时间药理学与临床合理用药

➢ 平滑肌张力 ➢ 黏膜充血肿胀程度 ➢ 气管黏液
交感神经 1。兴奋性 BR激动 2。 BR数量
迷走神经 兴奋性 接受气管内炎症介质激活
气管收缩 气管内黏液 血管通透性
释放缩支气管物质（如P物质） 降钙素基因相关肽
气管阻力
（2）组胺：凌晨4：00峰值，8:00am谷值
表 氨茶碱缓释片（10mg/kg）压治片（16mg/kg）药代动力学昼夜节律比较
2 抗肿瘤药物作用昼夜节律
顺铂药代动力学昼夜节律
蛋白结合率
F
肾毒 性
呕吐次数 （次
上午
4：00AM 谷值
3：00-3： 30AM峰值
7．8
下午 4：00PM 2：45-3： 最低
5.8
峰值
30PM谷值
阿霉素 白细胞、血小板恢复时间（天）
上午
21
晚上
28未恢复
❖ --卵巢癌 膀胱癌: 上午给阿霉素
8pm 缓 7.60.7 55.36.3 32.31.8 7.20.7 11.81.1 10.70.9 10.2 .06
-
压
11.30.1
缓
5~10
P
<0.05
缓:释放片，压：压制片， - ：无差别
❖ --氨茶碱给药方式： 晨低夜高 （睡前 800mg 疗效>370mg Bid ）
原因 1. 哮喘发作昼夜节律 夜间发作 2. 药物源自文库收昼夜节律 药物白天吸收快，夜间吸收慢
胰岛素作用昼夜节律，早晨强（10点）
致糖尿病因子昼夜节律，早晨强（大于胰岛素 作用）
糖尿病病人早餐用胰岛素多
糖尿病病人尿钾排泄多，昼夜节律，峰延迟2 小时，视网膜病变并发症患者还要再延迟2小 时
胰岛素“控制住”血糖4－5天，尿钾排泄昼夜 节律才恢复
有人主张以尿钾昼夜节律恢复为胰岛素“控制 住”血糖指标
4 排泄
肾滤过率（GFR）：白天活动最高 睡眠 最低 例：氨苄西林 GFR=2倍晚上GFR
有机酸、碱主动转运： PH：晚上最低
例：水杨酸 7：00am（+27%） 7：00pm
二）时间药效学
原因 1． 药代动力学昼夜节律 2． 机体对药物敏感性昼夜节律
三）药物毒性昼夜节律
NEXT
四) 时间治疗学
❖ 大部分（3/4或2/3）上午服，小部分 （1/4或1/3）下午服
❖ 隔日给药法
下丘脑 ↓ CRH ↓ 垂体前叶 ↓ ACTH ↓ 肾上腺 ↓ GCS、MCS
BACK
下丘脑－边缘系统器制性病变 可无内分泌紊乱
血浆氢化可的松、尿电介质排泄昼夜节 律消失
糖尿病
血糖、尿糖昼夜节律（正常人无）
时间药理学与临床合理用药
一 基本概念
时间药理学(Chronopharmacology) 生物周期(biopriodicity) 近日节律（日节律、昼夜节律）
(circadian rhythm) 近月节律 近年节律(circannual rhythm)
时间药动学 (chronopharmacokinetics)
晚上给顺铂 大多数病人可以坚持治疗
三 心血管疾病发病及给药昼夜节律
1. 尿中儿茶酚胺及心血管疾病的昼夜节律
46名大学生 男性 19-21岁 q4h 集尿 测NA AD
6 10 14 18 午夜2
NE排出逐渐增加
谷值
AD未见昼夜节律变化
2. 血液黏度: 午夜开始 早晨峰值
3. 血小板: 儿茶酚胺增加 增加血小板聚集
时间药效学 (chronopharmacodynamics)
时间治疗(chronotherapy)
时间治疗学(chronotherapeutic)
药效、毒性强度（E）
E=Kf（， C，S） K 比例常数 ：内在活性 C ：物作用部位 浓度 S：机体对药物的反应性
二 体内活动昼夜节律的机理
环境明暗变化 视觉
Tt1/2
Cl（min） Vss（L） Cl肾
Cmax
Tmax F
（min） ug/L
（h）
尿排 A
出U
（24 h）
C
8am 缓 6.80.8 59.75.8 29.20.8 9.61.6 9.60.4 8.50.9
压
14.50.9
- 0.880.1 +18
1
%
缓
10~15
P
P<0.05 <0.007 P<0.005
时间治疗(chronotherapy) 时间治疗学(chronotherapeutic)
一 支气管哮喘及药物治疗昼夜节律
1． 支气管哮喘发作节律 多数在午夜12时到凌晨5时之间发作
➢ 喉气管 占总阻力50% ➢ 肺叶气管 >2mm 占总阻力40% ➢ 小气管 <2mm 占总阻力1%
变化较大
气管口径
NEXT
BACK
血管药作用昼夜节律
钙拮抗剂不改变早晨心脏血管意外高峰
➢ 受体拮抗剂 ➢ 小剂量阿斯匹林 ➢ 双密达莫（潘生丁）
对心血管疾病早晨 发病高峰有降低作用
❖ --受体拮抗剂
临睡前给药一次（给药后有一滞后作用） 早晨再给药
四 激素分泌及激素类作用的昼夜节律
1． 糖皮质激素分泌昼夜节律 2． 糖皮质激素用药昼夜节律
二 肿瘤生长及抗肿瘤药作用昼夜节律
1 肿瘤生长昼夜节律
➢ 子宫癌 乳癌： 雌激素受体密度 多胺 均呈昼夜节律变化
➢ 神经母细胞瘤：NE ➢ 多发性骨髓瘤：尿中 Bence—Jone蛋白含量
➢ 癌胚抗原（CEA）正常人 浓度低 有昼夜节 律 癌症患者 昼夜节律消失
--肿瘤增长、细胞周期动力学昼夜节律
最大 高（倾向） 短（倾向）
8：00pm
1/2 最小 低（倾向） 长（倾向）
2 分布
血浆蛋白结合率：昼夜节律(图 10-11） ➢ 血药浓度 9am>9pm ➢ 血浆蛋白结合率 9am>9pm ➢ Cmax 9am>9pm ➢ Tmax 9am<9pm
3 代谢
肝微粒体酶 22-24：00最高 10-14：00最低 例：环戊巴比妥
下丘脑前区的视上核（体内节律活动的起搏动点）
交感神经传出纤维
颈上神经节 上丘脑松果体（光-神经－内分泌-转换器） 褪黑激素（5-HT N-乙酰转移酶）
* 褪黑激素：免疫调节、 抗炎、睡眠
三 时间药动学 时间药效学
一）时间药动学
1． 吸收
胃排空 小肠活动 小肠血流量 Cmax Tmax
8：00am +25% 1