生化要点6.激素

第六单元激素一、激素的概念激素是机体内一部分细胞产生，通过扩散、血液运送至另一部分细胞，并起代谢调节控制作用的一类微量化学信息分子。

广义的激素指多细胞生物体内，协调不同细胞活动的化学信使。

它使高等生物体的细胞、组织和器官，既分工又协作。

调控分子的作用方式包括：（1）内分泌：内分泌细胞分泌激素，进入血液循环，转运至靶细胞，产生激动效应。

（2）旁分泌：部分细胞分泌激素，通过扩散，作用于邻近的细胞。

（3）自分泌：细胞分泌的激素对自身或同类细胞发挥作用。

（4）外激素：从体内分泌，排出体外，通过空气、水等传插，引起同种生物产生生理效应。

二、激素分类（按化学本质分类）1.含氮激素含氮激素是一大类激素，包括蛋白质、肽、儿茶酚等水溶性大分子，不易通过细胞膜。

通过与膜受体结合，诱导生成第二信使，将信号转导入细胞内。

胺类激素：儿茶酚；a.a衍生物类激素：甲状腺素；肽类激素：抗利尿素；蛋白质类激素：生长素、胰岛素、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）；垂体和下丘脑分泌的激素都是含氮激素（蛋白类、多肽类），甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、胰岛、肠黏膜、胃黏膜、等分泌的激素也是含氮激素。

2.甾体激素（甾醇类激素）肾上腺皮质、性腺、胎盘等分泌的激素都属此类。

类固醇激素、甲状腺素等小分子脂溶性激素，可通过细胞膜进入细胞内，与细胞质内受体结合，然后进入细胞核发挥作用。

3.脂肪族激素（脂肪酸衍生物激素）主要是前列腺素PG，目前已知有几十种此类激素。

三、激素作用的特点1. 信号传递作用2. 级联放大作用极微量的激素，就可产生强烈的生理效应。

在体内的水平一般在10-7~10-12mol/L。

3. 相对特异性激素与受体结合是专一的，受体在靶细胞膜表面或细胞内部，甾醇类激素可穿过细胞膜。

4. 作用的时效性有些激素到达靶细胞后，几秒钟内起作用；另一些需几小时至几天才达到最大生理效应，在血液中寿命较短。

5. 激素间的相互作用几种激素之间有时相互协同，有时相互抑制。

四、激素的分泌与控制（一）下丘脑分泌的激素（多肽，共有十种）丘脑下部的神经细胞能分泌多种肽类激素，它们经垂体门静脉系统，到达腺垂体，促进或抑制腺垂体某些激素的释放。

下丘脑激素直接控制垂体激素的分泌，通过垂体间接控制其它外周内分泌腺的分泌。

下丘脑激素由下丘脑的某些神经细胞分泌，而这些细胞的分泌功能则由神经作用通过神经介质来调节。

主要有：1.促甲状腺激素释放因子（TRF）由焦谷—组—脯组成的三肽激素。

促进促甲状腺激素（TSH）的分泌。

2.促黄体生成激素释放因子（LRF）卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇），对LRF的分泌有负反馈抑制作用。

3.促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）4.生长激素释放抑制因子（GRIF）能抑制生长激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌。

（二）垂体分泌的激素（蛋白质）1.垂体前叶激素（1）生长激素（GH）是蛋白质，动物的生长激素分子量20000~50000不等，人的GH分子量21500 ，191个a.a，刺激骨骼生长，促进粘多糖及胶原的合成，影响蛋白质、糖、脂代谢，最终影响体重的增长。

（2）促甲状腺激素（TSH）促进甲状腺的发育及分泌。

下丘脑分泌的促甲状腺激素释放因子促进其分泌。

（3）促黄体生成激素（LH）促进卵泡发育成黄体，促进胆甾醇转变成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制动情。

