美国湿热灭菌的验证PDA_Technical_Report_No.1-2007-F版
美国注射剂协会(PDA)技术报告NO.1
352 000 2 900 3 520 000 29 000
3520 000
29 000
不作规定
Not defined
一、环境洁净级别分类
微生物控制标准
级别 浮游菌 b CFU/m3
A
1
沉降碟 （） CFU/4小
时c
1
接触碟 （） CFU/碟
5指手套 CFU/手套
1
1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
－
的裂缝，） – 回顾审核产品的风险
二、环境监测体系
• 7，偏差调查/CAPA：水系统
– 检查水系统的内毒素和化学项目数据 – 检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水
点与系统的污染水平对比 – 回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期 – 回顾检查系统预防性维护记录 – 检查样品的收集和使用规程 – 检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位
• 空气浮游菌监测
– 浮游菌监测（主动法）
» 撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪 » 应取一定体积的空气（取样体积应有代表性） » 仪器应经过校验
– 沉降菌监测（被动法）
» 沉降碟在空气中的暴露时间<4小时 » 监控整个灌装过程 » 只能给出定性和半定量的数据 » 应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价
三、系统性监测
• 取样位置：
– 双手手指印 – 头部、 – 口罩 – 肩部 – 前臂 – 手腕 – 腿部/靴子 – 眼罩
接触碟法
26
三、系统性监测
基于无菌操作的污染风险级别进行监控 针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的 取样数量， – 装机人员（A级区操作人员） – 无菌胶塞等物料添加人员 – B级区工作人员
PDA TR1(中文) 湿热灭菌验证
Paul Hargreaves, MHRA
Andrew D. Hopkins, MHRA
Martin A. Joyce, Ph.D., GeneraMedix Inc.
David Karle, Steris Corporation
Bernard Kronenberg, Bakrona Basel
AG John W. Levchuk, Ph.D., FDA
© 2007 by PDA
TABLE OF CONTENTS目录
1.0 INTRODUCTION简介............................................................................................................ 2 1.1 Scope范围.......................................................................................................................ist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设 计，制定，验证和持续控制
Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术 报告No. 1（2007年修订） Supplement补充 Vol. 61, No. S-1
(retired) Richard V. Levy, Ph.D., PDA
Steen Loevtrup, Novo Nordisk A/S
pda技术报告目录
PDA的技术报告目录PDA——Parenteral Drug Association，注射用药物协会（/）PDA技术报告目录／PDA PublicationsTechnical Methods Bulletin No.1 - Extractables from Elastomeric Closures: Analytical Procedures for Functional Group Characterization/IdentificationTechnical Methods Bulletin No.2 - Elastomeric Closures: Evaluation of Significant Performance and Identity CharacteristicsTechnical Methods Bulletin No.3 - Glass Containers for Small Volume Parenteral Products: Factors for Selection and Test Methods for IdentificationTechnical Information Bulletin No.2 - Generic Test Procedures for Elastomeric Closures Technical Information Bulletin No.4 - Aspects of Container/Closure IntegrityTechnical Report No.1 - Validation of Steam Sterilisation CyclesTechnical Report No.3 - Validation of Dry Heat Processes used for Sterilisation and DepyrogenationTechnical Report No.4 - Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System Technical Report No.5 - Sterile Pharmaceutical Packaging: Compatibility and Stability Technical Report No.7 - DepyrogenationTechnical Report No.8 - Parametric Release of Parenteral Solutions Sterilized by Moist Heat Sterilization, 1987 (Please note: Technical Report No. 8 has been superseded by Technical Report No. 30 and is no longer available.)Technical Report No.9 - Review of Commercially Available Particulate Measurement Systems Technical Report No.10 - Parenteral Formulations of Proteins & Peptides: Stability and Stabilizers Technical Report No.11 - Sterilization of Parenterals by Gamma RadiationTechnical Report No.12 - Siliconization of Parenteral Drug Packaging ComponentsTechnical Report No.13 - Fundamentals of a Microbiological Environmental Monitoring Program Technical Report No.14 - Industry Perspective on the Validation of Column-Based Separation Processes for the Purification of ProteinsTechnical Report No.15 - Industry Perspective on Validation of T angential Flow Filtration in Bio-pharmaceutical ApplicationTechnical Report No.16 - Effect of Gamma Irradiation on Elastomeric ClosuresTechnical Report No.17 - Current Practices in the Validation of Aseptic Processing ? 1992 Technical Report No.18 - PDA Report on the Validation of Computer Related Systems Technical Report No.19 - Rapid/Automated ID Methods SurveyTechnical Report No.20 - Report on Survey of Current Industry Gowning PracticesTechnical Report No.21 - Bioburden Recovery ValidationTechnical Report No.22 - Process Simulation Testing for Aseptically Filled ProductsTechnical Report No.23 - Industry Survey on Current Sterile Filtration PracticesTechnical Report No.24 - Current Practices in the Validation of Aseptic Processing 1996 Technical Report No.25 - Blend Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing Technical Report No.26 - Sterilizing Filtration of LiquidsTechnical Report No.27 - Pharmaceutical Package IntegrityTechnical Report No.28 - Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals Technical Report No.29 - Points to consider for Cleaning ValidationTechnical Report No.30 - Parametric Release of Pharmaceuticals Terminally Sterilized by Moist HeatTechnical Report No.31 - Validation & Qualification of Computerized Laboratory Data Acquisition SystemsTechnical Report No.32 - Auditing of Suppliers Providing Computer Products and Services for Regulated Pharmaceutical OperationsTechnical Report No.33 - Evaluation, Validation & Implementation of New Microbiological Testing MethodsTechnical Report No.34 - Design and Validation of Isolator Systems for the Manufacturing and Testing of Health Care ProductsTechnical Report No.35 - A Proposed Training Model for the Microbiological Function in the Pharmaceutical IndustryTechnical Report No.36 - Current Practices in the Validation of Aseptic Processing - 2001 Technical Report No.39 - Cold Chain Guidance for Medicinal Products: Maintaining the Quality of Temperature-Sensitive Medicinal Products Through the Transportation EnvironmentTechnical Report No.40 - Sterilizing Filtration of GasesTechnical Report No.41 - Virus FiltrationTechnical Report No.42 - Process Validation of Protein ManufacturingTechnical Report No.43 - Identification and Classification of Nonconformities in Molded and Tubular Glass Containers for Pharmaceutical ManufacturingTechnical Report No.44 - Quality Risk Management for Aseptic ProcessesTechnical Report No.45 - Filtration of Liquids Using Cellulose-Based Depth Filters, 2008。
(完整word版)1、PDA技术报告总目录
PDA技术报告总目录（2015年官网更新）美国注射剂协会PDA（Parenteral Drug Association）［1]成立于1946年,发起者是一些制药公司，当时他们认识到有必要成立一个组织，便于行业内技术知识的传播。
