近端小管的作用,刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收,而且对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留;④有效动脉血容量下降,这是因为心力衰竭时心排血量和／或外周阻力下降所致;⑤药物之间的相互作用如非甾体类抗炎药物等也可能与利尿剂抵抗有关;利尿剂抵抗定义：寻找一个确切的定义似乎有些困难,按临床上理解,应该是按一般规范使用利尿剂没有达到预期的效果,可以参照“激素抵抗”类似的概念来理解;肾科的利尿剂使用,主要集中在2个病种：肾病综合征,慢性肾衰竭,高血压我看成是和心内科公用的,剂型主要为袢利尿剂;对慢性肾衰竭患者而言,因为肾脏结构的破坏,肾小球萎缩,硬化,肾小管间质萎缩等,造成利尿剂的作用靶点丧失,此外,肾单位的血供下降,血液中达到靶点的药物剂量也随之下降,在肾衰竭的晚期,这可能是利尿剂抵抗的主要原因,这种改变只能靠增加药量来达到利尿的目的,这种利尿剂抵抗对于临床的研究意义不是很大,也是肾科医师容易忽视这个问题的原因之一;但是,在临床上,还存在在一大部分患者,肾功能正常,或轻到中度损害,这个时候出现的利尿剂抵抗就更值得我们深思;首先,使用利尿剂时,患者的血容量状态对药效有着很大的影响;血容量不足,利尿效果不好,这点我想大家应该能够理解,源头上的“水”少了,再怎么利也效果不好啊有些患者临床表现为浮肿,貌似容量负荷较大,但因为大量的液体储留在组织间歇,造成事实上血管内的低血容量,这个时候使用利尿剂,不仅效果不好,而且容易加重低血容量状态,引起肾功能恶化,此时还有另外一只手在助纣为虐：RAAS;低血容量会激活RAAS系统→肾血管收缩→肾血流量下降→血液中到达靶点的药量↓;其次,低蛋白血症;袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合,只有结合的袢利尿剂才能发挥生物学作用,低白蛋白血症的时候,结合的利尿剂减少,这样利尿作用也会相应减弱;提到低蛋白血症就不得不提到与之关系密切而同样影响利尿剂效果的临床征象：大量白蛋白尿;历经千辛万苦达到作用靶点附近的利尿剂们,本准备大展身手,但不幸的是,当尿中白蛋白含量很高的时候,这部分利尿剂又重新被白蛋白绑上战车,跨不过这离胜利仅有的一步之遥;那么,是不是尿中没有白蛋白“抢亲”,利尿剂就一定能得偿所愿呢答案仍然是：NO;袢利尿剂要发挥作用,就必须在近端小管通过转运蛋白进入小管液,而转运利尿剂的转运蛋白并不是特异性转运蛋白,除了利尿剂之外,还转运其他物质,比如青霉素等,如果同时使用这些药物的话,那只能和利尿剂说对不起了,“哥们,看谁本事大能挤进去了撒”;对于肾病综合征而言,利尿剂抵抗可能还和肾小管的重吸收增加有关;除了上面提到的竞争性争夺转运蛋白的药物外,其他可以引起利尿剂抵抗的药物,比较公认的主要是非甾体类药物,即NSAID;此外,酸碱失衡据称也会影响利尿剂的作用;利尿剂抵抗,还有很重要的一点：水钠潴留;具体的机制很复杂个人感觉,因为我也没有一直弄通,所以就不拿出来糊弄人了,谁要是能讲的通俗易懂,咋啥也不说了,上分;这里需要理解一个名词：利尿剂阻断;所谓利尿剂阻断,就是说在使用袢利尿剂之后,机体自发的一个代偿性储钠过程;所以,不能一边利尿,一边还“补钠”,这样的话,刚“尿”出去的一点钠水,很快就会被“补”起来所以要限制钠摄入;不过如果限过头,出现低钠血症,那又不行,低钠时,利尿剂的效果直线下降….独木桥难走扯了这么多,大家对利尿剂的抵抗应该也有一个初步的认识了,最后简单总结下经常用来解决利尿剂抵抗的办法：1、基本处理：纠正低蛋白血症,补充血容量,治疗原发病,限盐;2、停用相关药物,比如NSAID3、纠正酸碱平衡紊乱4、纠正低钠血症5、加大利尿剂剂量6、持续静脉输入利尿剂7、联合用药：噻嗪类、保钾类、袢利尿剂;8、有报道,激素使用后再用利尿剂效果好…利尿剂临床应用进展利尿剂泛指一类通过增加尿液溶质及水分排除而减少细胞外液量的药物;其广泛应用于临床治疗各种原因引起的机体水钠潴留;作为一名临床医师,熟悉利尿剂作用机制及特点,并合理正确使用,十分必要;一、利尿剂的分类及作用机制根据利尿剂的作用部位分不同分为四大类：1作用于近曲小管的利尿剂：如乙酰唑胺,美托拉宗；2作用于髓袢升支粗段：如呋塞米,托拉塞米；3作用于远曲小管近端皮质部：如噻嗪类；4作用于集合管的利尿剂：如氨本蝶啶,螺内酯;二、机体对利尿剂的若干反应一利尿剂“刹车现象”利尿剂可引起机体的代偿机制,减少肾脏钠、水的排泄;在正常人或肾病患者,口服首剂呋塞米可引起6小时利钠利尿,随后18小时又回到服药水平,在摄钠较多情况下,每次服呋塞米24小时内即可达到平衡,维持原来体重,即称为利尿剂“刹车现象”;引起“刹车”现象的机制：1提供到呋塞米作用部位的NaCl减少；2呋塞米抑制髓袢重吸收NaCl降低；3远端肾小管重吸收NaCl增加;针对利尿剂“刹车”现象,临床使用利尿剂应注意：1限制钠盐摄入：即使使用强效襻利尿剂,为减少利尿后钠潴留,也应严格限制钠盐摄入；2长期使用一种利尿剂,疗效下降时,应换用另一种可能有效；3不可突然停药；4持续长时间的给药方式较短时间大剂量给药疗效好二利尿剂抵抗当使用充分剂量利尿剂之后,水钠潴留仍无改善,称为利尿剂抵抗;引起利尿剂抵抗的原因：1原发病治疗不充分；2钠盐摄入过多；3循环血容量不足；4利尿剂可引起一系列神经、体液因子改变；5其他药物影响：如NSAIDS6利尿剂抵抗常伴有代碱;处理利尿剂抵抗的对策：1基础疾病的治疗；2严格限盐；3采用长时间持续作用的给药方式,如小剂量多次给药或持续静脉给药；4不同作用部位／机制的利尿剂联合使用；5合用ACEI药物6及时纠正低钾性代碱；7其他：卧床休息,餐后用药三利尿剂引起的体液因子及神经调节改变：1．