警惕辛伐他汀用药安全性

辛伐他汀在中国的简短处方资料
• 适应症
• 高脂血症 • 对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症患者，当饮
食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋 白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/ 高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 • 对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本药可用于降低升高的总胆固 醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。 • 冠心病 • 对于冠心病合并高脂血症患者，本药适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌 梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经 皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形 成。 • 患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者 • 对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食 控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。
A-to-Z
10
5
0
0
辛伐他汀 40mg/80mg
8.2% 8.1%
安慰剂
相对危险1.01
P=NS
1
2
3
4
随机干预时间（月）
A-to-Z研究中最初 4个月安慰剂对照 中，40mg/80mg辛 伐他汀事件降低率 为8.2%，而安慰剂 组为8.1%，两组间 无显著差异，辛伐 他汀未能获益。
Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711
服用下列药物时使用辛伐 他汀不要超过40mg
• 地尔硫
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm
2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出 警告，使他汀治疗的肌肉安全性受到关注
Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581. John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.
0.020 0.015 0.010 0.005
0 -0.005 -0.010 -0.015 -0.020
药物相互作用
服用下列药物时 不要使用辛伐他汀:
• 伊曲康唑 • 酮康唑 • 红霉素 • 克拉霉素 • 泰利霉素 • HIV蛋白酶抑制剂 • 奈法唑酮
服用下列药物时使用辛 伐他汀不要超过10mg
• 吉非罗齐 • 环孢菌​素 • 达那唑
服用下列药物时使用辛伐 他汀不要超过20mg
• 胺碘酮 • 维拉帕米 • 氨氯地平
颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm) 颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm)
ASAP
0.04 0.03
P=0.0001
0.036
0.02
0.01 0
-0.01 -0.02 -0.03 -0.04
立普妥80mg 辛伐他汀40mg
-0.031
与基线比显著进展 P=0.0005
与基线比显著逆转 P=0.0017
药代动力学
• 辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性。其在肝脏中的浓度明显 高于其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分在肝脏进行广泛的首过吸 收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。只有低于5％剂量的辛伐他 汀活性成份在外围中发现，而其中95％可与血浆蛋白结合。
• 夫西地酸在肝脏的特定代谢途径尚不清楚。但仍怀疑夫西地酸和经 CYP-3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂有相互作用。
来自百度文库
安全数据 药品概述 降脂幅度 斑块研究 事件研究 安全数据
对SEARCH研究的安全性数据回顾
• 大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益 • 入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或
20mg/日，随访6.7年 • 主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动
• 目的：辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀20mg可更有效降低心血管风险 • 一项“2 ×2因子”设计的研究 ，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者 • 结果： 辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低14mg/dl的LDL-C；而主要心血管终点事件无明显差异
Möllmann H, et al. Clin Res Cardiol. 2009;98(1):1-7. Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Associati肌on病. ：新发生的肌痛或肌无力+ CK>10x ULN
肌病患者人 数
(n=6,031)
(n=6,033)
Lancet. 2010; 376(9753): 1658–1669.