PDA的志愿参与者遍布全球，他们在位于马里兰州Bethesda的PDA总部以及PDA培训和研究所的协调下，承担起推动最新技术和法规交流的使命，以便让快速发展的信息应用于制药生产，提高质量。
PDA是被业界承认的肠外科学和技术权威机构。
PDA全球已有10000多个人会员.PDA举办的会议、开放论坛聚集了制药公司、供应商、用户、学术人员和法规监管人员,PDA已成为向全球制药和生物制药行业提供科学、技术和法规信息的最重要组织之一。
PDA将以下事务列为自己的任务：推动制药和生物制药科学的发展;为科学团体、监管机构和行业专家提供全球论坛；推动新技术的开发、测试和确认;推动全球范围制药技术培训和教育；通过PDA的培训和研究所提供独特而实用的培训课程；培养全职的高级管理人员，促进其在专业方面的进步；与业界同行分享信息，继续成为影响该进程的主导力量。
目录：1。
湿热灭菌工艺验证：循环设计、研发、确认和持续控制，修订20073。
用于除热源和灭菌的干热工艺验证,修订20134.注射用水系统验证的设计概念，19835.无菌制剂包装:相容性和稳定性，19847。
除热源，19859。
商业可采购的颗粒物检测系统审核，198810.蛋白质和多肽注射制剂：稳定性和稳定剂，198811。
静脉注射伽马辐射灭菌，198812。
静脉注射剂药品包装组分硅化处理，198813.环境监测计划原则，修订201414.蛋白纯化用柱色谱工艺验证，修订200815。
生物制药用正切流过滤验证,修订200916。
人造橡胶塞伽马辐射效应，199217.无菌工艺验证现行规范，1992，199318。
计算机相关系统验证报告，199519.快速/自动ID方法调查，199020.行业现行更衣规范调查报告,199021。
美国注射剂协会PDA技术报告NO1
二、环境监测体系
5，数据管理：趋势分析
• 分析的目标 • 用警戒/纠偏值来确定 • “纠偏措施” • 确定现行的警戒/纠偏限度 • 标准是否恰当 • 用定期报告来更新管理。 • 年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾
二、环境监测体系
6，细菌鉴定 • BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek) • Biolog PE Applied Biosystems • Qualicon™, a DuPont Subsidiary • API • 革兰氏染色
• 式中 •
NL ＝ NL —最少采样点数（四舍五入为整数）。 A —洁净室或洁净区的面积，以㎡计。
•
注: 在水平单向层流时，面积A可以看作是与
气流方向呈垂直流动的空气的截面积。
二、环境监测体系
• 空气悬浮粒子监测
每个采样点的每次采样量VS用下式确定：
20
VS ＝
—— × Cn·m
1000
VS —每个采样点每次最少采样量，用升表示 Cn·m —为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值
的裂缝，） – 回顾审核产品的风险
二、环境监测体系
• 7，偏差调查/CAPA：水系统
– 检查水系统的内毒素和化学项目数据 – 检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水
点与系统的污染水平对比 – 回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期 – 回顾检查系统预防性维护记录 – 检查样品的收集和使用规程 – 检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位
• 生产结束后操作及监测人员的衣服 及手套
二、环境监测体系
1，清洁和消毒
执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用 环境监测数据来评价这些程序的有效性
湿热灭菌的介绍(参数放行)
•
•
•
Baxter’s US Implementation History 百特在美国实施参数放行的历史
• All moist heat sterilized US products produced at the North Cove, NC, Jayuya, PR and Cleveland, MS facilities are released parametrically. 在North Cove, NC, Jayuya, PR and Cleveland, MS facilities工厂生 产的湿热灭菌的美国产品才用参数放行。 All new products in the United States, for the above facilities, are submitted for parametric release. 以上工厂生产的所有美国新产品将递交申请参数放行。
• • • FDA Compliance Policy Guide 7132a.13, issued in 1987 FDA 法规 7132a.13, 1987年出版 US Pharmacopoeia 31 美国药典 31版 AAMI TIR 13: Principles of Industrial Moist Heat Sterilization AAMI 技术指引：工业湿热灭菌原理 ISO 11134: Sterilization of healthcare products – Requirements for validation and routine control – Industrial moist heat sterilization ISO 11134:医疗产品的灭菌 – 验证及日常控制要求-工业湿热灭菌 PDA Technical Report No. 30 (1999) PDA 技术报告No 30(1999)
湿热灭菌验证报告模板
湿热灭菌验证报告模板
1.
湿热灭菌验证报告是确保医疗器械消毒灭菌程序有效性的必要工作。
本文档提供了湿热灭菌验证报告的模板，以便于制定符合要求的报告。
2.
2.1 验证对象
•验证对象：（填写被验证的医疗器械）
•批号：（填写被验证医疗器械的批次号）
2.2 验证程序
1.预处理：用适当的方法清洗被验证医疗器械，以去除可见的污物和有
机物。
2.加载：将被验证医疗器械装入容器，以保证所有器械能够受到充分的
蒸汽接触。
3.程序设定：选择合适的程序、时间和温度等参数。
4.等效流程验证：模拟实际操作用程序处理正常状态器械和受污染器械
并分别验证程序可有效消灭菌群。
5.灭菌效果验证：对于被验证医疗器械和发生故障的器械，采取适当的
方法，如生物学监测（BI）、物理监测（PI）等方法，验证灭菌的有效性。
3. 验证结果
3.1 程序设定
•程序名称：（填写验证使用的程序名称）
•时间：（填写验证使用的程序时间）
•温度：（填写验证使用的程序温度）
•压力：（填写验证使用的程序压力）
•湿度：（填写验证使用的程序湿度）
3.2 灭菌效果验证
•BI号：（填写验证结果对应的BI号码）
•BI初始数量：（填写验证前BI的数量）
•BI菌群存活质量：（填写验证后BI菌群存活质量）
3.3 标记
验证结果是否符合要求，对于符合要求的结果应标记。
PDA TR1 湿热灭菌验证(CN2007).