RAAS系统的激活2．增加前列腺素的合成和释放3．诱导AVP的释放4．交感神经兴奋性增加,儿茶酚胺释放增加四．利尿剂的副作用1．容量不足；2．电解质、酸碱平．衡紊乱低钾、低钠、低钙、低镁、代碱；3．高血糖、高血脂、高尿酸；4耳毒性呈剂量相关性,早期多数可逆；5．恶性肿瘤长期应用利尿剂后肾细胞瘤发生率为50％；噻嗪类是结肠癌死亡的独立高危因素;五．利尿剂的临床应用：利尿治疗原则及注意事项：1限制钠盐摄入是利尿治疗的基础；2利尿力避过快过猛,从小剂量开始,逐渐加量；3增加利尿剂剂量可提高利尿强度；4通过改进用药方法,以增加疗效：①延长药物作用时间；②不同作用机制部位的利尿剂联合使用；③间歇用药；5关注利尿剂的不良反应6重度难治性水肿可借助血液净化超滤脱水一利尿剂在高血压中的应用利尿剂是治疗高血压的一线用药之一,临床上选用：氢氯噻嗪小剂量：12．5~25mg／d和吲达帕胺;其降压机制主要为利尿排钠、减少血容量,另还有减少血管壁Na．,扩张血管的作用;吲达帕胺扩血管作用强于其利尿作用;二利尿剂在心衰中的应用利尿剂是治疗有症状性心力衰竭的重要药物,但利尿剂在心衰治疗中容易产生各种不良反应;用在心衰中的利尿剂是一把“双刃剑”,并且容易产生利尿剂抵抗;因此,对于心衰患者,利尿剂的使用更应遵循科学、合理的原则;对于无症状患者NYHA分级1一般不使用利尿剂,有症状的Ⅱ、Ⅲ级患者选用噻嗪类利尿剂,症状严重的III、Ⅳ级病人使用襻利尿剂;利尿剂很少单独使用,常与ACEI、地高辛等合用;在用药方式选择上,静脉用药优于口服用药,静脉持续滴注优于静脉快速推注;三利尿剂在急性肾衰中的应用ARF时利尿剂的作用尚无明确共识;以往认为呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠,减少肾小管上皮细胞氧耗量,减轻缺血导致的肾小管损伤;若在ARF早期给药,大剂量的呋塞米可促进部分缺血性ARF患者少尿状态转为非少尿状态,降低对透析的要求,虽然非少尿者的死亡率低于少尿型患者的死亡率,但迄今尚无研究证实呋塞米能降低ARF患者的死亡率;近年多项研究表明：使用襻利尿剂在对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处,反而增加耳毒性;由于研究结果不一致,故临床上ARF使用呋塞米时,可先给予试验剂量,如果患者对呋塞米治疗无反应,不应重复给药;同时在用药时一定要注意维持足够的有效血容量四利尿剂在慢性肾衰中的应用CKD4、5期病人应用袢利尿剂可减轻钠负荷,特别是肾性高血压伴有容量负荷过多者;K／DOQI指南指出,大多数CKD降压治疗必须使用利尿剂;利尿剂还可防止应用PAS阻断时的高钾血症;在部分有一定残余肾功能的尿毒症透析病人,袢利尿剂仍可有一定利尿效应,可尝试性使用,以减轻透析脱水的负荷;五利尿剂在肾病综合征中的应用R．Schrier对217例肾病综合征患者容量测定的结果显示：低血容量仅占33％、高血容量25％、正常血容量42％;而低血容量患者并不适合单用利尿剂利尿消肿,故主张利尿剂治疗肾病综合症时,首先应判明血容量状态,根据不同情况选择相应措施;鉴别高、低血容量状态的方法有：1．有严格限盐、限水使用利尿剂史；血浆白蛋白<20g／1体位性低血压、脉搏快、脉压小等多位低血容量表现;2尿钠、尿渗透压、尿钠排泄分数FeNa,FeNa<0．2％提示低血容量对于正常／高血容量患者应依据水肿程度选择治疗措施;轻、中度：卧床休息、限盐2-3g／d基础上可加噻嗪类或保钾利尿剂；重度：在更加严格限盐的基础上,选用袢利尿剂;当患者处于低血容量FeNa<0．2％时,利尿剂治疗水肿是困难的,且易发生利尿剂抵抗;输注白蛋白有提高血浆胶体渗透压、增加血容量功效,但频繁使用利尿剂和白蛋白,会增加肾小球滤过及近曲小管蛋白重吸收的负担,导致肾功能损伤加重,使疾病难以控制;临床中,对严重低血容量水肿的肾病综合征患者,在严格限制钠水摄入,充分使用袢利尿剂,更换袢利尿剂药如托拉噻米及联用噻嗪类或／和保钾利尿剂等治疗无效时,有节制的使用血浆白蛋白+袢利尿剂的方法,有时可获得满意的利尿效果;。
心衰治疗利尿剂抵抗及其对策
Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1527 – 1534.