（4）促卵泡激素（FSH）促使卵巢（精巢）发育，促进卵泡（或精子）的生成和释放。

（5）催乳激素（LTH）刺激乳腺分泌乳汁，刺激并维持黄体分泌孕酮。

LTH大大促进乳腺中RNA 及蛋白质的合成，还使乳腺中许多参与糖代谢、脂代谢的酶活力增大。

（6）促肾上腺皮质激素（ACTH）促进体内储存的胆甾醇在肾上腺皮质中转化成肾上腺皮质酮，并刺激肾上腺分泌激素。

2.垂体后叶激素（由下丘脑合成，贮存在神经垂体中）（1）催产素使多种平滑肌收缩（特别是子宫收缩）。

孕酮可抑制催产素的作用。

（2）加压素（抗利尿素）使小动脉收缩，增高血压，并可减少排尿，调节水代谢。

（三）腺体分泌的激素（外周内分泌腺）1. 甲状腺、甲状旁腺2. 肾上腺（髓质）3. 胰岛4. 肾上腺（皮质）糖皮质、盐皮质五、激素分泌的调节控制1.上级对下一级的调节大脑皮层→丘脑下部（促激素释放因子）→垂体（促激素）→外周腺体（激素）→外围激素→最终靶细胞。

2.负反馈作用是机体对激素的产生和分泌进行调节的基本方式之一。

能维持激素浓度的相对稳定，保持对激素效应的控制。

外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反馈，促激素对下丘脑的调节称短负调节。

下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反馈。

3.酶的分步剪切调节有的激素经几个酶作用，在不同水平上被分步剪切，逐步被激活，激素的效应也就因酶的分步剪切而得到调节。

4.多元调节激素通远它们之间的相互制约、相互依赖而受到调控。

六、激素作用机理（一）受体细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其特异结合，引起各种生物效应的分子，均称为受体。

受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面的受体大多为糖蛋白。

激素、细胞因子和神经递质的浓度都很低，激素在10-9~10-15mol/L （10-7~10-12 mol/L）之间，而血液循环中具有相似结构的化合物（蛋白、氨基酸、固醇等）的浓度为10-3~10-5mol/L之间。

正是依赖高亲和力和特异性的受体，激素才能与特异靶细胞结合并发挥作用，而受体则成为细胞接受及传递信息的装置，在细胞间信息传递过程中起重要作用。

1.激素与受体结合的特点（细胞因子）①高亲和力激素（H）与受体（R）的解离常数Kd 为10-9~10-11 mol/L，Kd越小，表明亲和力越高，激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物效应。

②高特异性此特性由受体的结合域与配体的结构部位，以及受体与配体的构象决定。

只有有相应受体的靶细胞，才对激素起反应。

没有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引起反应。

细胞因子、神经递质与其受体产关系与此相似。

③激素与受体结合是非共价的、可逆的当激素与受体分离后，激素的信使作用即中止。

④细胞的受体数目很大一般有数百至数千个，甚至数万个。

激素生物效应的强弱通常与同受体结合激素的量成正比，但是当激素浓度升高至一定浓度时，由于受体的数目有限，激素与受体的结合曲线呈饱和状态。

受体饱和以后，激素的生物效应就不再随激素浓度升高而增强。

（二）受体的结构与功能激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一步。

随后，由受体构象的变化引起一系列信息传递过程，因此，所有受体包含二个功能部分。

一个是与配体结合的结合域，结合域的构象或活性基团，决定其结合配体的特异性，另一个是功能部分，参与转导信息。

①受体-离子通道型受体本身构成离子通道，当其结合域与配体（激素）结合后，受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离子流动，从而传递信号。

如神经元的乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁。

当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外阳离子（Na+为主）内流，引起突触后膜电位变化。

②受体-G蛋白—效应蛋白型许多信息物质与细胞膜受体结合后，受体变构，激活相应的效应蛋白（如酶或其它功能蛋白）。

酶被激活后，可催化生成一些小分子化学物质，后者进入胞液内，引起细胞产生相应的生物效应，称为第二信使。

在真核细胞中，鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白（简称G蛋白）在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用。