PDA TR1 湿热灭菌工艺验证
PDA Technical Report No. 1 - Revised 2007PDA技术报告No. 1 –2007修订版Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设计，开发，验证和持续控制Contributors作者James P. Agalloco, Agalloco & AssociatesJames E. Akers, Ph.D., Akers Kennedy & AssociatesWilf Allinson, GlaxoSmithKlineThomas J. Berger, Ph.D., HospiraFrank Bing, Abbott Laboratories(retired)Go¨ran Bringert,GE KayeInstruments Gary Butler, SterisCorporationJean-Luc Clavelin, Eli Lilly & Co.Peter Cooney, Ph.D., FDA (retired)Phil DeSantis, Schering-PloughPeter Du¨rr,F.Hoffmann-La Roche AGKristen D. Evans, FDAJohn G. Grazal, AstraZenecaNigel Halls, Ph.D., IAGT. Ltd.Paul Hargreaves, MHRAAndrew D. Hopkins, MHRAMartin A. Joyce, Ph.D., GeneraMedix Inc.David Karle, Steris Corporation BernardKronenberg, Bakrona Basel AG John W.Levchuk, Ph.D., FDA (retired) RichardV. Levy, Ph.D., PDA Steen Loevtrup,Novo Nordisk A/S Timothy F. Lord, EliLilly & Co.Genevieve Lovitt-Wood, G.I. Lovitt & Associates, Project Manager and Technical WriterRussell E. Madsen, The Williamsburg Group, LLCVittorio Mascherpa, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)David W. Maynard, Maynard & AssociatesRobert B. Myers, PDAJames E. Owens, Baxter Healthcare (retired)Irving Pflug, Ph.D., University of Minnesota (retired)Dario Pistolesi, Ph.D., Fedegari Autoclavi Spa (retired)Anthony Pochiro, AG Edwards and Sons Jarmo Saari,Leiras OYMichael Sadowski, Baxter HealthcareJohn T. Shirtz, Baxter HealthcareKeith Shuttleworth, Keith Shuttleworth & Associates Ltd.Finlay Skinner, Skinner Pharm-AssistIan Symonds, GlaxoSmithKlineKevin D. Trupp, HospiraDieter Witthauer, Ph.D., NovartisRichard T. Wood, Ph.D. (retired)William Young, Baxter Healthcare (retired)Validation of Moist Heat Sterilization Processes:Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control湿热灭菌工艺验证：周期设计，制定，验证和持续控制Technical Report No. 1 (Revised 2007) 技术报告No. 1（2007年修订）Supplement补充Vol. 61, No. S-1© 2007 by PDATABLE OF CONTENTS目录1.0 INTRODUCTION简介 (2)1.1 Scope范围 22.0 GLOSSARY OF TERMS术语词汇 (4)3.0 STERILIZATION SCIENCE 灭菌科学 (8)3.1 Sterilization Models灭菌模式 (8)3.1.1 Resistance Value(Dr) 电阻值 (9)3.1.1.1 Direct Enumeration Method直接计算法 (9)3.1.1.2 Fraction-Negative Methods 负分数方法 (10)3.1.2 Temperature Coefficient(z-value)温度系数（Z值） (11)3.1.3 Lethal Rate(L) and Lethality (F) 致死率（L0和致死率（F） (12)3.1.3.1 Lethal Rate(L)致死率（L） (13)3.1.3.2 Fphysical Value(FPHY) Fphysical 值 (13)3.1.3.3 F0 (15)3.1.3.4 FBiological Value(FBIO) FBiological 值 (15)3.2 Process Indicators 工艺指示器 (15)3.2.1 Biological Indicators生物指示器 (15)3.2.2 Chemical Monitors 化学检测器 (16)3.2.2.1 Chemical Indicators化学指示器 (17)3.2.2.2 Chemical Integrators 化学集成 (17)3.3 Thermal Science and Steam Quality热科学和蒸汽质量 (17)3.3.1 Temperature and Heat温度和热 (17)3.3.1.1 Conduction传导 (19)3.3.1.2 Convection对流 (20)3.3.1.3 Radiation辐射203.3.1.4 H eat Transfer Rate and a Comparison of Heat Capacities of Heating Mediums热传递速率和加热介质的热能对照 (20)3.3.2 Steam蒸汽 (21)3.3.2.1 Plant Steam工厂蒸汽 (21)3.3.2.2 Process Steam工艺蒸汽 (21)3.3.2.3 Pure Steam纯蒸汽 (21)3.3.3 Steam Quality Testing for Pure Steam 纯蒸汽的蒸汽质量测试 (22)3.3.3.1 Noncondensable Gases非凝性气体 (22)3.3.3.2 Dryness Fraction and Dryness Value干燥分数和干燥值 (22)3.3.3.3 Superheat过热 (23)4.0 STERILIZATION PROCESS DEVELOPMENT无菌工艺开发 (24)4.1 Design Approaches设计方法 (24)4 1.1 Use of Survivor Curve in Cycle Design Approaches周期设计方法使用生存曲线254.1.1.1 Overkill Design Approach有力的设计方法 (26)4.1.1.2 Product-specific Design Approach特定产品设计方法 (26)4.2 Load Types 负荷类型 (28)4.2.1 Defining Porous/ Hard Goods Loads定义多孔/硬货载负荷 (28)4.2.2 Defining Liquid Loads定义液体负荷 (28)4.3 Sterilization Processes无菌工艺 (28)4.3.1 Saturated Steam Processes饱和蒸汽工艺 (29)4.3.1.1 Prevacuum Process预真空工艺 (29)。
中英文 PDA TR 干热灭菌验证