COX ZL et al. Loop Diuretic Resistance in Heart Failure: Resistance Etiologye Based Strategies to Restoring Diuretic Efficacy. J Card Fail. 2014;20(8):611-22
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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利尿剂抵抗时治疗策略
利尿剂 治疗失败
增加剂量或 改用静脉
换一种 袢利尿剂
加用机理 不同利尿剂
加用另一种机理不同 排钠利尿剂如氢氯噻嗪
加用全新 完全不同机制
排水利尿剂
Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239
有相当患者发生利尿剂抵抗
患者比例 (%)
33%
35
30
24%
25
20
15
7%
10
5
13% 6%
15%
3%
2%
0
<-20
-20 to -15 -15 to -10
-10 to -5
-5 to 0
0 to 5
5 to 10
如何应对利尿剂抵抗
如何应对利尿剂抵抗大家在临床上经常会遇到这样的问题：在长期使用利尿剂治疗心力衰竭患者的过程中，随着药物剂量的增加利尿效果会越来越差。
这种现象就是我们常说的「利尿剂抵抗」。
何为利尿剂抵抗？对于利尿剂抵抗的定义，目前尚未达成一致的共识，通俗的讲就是在应用利尿剂的过程中出现利尿效果降低的现象。
但大多数学者认为，利尿剂抵抗是指每日静脉使用呋塞米剂量≥ 80 mg 或相当于上述呋塞米日剂量的其他利尿剂，但仍不能达到合适的尿量（0.5～1.0 ml/k·h）[1]。
也有一部分学者认为利尿剂抵抗是指，在适宜的利尿剂剂量下，每天体重减少小于 0.5~1.0 kg。
出现利尿剂抵抗的常见原因1. 肾功能不全：如肾前性急性肾衰竭或药物所致的急性肾功能不全；2. 利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、严重的肾小管病变等；3. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活：远端小管和近端小管对钠重吸收增加；4. 药物相互作用：如阿司匹林等非甾体抗炎药与利尿剂合用导致利尿效果下降；5. 低蛋白血症：袢利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生物学作用；6. 低钠血症：低钠血症引起远曲小管钠盐转运减弱或高醛固酮血症，引起钠潴留；7. 食物影响：如高钠饮食，此外利尿剂与食物同服将导致吸收减少。
预防或改善利尿剂抵抗的措施利尿剂是治疗心力衰竭的基础用药，临床上利尿剂抵抗的发生率可以高达 20% ～35%。
发生利尿剂抵抗时，心力衰竭患者的近期及远期死亡率均会明显升高。
因此，有效处理利尿剂抵抗对改善心衰患者的预后至关重要。
常见的预防或改善利尿剂抵抗的方法有以下几种：1. 针对具体病因治疗急性肾损伤，如补充血容量或停用引起急性肾损伤的药物；2. 酌情停用可能降低利尿剂疗效的药物，如非甾体类抗炎药、糖皮质激素、盐皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、抗惊厥药等；3. 联合应用不同类型的利尿剂或换用其他袢利尿剂：当单独使用袢利尿剂效果不好时，可以联合应用噻嗪类利尿剂和 (或) 螺内酯等。
充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策
充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常用的药物，虽然还没有证据表明能改善心衰预后，但它能够改善充血症状。
然而，利尿剂抵抗现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者中较常见。
充血性心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。
一、心衰患者利尿剂抵抗的发生机制1.利尿剂的药效学和药代动力学发生改变：襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞Na+-K+-Cl-转运体，从而减少Na+和水的重吸收。
襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。
轻度心衰，低剂量反应很好，因会很快被肠道吸收，迅速到达肾小管。
但严重心衰者肠道淤血和水肿影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减少，且达峰时间也相应延长，使利尿作用减弱。
（2）肾功能不全：部分心衰患者伴有不同程度的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低，且内源性有机阴离子积聚，与利尿剂竞争有机阴离子转运体，二者均能使小管液中利尿剂浓度减低。
因此，对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需更高的起始剂量。
（3）肾血流减少：心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。
部分患者同时服用非甾体类抗炎药（NSAIDS），抑制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。
2.钠盐摄入未严格控制：当肾小管内利尿剂浓度降低后，其对Na+的重吸收能力代偿性增强，此时，若钠盐摄人量较高，则重吸收的Na+增多，利尿剂作用减低。
3.远端肾小管上皮细胞增生：Stanton和Kaissling研究发现持续泵入呋塞米导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增大，远端小管主细胞增生，转运Na+能力增强。
呼吸科培训讲座系列-利尿剂抵抗
利尿剂抵抗的防治策略
• 9.联合应用多巴胺：
• 早期研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过 率和肾血流量。
• 因此，既往的心血管疾病防治指南建议患者出现利尿剂抵抗时可 给予小剂量多巴胺，对急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者， 小剂量多巴胺与襻利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾 功能。
用部位和呋塞米相似，但排钠利尿作用较呋塞米强，口 服吸收迅速，生物利用度达到80%～90%，该药有80% 通过肝脏代谢。 • 所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米 有一定内源性抗醛固酮作用，因而长期应用造成低钾血 症少而轻。 • 此外也可选用布美他尼。
利尿剂抵抗的防治策略
• 6.改用或联用托伐普坦（tolvaptan）：
利尿剂抵抗的防治策略
• 3.联合应用利尿剂： • 临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪
等），在远端小管阻断钠的重吸收，可防止襻后利尿导 致的钠重吸收。 • 需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但 常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的 风险。 • 因此需要严密监测体液状态和电解质。