基于SEARCH研究：
2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告警惕使用辛伐他汀治疗的肌肉安全性
国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用 或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险
谢谢！
辛伐他汀 20mg
临床研究
HPS
(N=20536)
患者
主要终点
CHD/其他 总死亡率; 动脉病/DM 心血管死亡率
RRR
-13%; -24%
p值
0.0003; 0.0001
4S
(N=4444)
CHD& 高血脂
总死亡率 -30% 0.0003
急性冠脉综合征患者： 辛伐他汀未能有效预防心血管事件发生
死亡、急性心肌梗死、心跳 骤停、不稳定心绞痛(%)
• 2、不考虑药物相互作用时，临床可用的安全剂量为10~40mg， 降脂幅度最大为37%；
• 3、斑块研究结果不一致，但大剂量、大样本的循证试验均证实 辛伐他汀不能稳定逆转斑块；
• 4、 对于CHD&高血脂证实可降低死亡率，但对于ACS患者 80mg的辛伐他汀不获益；
• 5、肌肉安全性堪忧，受到药监部门警示，请各位同事引起重视。
……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之 发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无 力及时就诊。
在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮 治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会 增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑 使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。
警惕辛伐他汀用药安全性
药品概述 药品概述 降脂幅度 斑块研究 事件研究 安全数据
药品概述
辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成的 HMG-COA还原酶抑制剂，于1988年首次上市，1991年12月获美国 FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性 物质，以无活性的内酯形式服用，进入体内转化为有活性的开放酸 形式，在肝脏组织内含量较高。口服后被迅速吸收，1～2h内达到血 药浓度峰值，半衰期为2～4h，其体内活性是普伐他汀的4倍，能有 效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗塞和 心肌血管再形成术的危险。由杭州默沙东制药于1997 年引入中国， 商品名为舒降之，辛伐他汀的专利于2005 年12月到期 。
SEARCH研究： 辛伐他汀80mg/d与20mg/d治疗后患者的主要心血管事件无显著差异
Lancet. 2010; 376(9753): 1658–1669.
SEARCH：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事 件，但显著增加了肌病风险
P<0.00
01
(0.03%)
其中横纹肌溶解： 辛伐他汀80mg 7例 辛伐他汀20mg 0例
美国FDA给出的辛伐他汀使用限制
服用下列药物时 不要使用辛伐他汀:
• 伊曲康唑 • 酮康唑 • 红霉素 • 克拉霉素 • 泰利霉素 • HIV蛋白酶抑制剂 • 奈法唑酮
服用下列药物时使用辛 伐他汀不要超过10mg
• 吉非罗齐 • 环孢菌​素 • 达那唑
服用下列药物时使用辛伐 他汀不要超过20mg
• 胺碘酮 • 维拉帕米 • 氨氯地平
辛伐他汀在中国的简短处方资料
• 适应症
• 高脂血症 • 对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症患者，当饮
食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋 白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/ 高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 • 对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本药可用于降低升高的总胆固 醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。 • 冠心病 • 对于冠心病合并高脂血症患者，本药适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌 梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经 皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形 成。 • 患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者 • 对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食 控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。
ENHANCE
P=0.29
0.0111
0.0058
辛伐他汀80mg+ 辛伐他汀
依折麦布10mg
80mg
与基线比显著进展 P=0.02
与基线比显著进展 P<0.01
事件研究 药品概述 降脂幅度 斑块研究 事件研究 安全数据
早期临床研究证实： 在冠心病一、二级预防中辛伐他汀能降低终点事件
他汀 辛伐他汀 20-40mg
服用下列药物时使用辛伐 他汀不要超过40mg
• 地尔硫
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm
总结
• 1、辛伐他汀在90年代推动了他汀观念，引起人们关注胆固醇， 4S、HPS试验具有里程碑的意义；
降脂幅度 药品概述 降脂幅度 斑块研究 事件研究 安全数据
辛伐他汀不同剂量降脂幅度
斑块研究 药品概述 降脂幅度 斑块研究 事件研究 安全数据
国外小样本量的试验中显示辛伐他汀可以稳定/逆转斑块
carotid ultrasonography
大型临床实验ASAP、ENHANCE显示：与基线相比，辛 伐他汀组颈动脉斑块在进展
脉血管重建
Lancet. 2010; 376(9753): 1658–1669.
辛伐他汀剂量增加4倍，
LDL-C仅下降14%，但肌病发生率升高17倍
SEARCH研究：辛伐他汀80mg比20mg SEARCH研究：肌病发生的情况
进一步降低LDL-C的情况
辛伐他汀80mg vs. 20mg
（n=6031） （n=6033）
国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用 或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险
……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之 发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无 力及时就诊。
在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮 治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增 加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使 用其他他汀类药物替代辛伐他汀。