some may be subject to change in the future. However, the terms used in a validation program must be clearly defined and well understood within the company and clearly defined in internal Standard Operating Procedures (SOPs), standards, and in regulatory filings. For the purposes of this technical report, the following definitions are used. 使用的是当前FDA、ICH以及其他管理当局的名词定义，但技术报告团队添加上更清晰的内容这 种司之间的使用可能是不同的， 而一些术语在未来可能会有变化。但是，验证程序中使用的术语必须清晰定义并且能够在公司 内被清楚理解，在内部标准操作规程（SOP）、标准及管理文件中也应清楚定义。本技术报告 出于这样的目的，使用如下定义。
8IGLRMGEP6ITSVX2S 6IZMWIH :EPMHEXMSRSJ (V],IEX4VSGIWWIW9WIH JSV(IT]VSKIREXMSRERH7XIVMPM^EXMSR
8IGLRMGEP6ITSVX2S 6IZMWIH :EPMHEXMSRSJ (V],IEX4VSGIWWIW9WIH JSV(IT]VSKIREXMSRERH7XIVMPM^EXMSR
1
术方法也可能存在并被应用，如果这些其他方法有合理的科学方法做支持。 This technical report is intended to give information about current industry practices and approaches to validating dry-heat depyrogenation and sterilization processes. In addition, sections will cover various aspects of dry-heat sterilization using biological indicators. 这份技术报告的目的是为目前工业实践以及干热除热原和灭菌工艺验证方法提供信息支持。此 外，报告的一些章节覆盖了干热灭菌使用的生物指示剂的各方面。 This technical report is organized in a chronological fashion, starting with a discussion of the general concepts of depyrogenation and sterilization science which are the foundation upon which to build a robust process. This includes use of biological indicators and endotoxin indicators. Also included are points to consider in equipment design, equipment verification, process development and performance qualification for new systems and the development and validation of processes for existing systems. 该技术报告是以时间顺序排列，以除热原和灭菌科学的通用概念开始，而这是建立稳固工艺的 基础。其中包括了生物指示剂和内毒素指示剂的使用。也包括了新系统的设备设计、设备确证、 工艺开发以及性能确认，还包括现有系统中工艺设计和验证中所需考虑的问题。 In the discussion of process development, particular attention has been given to the load type, loading patterns, and temperature profiles for depyrogenation and sterilization in both ovens and tunnels. The sections are followed by a brief discussion of items for consideration during routine processing and ongoing maintenance of the validated process. 工艺开发的讨论中，对于在烘箱和隧道中进行除热原和灭菌的负载种类、负载模式以及温度曲 线都给予特殊的关注。在已验证工艺的日常操作和持续维护中所需考虑的内容在这一部分也做 了简要讨论。 The background sections on depyrogenation/sterilization science and endotoxin/biological indicators are not comprehensive—but provide information specific to dry-heat processes. Information within the technical report is applicable to both forced hot air dry-heat batch processes (chambers) and to continuous processes (tunnels). Information within this technical report does not apply to dry-heat processes used for the sterilization of oil bases and oil based products, fixed processing streams or to those processes using infrared and microwave heating media. 关于除热原/灭菌科学和内毒素/生物指示剂的背景部分并不全面——但是所提供的信息是针对 干热工艺的。技术报告中的信息既适用于强制热空气干热批生产工艺（腔体），也适用于连续 性工艺（隧道）。本技术报告中的信息不适用于油性基质及油性基质产品，固定工艺流程或者 那些使用红外及微波加热介质的工艺中灭菌所用的干热工艺。 Current FDA, ICH, and other regulatory definitions are used except when more clarity is added by the Technical Report Team. Regulatory guidelines offer other definitions that maybe considered. Variations in the use of some terms may differ from company to company and
PDA TR3-1981 干热灭菌
24 6.0 Biological Validation .................................. 6.1 Biological Intent ................................... 24 6.2 Laboratory Studies ................................. 27 6.3 Plant Studies ...................................... 44
Technical Report No. 3
VAEIDATION OF DRY HEA T PROCESSES USED FOR STERILIZATION AND DEPYROGENA TION
PARENTERAL DRUG ASSOCIATION, Inc.
L i . p d a -
lo FDA
PREFACE
IS THE THIRD Technical Report dealing with sterilization THIS validation(1s2). Specifically, this report presents a review of validation for processes that use dry heat to achieve sterilization and/or depyrogenation.