体位引流
你的利尿剂抵抗了么？
利尿剂抵抗的原因及处理策略
宿州市立医院呼吸科
利尿剂抵抗的可能原因
• 1.利钠反应减弱或消失：多因长期使用利尿剂导致容量降 低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的 能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同 时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质 重吸收增强所致。
利尿剂抵抗的防治策略
• 2.改变利尿剂应用方式： • 对于口服利尿剂患者，静脉推注襻利尿剂后持续静脉内
给药或1日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方 法。如呋塞米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注（10～ 40mg/h）。
利尿剂抵抗机制及处理 ppt课件
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利尿剂抵抗机制
3．低蛋白血症 大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白结合）、 噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。 这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾 小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发 挥作用。心衰病人常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而 引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸 收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足，导致低白蛋白 血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性 状态转化。此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而 阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及 慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善利尿 剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。
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利尿剂抵抗机制
8．阈药物(threshold drugs) 研究认为襻利尿剂是"阈药物"，襻利尿剂只有超过"阈剂量"水 平时才能达到治疗效果。而心衰患者"阈剂量"水平明显较健康 人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度 降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而 导致利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗的定义目前尚未统一,缺乏标准化的定义 指每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量 ,但仍不能达到合适的尿量 指在适宜的剂量下,体质量减少不能达到每天0.5~1kg 急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增 ，但仍无法充分控制水钠潴留的现象 在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减 弱或消失的临床状态
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利尿剂抵抗机制
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗的治疗策略
• 换用其他利尿剂： • 相比呋塞米，托拉塞米不受食物摄入量的影响， 且可抑制 RAAS 系统，改善左心功能、减轻心肌 重塑和心肌纤维化。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 避免使用影响利尿剂效应的药物： • 如非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素、雌激素、青 霉素、丙磺舒等。
• 高渗盐水联合呋塞米： • 改善肾血流灌注，增加肾血流量，缓解利尿剂抵 抗。
• （2）高盐饮食抵消利尿作用。 • （3）体循环淤血导致利尿剂吸收减弱。
利尿剂抵抗的发生机制
• （ 4）利尿剂与其他药物的相互作用 ， 如非甾体抗炎 药降低利尿效果等。
• （5）肾小管阻力可导致利尿剂抵抗。 • （6）远端小管改变导致钠输送减少。 • （ 7）肾功能受损：尿酸清除率降低，高尿酸可导致
利尿剂抵抗的治疗策略
• 超滤治疗： • 符合急性血液透析指征者应行血液透析治疗。
• 纠正低血压、低氧、酸中毒、低钠、低蛋白、感染 等，尤其注意纠正低血容量。
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利尿剂抵抗的治疗策略
• 应用改善肾血流量的药物： • 如小剂量多巴胺（每分钟 ≤ 5µg/kg）或重组人 脑利钠肽，改善利尿效果和肾功能，提高肾灌注 。 • 前列地尔联合托拉塞米可以迅速改善心衰患者的 心肾功能，缓解利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 糖皮质激素： • 因其对醛固酮受体的亲和力，可增强心衰患者的 利尿作用。 • 通过促进肾脏前列腺素、NO 和多巴胺的生成， 可扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率。 • 作为抗炎药物，可保护肾功能，减少神经激素和 促炎细胞因子的影响。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 联合应用利尿剂： • 两 种及以上利尿剂联合使用，如袢利尿剂联合噻 嗪类利尿剂可以抑制钠重吸收。 肾功能不全及低血容量，因此仅适 合短期应用，期间需注意监测电解质。 • 此外，也可加用血管加压素 V2 受体拮抗剂。
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。
随着治疗技术和治疗水平的持续改善,越来越多的心血管病患者得以存活下来,从而使得心力衰竭的发生时机越来越大。
利尿剂是心力衰竭治疗的根底用药,临床上常常遇到在应用利尿剂的过程中出现利尿效果降低,多称之为利尿剂抵抗。
作者:炜来源:中国心血管杂志利尿剂抵抗的定义目前尚未统一,但多数学者同意利尿剂抵抗是指每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量,但仍不能到达适宜的尿量。
也有学者认为利尿剂抵抗是指在适宜的剂量下,体质量减少不能到达每天0.5~1kg。