③受体-酪氨酸蛋白激酶型胰岛素及一些细胞生长因子的受体，本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。

这些受体是跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有20多个疏水aa，构成跨膜区，胞内有较多可以被磷酸化的酪氨酸残基。

④受体-转录因子型类固醇激素及甲状腺激素的受体位于细胞内，它们进入细胞内与细胞内受体结合后，生成活化的激素—受体复合物，该复合物转移入核内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动转录。

（三）激素的作用机理1.cAMP-蛋白激酶A途径反应快，几分钟。

通过环核苷酸而起作用，大部分含氮激素都以这种方式起作用。

含氮激素作为第一信使与靶细胞膜上的特异受体结合，引发已结合在受体上的G蛋白生成Gs蛋白—GTP，Gs蛋白活化膜上的腺苷酸环化酶，活化的腺苷酸环化酶催化ATP转化成cAMP。

cAMP自由扩散到整个细胞，对代谢酶起活化或抑制作用，间接控制细胞的代谢过程。

cAMP激活依赖cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A、PKA），蛋白激酶A催化一些蛋白质的Ser、Thr的羟基磷酸化，从而改变这些酶的活性，调节代谢。

激素被称为第一信使。

cAMP被称为第二信使。

2.IPCa2+-钙调蛋白激酶途径3、此途径的第二信使是：三磷酸肌醇IP3及Ca2+。

激素（儿茶酚胺、血管舒张素Ⅱ、抗利尿素、5-羟色胺等）与细胞膜上相应受体结合，激活G蛋白，通过G 蛋白介导，激活磷脂酶C（PLC，磷酸肌醇酶）。

后者可将磷脂酰肌醇-4.5-二磷酸（PIP2）水解成二脂酰甘油DAG及IP3，这二者都是第二信使。

DAG可激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C可将多种靶蛋白中的Ser、Thr 残基磷酸化，调节酶活性。

IP3是小分子化合物，进入细胞液内，从而将信息传导至细胞内。

在内质网膜表面有IP3受体，IP3受体是四聚体，其亚基的羧基部分构成钙通道。

IP3与IP3受结合后，变构，钙通道打开，贮于内质网的Ca2+释放入细胞质内，使胞质Ca2+浓度升高。

Ca2+升高可激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaM激酶）。

CaM有4个结合Ca2+位点，当结合Ca2+后变构，一些依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，从而可使许多蛋白质的Ser、Thr残基磷酸化，使酶激活或失活。

Ca2+/CaM 复合物也可以直接地与靶酶起作用。

可被CaM 激酶磷酸化的酶有：糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶等几十种。

钙离子与许多生理活动有关，是许多信号传导途径中的细胞内信使，与细胞收缩、胞吐、胞饮、糖元代谢、神经递质释放、染色体运动、细胞死亡等都有密切关系。

①细胞内Ca2+浓度可以大幅度地发生变化，胞内有大量的磷酸酯，因此胞内Ca2+浓度很低。

未被激动的细胞内，胞质中Ca2+水平为0.1 umol/L，比环境中的浓度低几个数量级。

种十分悬殊的浓度差为细胞提供了接受信号的机会。

为达到传递信号的目的，可瞬间打开质膜或细胞内膜中的钙通道，速迅升高胞质中Ca2+浓度。

②Ca2+ 与带负电荷的氧（Glu、Asp侧链）和不带电荷的氧（主链C=0）都能结合，可与6~8个氧原子配位结合，使Ca2+能和一个蛋白质的不同片段发生交联，诱导蛋白质构象变化。

钙调蛋白有独特的结构特点：①帕佛清蛋白（12kd），有8个氧原子（三个Asp提供4个羧基氧，一个Glu提供2个羧基氧，一个主链羰基提供一个羰基氧，一分子水提供一个氧），等同地与每个Ca2+结合。