Task Group 16, under the co-chairmanship of William Frieben and Thomas Lypka, has developed a discussion of various biological and engineering parameters which may be considered in validation. Sol Motola-1980 R. Michael Enzinger-1981 Chairman Research Committee
PDA 湿热灭菌柜(中英)
Content目录1.0 Introduction引言 (4)1.1 Purpose/Scope目的/范围 (5)2.0 Glossary of Terms术语 (8)3.0 Sterilization Processes灭菌过程 (19)3.1 Saturated Steam Processes 饱和蒸汽程序 (19)3.1.1 Gravity Displacement Process 重力置换程序 (20)3.1.2 Pre-Vacuum Process 预真空程序 (22)3.2 Air Overpressure Processes空气加压程序 (22)3.2.1 Steam Air Mixture Process and Superheated Water Process蒸汽空气混合气体工艺& 过热水工艺 (23)3.3 Decontamination Processes净化程序 (24)3.4 GMP and Non-GMP Sterilizers/GMP和非GMP灭菌器 (26)4.0 Comprehensive Sterilizer System Design灭菌器系统全面设计 (29)4.1 User Requirements Specifications 用户需求 (31)4.1.1 Equipment Location, Installation, and Maintenance AccessConsiderations设备位置安装、维护通道的要求 (31)4.1.2 Assessing Process Requirements评估工艺要求 (35)4.2 System Control系统控制 (37)4.3 Functional Requirements Specifications 功能需求 (39)4.4 Detailed Design Specification 详细设计 (40)5.0 Equipment Verification & Qualification设备验证或确认 (42)5.1 Commissioning试车 (43)5.1.1 Factory Acceptance Testing工厂验收测试 (43)5.1.2 Site Acceptance Testing现场验收测试 (47)5.2 Qualification确认 (47)5.2.1 Static Equipment Qualification or IQ静态设备确认或者安装确认 (48)5.2.2 Dynamic Equipment Qualification or OQ动态设备确认或运行确认 (50)6.0 Cycle Development循环开发 (51)6.1 Preliminary System Testing初步系统试验 (51)6.2 Thermal Measurement Test Equipment热量测量测试仪器 (52)6.3 Sterilization Cycle Optimization灭菌循环优化 (52)6.3.2 Pressure Vacuum (Pre-vacuum) Cycle Development压力真空（预真空）循环开发 (71)7.0 On-Going Control持续控制 (72)7.1 Sterilizer System Maintenance灭菌系统的保养 (72)7.2 Calibration校正 (73)7.2.1 Calibration Records校正记录 (74)8.0 Document/文件 (76)9.0 Appendix附录 (78)Appendix A Design Considerations设计考虑事项 (78)Appendix B Sterilizer Verification Activities附件B 灭菌器查证活动 (93)Appendix C Documentation 附件C 文件 (98)1.0 Introduction引言Moist Heat Sterilization is a process that uses moist heat as the lethal agent to render liquid and porous/hard goods items tree of viable microorganisms. There are two main types of processes used in moist heat sterilization: saturated steam sterilization and air overpressure sterilization. Saturated steam sterilization is used primarily for porous, hard goods loads, while air overpressure is used for liquid loads.湿热灭菌是一种采用湿热作为灭菌手段来杀灭液体和多孔/坚硬物品中活微生物的工艺。
PDA TR48(湿热灭菌)
完成情 况 已完成 已完成 已完成 已完成 已完成 已完成 已完成 已完成 zaa7
排版整理
Content 目录
1.0 Introduction 引言 ............................................................................................................ 4 1.1 Purpose/Scope 目的/范围 ......................................................................................... 5 2.0 Glossary of Terms 术语 ................................................................................................ 8 3.0 Sterilization Processes 灭菌过程.............................................................................. 19 3.1 Saturated Steam Processes 饱和蒸汽程序 ........................................................ 19 3.1.1 Gravity Displacement Process 重力置换程序............................................ 20 3.1.2 Pre-Vacuum Process 预真空程序 ................................................................. 22 3.2 Air Overpressure Processes 空气加压程序........................................................ 22 3.2.1 Steam Air Mixture Process and Superheated Water Process 蒸汽空气混 合气体工艺 & 过热水工艺 .......................................................................................... 23 3.3 Decontamination Processes 净化程序 ................................................................ 