还有学者进一步将利尿剂抵抗区分为短期抵抗和长期抵抗。
有研究说明,利尿剂抵抗的发生率可达20%~35%;并且利尿剂抵抗患者近期及远期死亡率均会明显增高。
〔1〕肾功能不全：包括心肾综合征、低血容量、呋塞米的直接肾脏损伤，合并应用其他药物所致的急性肾损伤〔尤其要注意抗生素所致的急性肾损伤〕；〔2〕利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、肾小球滤过率降低、严重的肾小管病变及低蛋白血症致利尿剂分泌入肾小管减少；〔3〕药物相互作用：如阿司匹林及非甾体类抗炎药可降低利尿剂的利尿效果；〔4〕远端肾小管对钠重吸收增加；〔5〕利尿后钠潴留；〔6〕肾素－血管紧素－醛固酮〔RAS〕系统激活；〔7〕低钠及低蛋白血症；〔8〕低血压；〔9〕食物影响〔利尿剂需空腹服用，如与食物同服将影响吸收〕及用药依从性差。
〔1〕针对具体原因处理急性肾损伤。
〔2〕停用可能与利尿剂产生相互作用的药物如非甾体类抗炎药。
〔3〕联合应用不同种类的利尿剂或换用其他袢利尿剂。
当单独应用袢利尿剂效果不好时，可以在袢利尿剂的根底上加用噻嗪类利尿剂和〔或〕螺酯。
噻嗪类利尿剂是最常与袢利尿剂联合应用的药物，包括氢氯噻嗪〔25~100mg/d〕、氯噻酮〔500~1000mg/d〕、美托拉宗〔2.5~10mg/d〕等，袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂的效果可能优于袢利尿剂剂量翻倍。
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略摘要】目的：探讨利尿剂抵抗心力衰竭患者的临床疗效。
方法：选取我院2017年1月—2018年1月收治的90例利尿剂抵抗的心力衰竭患者给予多巴胺、呋塞米以及多巴酚丁胺治疗，对比治疗前后患者的临床情况。
结果：本次90例患者经治疗后显效率为12.2%（11/90），有效率为81.1%（73/90）。
治疗后患者的尿量明显增加，体质量明显减少，相比于治疗前差异性明显（P＜0.05），有统计学意义，而治疗前后患者的血清肌酐差异性不大（P＞0.05）。
结论：利尿剂抵抗的心力衰竭患者进行多巴胺、呋塞米以及多巴酚丁胺治疗可有效改善其临床症状，效果显著，建议在临床治疗中应用。
【关键词】心力衰竭；利尿剂抵抗；疗效【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）23-0061-01由于我国近年来老年人口的急剧增加，心力衰竭患者的发病率处于不断增加的阶段，严重影响我国老年人的生活质量。
心力衰竭临床治疗中常用药物是利尿剂，可改善其水肿以及血流动力学[1]。
但是有关研究表示，治疗中部分患者出现利尿剂抵抗，指的是没有达到水肿缓解的情况下，利尿剂的作用减弱或者是消失，常见于长期使用利尿剂或者慢性严重心力衰竭的患者。
本次对我院收治的90例利尿剂抵抗的心力衰竭患者进行多巴胺、呋塞米以及多巴酚丁胺治疗，以下是本次研究报告。
1.资料与方法1.1 一般资料选取我院2017年1月—2018年1月收治的90例利尿剂抵抗的心力衰竭患者进行研究调查，其中男性61例，女性29例，年龄在52～78岁，平均年龄为（72.5±1.9）岁，心力衰竭病因：58例为冠状动脉粥样样硬化性心脏病，20例为高血压性心脏病，8例为扩张型心肌病，4例为风湿性心脏病。
所有患者心功能分级为Ⅳ级，在基础治疗以及每天口服一定量的利尿剂或者静脉滴注利尿剂的基础上，患者尿量每天总量在800ml以下。
1.2 方法在常规治疗的基础上给患者静脉滴注小中剂量的多巴胺、2～10μg/（kg.min）多巴酚丁胺，20～100mg/d呋塞米，每天维持8h，连续使用时间为3～7d，密切监测患者电解质、肝肾功能，给患者低盐饮食，同时根据患者的身体状况口服或者静脉滴注氯化钠、氯化钾。
2017 利尿剂抵抗的处理策略
利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松
Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑
正常小鼠
Nppb
BNP基因缺失小鼠
Nppb
正常小鼠
A受体基因缺失小鼠
Npr+/+
Npr1-/-
Nppb
Nppb
Npr+/+ Npr1-/-
Npr1-/Npr1-/-
敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小 鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。
2016
年
ESC
心力 衰竭 指南
Euro Heart J 2016,
37(27):21 29–2200
2014中国慢性心力衰竭指南： HF-REF的药物治疗——利尿剂
适应证
有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患 者均应给予利尿剂（I类，C级）
应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.5 1.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
在急性心肾综合征中利尿剂抵抗及处理
比例、需要透析治疗等均没有益处，而大剂量增加耳 毒性危险。 Ｂ ａ ｇ ｓ ｈ ａ ｗ等 收集 ＭＥ Ｄ Ｌ Ｉ Ｎ Ｅ 、 Ｅ ＭＥ Ａ Ｓ Ｅ和 Ｃ ｏ ｃ ｈ ｒ ａ ｎ ｅ 三个医学文献分析和检索系统６ ２ 项利尿剂相 关研 究 （ 其中 ５项随机对照试验 ），包括 ５ ５ ５ 例 急性 肾功 能不全患者 ，发现袢利尿剂组和对照组 比较，死 亡率和肾复苏没有统计学差异 ，利尿剂 组有更短的 肾 脏替代治疗 时间并增加尿量，不 良 反应主要是 耳聋与 耳鸣。尽管大多数临床研 究报道用利尿剂能增加尿量， 而对预 防和 治疗 急性 肾功能不 全有益 的证据是 缺乏 的。 据此 Ｇ ｏ ｌ ｄ ｆ ａ ｒ ｂ ｔ ６ １ 指 出停止使用呋塞米作为急性肾衰 竭的预防或治疗用 药是临床底线。 二、利尿剂在 急性心力衰竭患者 中应用 ２ ０ ０ １ 年１ Ｏ 月至 ２ ０ ０ ４年 １ 月欧洲所有 急性失代偿 心力衰竭 （ Ａ Ｄ Ｈ Ｆ ）出院患者共计 １ ０ ５ ３ ８ ８ 例 中统计， 治疗 中使用静脉利尿剂 占 ８ ８ ％，而其他静脉药物仅 占
１ ％￣ １ ０ ％ｔ
。
、
Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． ３ ８ ７ ７ ／ ｃ ｍ ￣ ａ ｊ ． ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ — ０ ７ ８ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ７ ． ０ ０ １ 作者 单位 ： １ ０ ０ ８ ５ ３ 北京 ，解放 军 总医 院南 楼 肾科
Ｅ ｍａ ｉ ｌ ： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｘ ｉ ａ ｏ ｙ ｉ ｎ ｇ ３ ０ １ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ
美国成人心力衰竭诊断与治疗指南 ２ ０ ０ ９ 修订版［ ８ 】 指 出，最佳应用利尿剂是成功治疗心力衰竭的基础： （ １ ） 利尿剂 比其他治疗心力衰竭的药物能更迅速地 改 善症状。在几小 时或几天 内减轻肺水肿和外周水肿。 而洋地黄 、血管紧张素转化酶抑制剂 （ Ａ Ｃ Ｅ Ｉ ） 或Ｄ ． 受 体 阻滞剂则需数周或数月才能显示出临床效果。 （ ２ ） 利 尿剂是 惟一可 以充分控制心力衰竭液体储 留并治疗心 力衰竭的药物。虽然洋地黄和小剂量 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ可 以增加 钠 的排 出，但如果不使用利尿剂，几乎没有心力衰竭 患者能保持钠平衡 。以 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ取代利尿剂 ，可能导致 肺和外周充血。但应注意： （ １ ） 利尿剂不应单独治疗 心力衰竭，虽然可 以有效控制症状和液体储 留，但不 能维持心力衰竭患者长期临床稳定性。联合应用利尿 剂 与地 高辛、 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ 和Ｂ 受体 阻滞剂 ， 可降低临床失代 偿 的危 险。 （ ２ ） 恰 当地使用利尿剂是成功应用其他治 疗 心力衰 竭药物的一个关键 因素，利尿剂用量过少， 可导致液体储 留，降低肌体对 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ的反应 ，增加使 用 Ｄ ． 受体 阻滞剂的危 险性。相反 ，使用利尿剂过量， 可导致血容量不足 ，增加 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ及血管扩张剂发生低 血压的风 险，并增加 Ａ Ｃ Ｅ Ｉ和血管紧张素受体 阻断剂 造成 肾功 能不全 的危险。 三、利尿剂在 Ａ Ｃ Ｒ Ｓ患者中应用 Ａ Ｃ Ｒ Ｓ 伴有容量负荷和脏器淤血时应使用利尿剂。 但 此时肾小球滤过率急速下降，首选袢利尿剂 。常用 的袢利尿剂为呋塞米、托拉塞米及布美他尼 ，它们 的
干货心衰患者如何爽快的尿尿？
干货心衰患者如何爽快的尿尿？各位朋友大家好，今天要讨论一个常见的临床的问题---如何让心衰患快者爽快的尿尿。
充血性心力衰竭的患者，利尿剂的使用是一个非常重要改善患者心累气紧、水肿的治疗手段，几乎是神药。
但是临床中有不少患者使用利尿剂却不能理想的尿尿，这又是怎么回事呢？-----利尿剂抵抗的处理策略。
前言利尿剂抵抗≠ 少尿！，首先要说一个概念，利尿剂抵抗会出现少尿，少尿不一定是利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗一般不包括肾脏结石、肿瘤等导致的排尿系统堵塞（所以少尿一定要注意排除下水道的堵塞）。
实际上少尿的范围要大于利尿剂抵抗。
这里先讲一个临床病例，加深各位的印象：一位和蔼可亲的老大爷，慢性心力衰竭，平时服用利尿剂效果可，入院因为少尿2天，当诊医生考虑利尿剂抵抗，于是各种套路上：加大利尿剂用量，持续泵入小剂量多巴胺，等等。
但是患者水肿持续加重，肌酐爆表。
结果意外发现患者双侧输尿管结石堵塞下水道！所以再次强调，少尿一定要寻找原因，不可妄下结论。
好，下面言归正传。
定义目前利尿剂抵抗有三种定义共识，来看一下：定义1：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。
定义2：在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。
定义3：慢性心衰患者，每天使用呋塞米80mg以上仍然持续性水肿；钠排泄分数＜0.2%；呋塞米160mg口服，每天2次，钠排泄量少于90mmol；静脉使用袢利尿剂，体重不减少或不出现液体负平衡。
显然，定义3有一定的临床可操作性，定义1和定义2仅适用于大神自主决定。
利尿剂的分类乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理状态下2/3 的钠在这里被滤过。
乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脱氢酶的活性，并通过钠钾及碳酸氢盐的分泌来促进其碱性利尿的作用。
甘露醇是渗透性利尿剂，作用于初始段的髓袢和近端小管，来抑制肾小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以肾小球的滤过压。
利尿剂抵抗
充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并改善心血管血液动力学。
然而，有一部分患者可能对利尿剂产生抵抗。
利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态（1），其在心衰患者中的发生率约为1/3。
利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见（2），并与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关（3），本文就利尿剂抵抗的机制、临床意义和治疗策略作一综述。
1 心衰时利尿剂抵抗的原因及机制服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。
6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。
如钠摄入高，利尿后钠潴留即可完全抵消利尿剂的作用，从而无法达到负钠平衡（4）。
健康者高钠饮食后，给予呋塞米（无论口服还是静脉注射）6-24小时钠盐重吸收即显著增加，且可完全抵消呋塞米的利尿效应（5）。
CHF患者如钠摄入量>100mmol/l，利尿后钠潴留将完全代偿利尿剂使用期间所产生的排尿钠作用。
对水钠摄入量控制依从性差是利尿剂抵抗的主要原因之一，此外，以下因素可能与利尿剂抵抗有关。
1.1心衰时利尿剂药物动力学变化充血性心衰时，襻利尿剂的药物动力学有所变化，呋塞米在尿液中峰浓度降低，达峰时间延长，而吸收总量无显著下降。
这些变化并不很显著，可以通过中等程度增加剂量而克服（6）。
此外，近端小管将利尿剂分泌至管腔液是呋塞米产生利尿效果的重要步骤，与呋塞米有相同转运途径的有机离子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的内源性有机酸等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，在Henle’s襻中的浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然襻利尿剂的生物学活性没有发生改变，但需增加剂量以达利尿目的（7,8）。
1.2 肾功能受损无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。
心衰患者利尿剂抵抗的应对策略
心衰患者利尿剂抵抗的应对策略心力衰竭为一种较为复杂的临床症状，在众多的治疗药物中，利尿剂是唯一能够有效控制水钠潴留的药物，然而该种药物在治疗过程中，会有部分患者出现利尿剂抵抗现象。
利尿剂抵抗主要是在足量的利尿剂条件下，患者发生水肿的持续现象。
据相关调查研究显示，利尿剂抵抗，与心衰患者的总死亡率、猝死、泵衰竭死亡有关。
因此，对尿剂抵抗的发生机制进行分析，并对抵抗进行良好的控制就显得尤为重要。