24 3.4 GMP and Non-GMP Sterilizers/GMP 和非 GMP 灭菌器 ................................... 26 4.0 Comprehensive Sterilizer System Design 灭菌器系统全面设计 ........................ 29 4.1 User Requirements Specifications 用户需求.................................................... 31 4.1.1 Equipment Location, Installation, and Maintenance Access Considerations 设备位置安装、维护通道的要求 ................................................... 31 4.1.2 Assessing Process Requirements 评估工艺要求 ...................................... 35 4.2 System Control 系统控制 ........................................................................................ 37 4.3 Functional Requirements Specifications 功能需求 ........................................ 39 4.4 Detailed Design Specification 详细设计 ............................................................ 40 5.0 Equipment Verification & Qualification 设备验证或确认..................................... 42 5.1 Commissioning 试车 ............................................................................................... 43 5.1.1 Factory Acceptance Testing 工厂验收测试 ................................................. 43 5.1.2 Site Acceptance Testing 现场验收测试 ........................................................ 47 5.2 Qualification 确认 ..................................................................................................... 47 5.2.1 Static Equipment Qualification or IQ 静态设备确认或者安装确认 .......... 48 5.2.2 Dynamic Equipment Qualification or OQ 动态设备确认或运行确认 ..... 50 6.0 Cycle Development 循环开发 .................................................................................... 51 6.1 Preliminary System Testing 初步系统试验 ......................................................... 51 6.2 Thermal Measurement Test Equipment 热量测量测试仪器 ............................ 52 6.3 Sterilization Cycle Optimization 灭菌循环优化 .................................................. 52
Baxter---Mike Sadowski---湿热灭菌产品的参数放行(TR30PDA)
• An SAL of 10−6, for example, denotes a probability of not more than one viable micro-organism in 1 × 106 sterilized items of the final product.
古老的安全的可靠的一种灭菌方式nontoxic无毒easilycontrolledvalidated容易控制和验证lessexpensive相对便宜broadspectruminactivationmoldsyeastbacteriaviruses广谱可以杀灭霉菌酵母菌细菌病毒universallyrecognizedregulators得到法规方面的广泛认可和首选baxterconfidentialdisadvantagesmoistheatsterilization湿热灭菌的缺点热灭菌的缺点热灭菌的缺点热灭菌的缺点productmaterialsmayimpacted产品材料可能会受限currentindustrydirectiontowardsmoreheatsensitivedrugsbiologics当前制药业有向热敏感药品如生物药方向发展的趋势productdesignmustconsidered必须考虑产品的设计比如moistheatpenetrateclosures产品的设计要能够使湿热穿透闭合部位pressuregradientsacrossproductcomponentsmayimpactfunctionality产品组件之间的压力差可能会影响产品的功能性baxterconfidential8282014sterilizationscience灭sterilizationmodels灭菌模型hypotheticalmicrobialdeathratesurvivorcurveconstantexperimentaltemperature在实验温度不变在实验温度不变在实验温度不变在实验温度不变的情况下的情况下的情况下的情况下理想理想理想理想微生物致死率微生物致死率微生物致死率微生物致死率活曲线活曲线活曲线活曲线survivorcurveequation残存残存残存残存曲曲曲曲线公式线公式线公式线公式logsemilogsurvivorcurvemodel半对数存活曲线模型半对数存活曲线模型半对数存活曲线模型半对数存活曲线模型baxterconfidential每个单位的存活数量杀灭百残存概率参比温度下的等同时间minutesrequiredonelogarithm90reductionmicroorganismsusedbiologicalindicatorunderspecifiedleth
史上最全的PDA技术报告目录
TR No.68基于风险的药品短缺预防和管理方法
74.
TR No.69制药生产过程中的生物负载和生物膜管理
75.
TR No.70无菌生产设施清洁和消毒程序基础
76.
TR No.71新兴病毒检测方法
77.
TR No.72全球分销的被动热防护系统：资格认证和操作指南
78.
TR No.73生物技术应用的预充式注射器用户需求
TR No.实施使用前灭菌后完整性测试（PUPSIT）的注意事项
104.
TR No.与除菌级过滤器和除菌过滤相关的风险考虑要点
105.
TR No.远程和混合GMP/GDP审计中需要考虑的要点
106.
TR No.PDA考虑要点1无菌工艺2023
107.
TR No.考虑要点9从新冠疫情中吸取的教训
97.
TR NO.91批准后变更管理
98.
TR No.灭菌——药品灭菌技术报告和期刊文章汇编
99.
TR No.ATMP生产中微生物控制的注意事项
100.
TR No.老化设施的考虑要点
101.
TR No.过氧化物氧化敏感性的考虑要点
102.
TR No.在隔离器中对无菌药品进行无菌加工的注意事项
103.
91.
TR No.85弹性封盖和玻璃容器上可见颗粒检测和计数的增强测试方法
92.