标签：心衰患者；利尿剂抵抗；应对策略【Abstract】Heart failure is a complex clinical symptoms，in numerous therapeutic agents，diuretics are only able to effectively control the retention of water and sodium drug.However，the drug in the treatment process，a part of patients with diuretic resistance phenomenon.Diuretic resistance is mainly in adequate amounts of diuretic conditions，edema occurs in patients with persistent phenomenon.According to the relevant investigation shows，diuretic resistance，and total mortality in patients with heart failure，sudden death，pump failure death.Therefore，to analyze the mechanism of urinary agent resistance and resistance were good control is particularly important.【key words】Heart failure patients；diuretic resistance；coping strategies心力衰竭的发病率、死亡率较高，尤其在中老年人群中，更是有着较高的发病趋势。
2017利尿剂抵抗的处理策略课件
利尿剂抵抗的处理
? 如果利尿效果不好时，可以考虑：
? 寻找合并症，特别是肾功能不全 ? 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）
? 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂
? 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） ? 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
? 联合静脉点滴小剂量多巴胺（ Ⅱb） ? 加用泼尼松（ 1mg/kg/天） ? 使用重组人脑利钠肽 rhBNP（新活素） ? 血液滤过（Ⅱb）
利尿剂抵抗的定义
? 利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻 水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量 的利尿剂不能达到理想的利尿效果。
? 理想的利尿目标： 0.5-1.0ml/kg/hr ? 常规利尿剂剂量：呋塞米 <80mg/天
9
利尿剂抵抗的发生机制
襻利尿剂剂效 曲线呈S形， 由三部分组成 利尿阈值、有 效利尿、最大 利尿效应。
高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋 塞米则延长。
17
使用新型利尿剂
18
使用新型利尿剂：托伐普坦
? 托伐普坦： ? 推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿 剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾 功能损害倾向患者。 ? 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血 管疾病所致病死率（Ⅱb类，B级）。 ? 建议起始剂量7.5～15mg/d。
4
HF-REF 的药物治疗——利尿剂
? 首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米
? 适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损
? 噻嗪类
? 适用于有轻度液体潴留、伴有高血压
? 袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应： 水电解质紊乱
? 保钾利尿剂
5
利 尿 剂
6
利尿剂的可能副作用
7
利尿剂抵抗的临床意义
8
充血性心衰患者利尿剂抵抗和应对措施
充血性心力衰竭利尿剂抵抗及应对措施一、利尿剂抵抗对利尿剂失效或者再加大剂量患者也无反应，称为利尿剂抵抗。
有两种形式的利尿剂的抵抗：其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利尿剂反应降低。
恢复因利尿所致的血容量丢失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血容量有利。
其二，长期耐受，长期给髓袢利尿剂，在亨利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的区域。
溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。
多数学者认为，利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结果，主要有以下几点：（1）髓袢类利尿剂的运输髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如速尿91%~97%，布美他尼94%~96%，托拉塞米99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆蛋白来运输到肾脏部位。
白蛋白分子构象改变或尿毒症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对髓袢类利尿剂亲和力降低。
更多未被结合的药物被代谢和排泄，导致药物被浪费或者生物利用度降低，T1/2缩短，作用减弱，从而产生利尿剂抵抗。
肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和力降低而影响髓袢类利尿剂的运输。
因此，低蛋白血症患可喝浓奶粉来缓慢提高血浆蛋白浓度，最后一招是输注白蛋白。
（2）髓袢类利尿剂肾小管转运肾小管和集合管的转运包括重吸收和分泌。
重吸收是指物质从肾小管液中转运至血液中，而分泌是指上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。
重吸收：药物→肾小球滤过、肾小管分泌→肾小管内→随尿液的浓缩被重吸收。
重吸收是被动转运过程。
其重吸收有主动和被动两种类型。
大多数药物主要是被动转运，其重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。
碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。
排泄主要通过肾小管主动分泌，方式两个主动分泌通道，有机弱酸性通道、有机弱碱性通道，分别由对应的两种载体转运。
充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗
联用时的剂量为：美托拉宗2.5-10 mg/d或2.5-5 mg 1-2次/d口服，或口服氢氯噻嗪25-100mg 1-2 次/d，或静脉用氯噻嗪500-1000mg 1-2次/d。
Circulation, 2009, 119:1977-2016.
利尿剂抵抗的处理策略
Bolus
增大静脉利尿剂用量
or 持续静脉输注
N Engl J Med,2012,367(24):2296-304.
CARRESS-HF研究
N Engl J Med,2012,367(24):2296-304.
CARRESS-HF研究
N Engl J Med,2012,367(24):2296-304.
CARRESS-HF研究
P=0.1186
远曲小管上皮细胞增生肥大
肾功能不全
利尿剂抵抗的发生机制
合并肾功能不全时，由于肾血流量下降和肾小管 分泌利尿剂能力减低，使小管液中利尿剂浓度降 低，从而导致利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗的处理策略
Bolus
增大静脉利尿剂用量
or 持续静脉输注
利尿剂联合应用
联合小剂量多巴胺
增大静脉利尿剂用量
由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致 钠潴留反射性增强，持续静脉内给予襻利尿荆 是纠正利尿剂抵抗的有效方法。
利尿剂抵抗原因、机制及处理策略
原因：药物间相互作用 机制：如非类固醇类抗炎药 Aspirin拮抗螺内酯的作用； 苯妥英钠降低速尿在肠道内的吸收；镇静催眠药刺激抗利 尿激素的释放。 处理策略：尽量避免或减少使用有相互作用的药物。对于 那些必须抗血小板治疗的心衰患者，如缺血件心肌病、心 肌梗死后心衰、合并缺血性卒中的心衰等，应尽量减少阿 司匹林用量，或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治疗。
利尿剂抵抗作用机制、分类、抵抗机制及更换给药方式途径、增加药物剂量、应用改善肾血流量药物等治疗策略
利尿剂抵抗定义、作用机制、分类、抵抗机制及更换给药方式途径、增加药物剂量、应用改善肾血流量药物等治疗策略利尿剂抵抗利尿剂抵抗标准化是给予患者大量利尿剂治疗后，尿量或体重减轻未达预期。
独立评价标准：1）滤过钠排泄分数（FENa）< 0.2%；2）尿 Na⁺<50 mmol/L；3）尿 Na⁺/K⁺<1.0。
心衰患者中有20%～30% 存在利尿剂抵抗。
利尿剂分类根据作用机制不同，应用利尿剂分为袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、碳酸酐酶抑制剂、渗透性利尿剂、血管加压素V2 受体抑制剂等。
心衰中应用主要是袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂。
其中袢利尿剂主要作用于肾单位髓袢升支粗段，特异性阻断Na⁺-K⁺-2Cl⁻转运通道，从而抑制Na⁺和水的重吸收，排出接近于等渗的尿液，作用强而短暂，临床应用最广泛。
临床常用袢利尿剂主要是呋塞米、托拉塞米和布美他尼。
利尿剂抵抗机制1）吸收减弱慢性心衰患者体循环淤血，胃肠道淤血和肠壁水肿使患者对利尿剂的吸收减弱，吸收率降低，利尿剂达阈值时间延长，利尿剂的血药浓度下降，利尿效应减弱。
呋塞米口服生物利用度较低。
2）药物影响常见非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶而减少肾脏合成前列腺素，收缩肾小球血管，减少肾脏的血液灌注。
而其他与利尿剂有共同转运通道的药物，如青霉素、丙磺舒也能导致利尿剂作用减弱。
3）药效学及药物代谢动力学改变袢利尿剂与血浆中的蛋白质结合，二者结合体通过肾小管分泌到小管液中发挥作用，有明显的剂量依赖性，且有利尿起效阈值，呈现S 型剂量-反应曲线。
慢性心力衰竭患者由于药效学和药物代谢动力学的改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长、利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果，产生利尿剂抵抗。
4）肾源性因素长期袢利尿剂的使用会使髓袢对钠的重吸收处于长期抑制，致远曲小管的滤液中钠浓度长期处于高水平，高钠刺激使得远曲小管细胞代偿性肥大增生，最终增强其对水钠的重吸收。
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2016 年
ESC
心力 衰竭 指南
Euro Heart J 2016,
37(27):21 29–2200
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专业医疗
2014中国慢性心力衰竭指南： HF-REF的药物治疗——利尿剂
适应证
有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患 者均应给予利尿剂（I类，C级）
应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.5 1.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标
天可只用药1 次； ➢ 口服生物利用度(80~90%)高于速尿（50%)。口
服和非肠道给药疗效几乎相同； ➢ 极少出现“利尿剂抵抗”现象； ➢ 主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿
高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋 塞米则延长。
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专业医疗
使用新型利尿剂
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专业医疗
使用新型利尿剂：托伐普坦
利尿剂抵抗的定义
➢ 利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻 水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量 的利尿剂不能达到理想的利尿效果。
➢ 理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr ➢ 常规利尿剂剂量：呋塞米<80mg/天
9
专业医疗
利尿剂抵抗的发生机制
襻利尿剂剂效 曲线呈S形， 由三部分组成 利尿阈值、有 效利尿、最大 利尿效应。
使用其它袢利尿剂或新型利尿剂
持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（Ⅱb）
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专业医疗
使用其他袢利尿剂
托拉塞米
➢ 高效：利尿效果是呋塞米的2~4倍； ➢ 长效：半衰期比速尿长，半衰期为3. 5小时, 每
专业医疗
HF-REF的药物治疗——利尿剂
首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米
适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损
噻嗪类
适用于有轻度液体潴留、伴有高血压
袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱
保钾利尿剂
专业医疗
利 尿 剂
6
专业医疗
利尿剂的可能副作用
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专业医疗
利尿剂抵抗的临床意义
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专业医疗
J Cardiovasc Med 2010，11:563–570
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专业医疗
联合应用不同种类的利尿剂
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专业医疗
Am J Med，2006，119 (12A)：S26–S36
联合应用不同种类的利尿剂
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专业医疗
Am J Med，2006，119 (12A)：S26–S36
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）
➢ 托伐普坦：
➢ 推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿 剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾 功能损害倾向患者。
➢ 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血 管疾病所致病死率（Ⅱb类，B级）。➢ 建议起始剂量7.5～1 Nhomakorabeamg/d。
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专业医疗
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）
提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
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专业医疗
利尿剂抵抗的原因
患者依从性差
未按要求服药 钠摄入过多
药物吸收差
充血性心力衰竭 特发性水肿
近曲小管分泌差
肾衰及肾移植患者 充血性心力衰竭 老年人 使用NSAIDs
血流动力学因素
低血压及休克 低氧血症 降压药（ACEI）
利尿剂量效曲线偏移
充血性心力衰竭 肾病综合征 肝硬化 对利尿剂慢性耐受 应用NSAIDs
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专业医疗
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素) 血液滤过（Ⅱb）
持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）
提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
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专业医疗
呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注
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专业医疗
静脉应用利尿剂的剂量及调整
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专业医疗
利尿剂抵抗的处理
利尿剂抵抗的处理策略
中山市人民医院心血管内科 CCU 黄炫生
1
专业医疗
心力衰竭中的心肾关系
House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundation's primer on kidne2y diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267专业医疗
12
专业医疗
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
寻找合并症，特别是肾功能不全
合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）
使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
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专业医疗
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：白蛋白
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专业医疗
J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：白蛋白
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专业医疗
J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：甘露醇