TR NO.86药品包装完整性测试的行业挑战和当前技术
93.
TR NO.87药用玻璃瓶处理和加工的当前最佳实践
94.
TR NO.88制药行业微生物数据偏差和（MDD）调查分析
95.
TR NO.89疫苗开发策略
96.
基于PDA要求的湿热灭菌系统和工艺的验证
1目录2基本概念湿热灭菌系统的设计和确认3湿热灭菌工艺的设计和验证§-1 基本概念是一种采用湿热（蒸汽-空气混合物湿热菌指在一定温度下微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间（min）种采用湿热（蒸汽、蒸汽空气混合物、过热水）作为灭菌手段，来杀灭液体多孔/坚硬物品中活微生物的工艺。
湿热灭菌D值是微生物的耐热参数，指在定温度下，微生物杀灭90%或使之下降个对数单位所需的时间（min）。
指使某一种微生物的D值变化一个对数单位灭菌温度应升高或下降的度数D 值值Z值是灭菌温度系数，指使某一种微生物的D值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数。
即被灭菌物品在灭菌过程中获得参照标准条件（121℃Z 10℃）下相同灭菌效果Z F 是标准灭菌时间，即被灭菌物品在灭菌过程中获得参照标准条件（121 ℃ ，Z=10 ℃ ）下相同灭菌效果F 0、F T L是指在某一温度T（℃ ）下，灭菌1min所获得的标准灭菌时间。
L没有单位。
L (Tref,Z)=10（T ‐Tref ）/Z 灭菌率L§-1 基本概念耐热性曲线§-1 基本概念灭菌时间-温度曲线时间-灭菌率曲线§-1 基本概念§-1 基本概念灭菌器的参照测试点（通常为排水口）达到最低灭菌温度开始，到装载中所有点均达到灭升温时间菌常水到最菌度到装载中所有均到菌温度之间的时间间隔。
平衡时间灭菌保温灭菌程序中，为获得设定杀灭效果，保持设定灭菌温度的持续时间（保温时间或保温阶灭菌程序中灭菌完成之后的阶段该阶段的参数应符合用户对被灭菌物品阶段灭菌程序中灭菌完成之后的阶段。
该阶段的参数应符合用户对被灭菌物品冷却和干燥的技灭菌器腔室的冷点：灭菌程序中，装载区域中被灭菌物品F0值最低冷却阶段灭菌器腔室的冷点灭菌程序中，装载区域中被灭菌物品值最低和/或热分布试验中温度最低的位置。
容器冷点：灭菌程序中，密封液体容器中F0最低的位置。
湿热灭菌工艺的验证指南
目的
灭菌效果是通过饱和蒸汽、空气-蒸汽混合物或过热水 等灭菌介质所含的热量与灭菌物品的热传递和产生冷 凝水的水合作用来实现的。冷凝水是在蒸汽回到它的 能量较低的液态时形成的。这种相变需要蒸汽潜热向 周围环境的转化，这样就加热了灭菌器和灭菌物品。 选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性 能的情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭菌 方法，都必须在实际应用前予以验证。
选择空气过滤器也必须考虑它的过滤效率，一般应不 小于99.5%（0.3μm）。
蒸汽灭菌器的IQ/OQ/PQ
如果选择预真空或脉动真空灭菌器，则应确认真空度的范 围和控制指标。
对蒸汽灭菌器的温度显示也有详细的规定，例如：温度显 示可以是数字的或其他类似物，范围在50～150K，精度不 小于1％；温度若数字显示，则不能小于0.1K；温度测量点 的响应时间不大于5s；灭菌时间显示的精度应在±2.5%(5 分钟以下)和1％（5分钟以上含5分钟）等。
ISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heat
ISO 13408.1Aseptic processing of health care products –Part 1 : General requirements
ISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicators
湿热灭菌工艺的验证指南
有关湿热灭菌协会标准
编制背景
“欣弗”和“齐二药”的启示 国家审评中心的相关规定 GMP的改版 国际国内的发展趋势
起草单位
编制协会的参考依据
欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药产品 GMP指南 （2008年3月） 以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理
湿热灭菌工艺验证指南.
湿热灭菌工艺验证指南中国医药设备工程协会2008年12月目录一、范围 (3)二、目的 (3)三、术语 (3)四、湿热灭菌基础 (7)4.1湿热灭菌的机理 (7)4.2影响芽孢耐热性的因素 (7)4.3湿热灭菌中的能量转移 (8)4.4湿热灭菌中微生物杀灭的数学模式 (9)五、灭菌法选择的基本原则 (11)六、灭菌方法的开发及选定 (12)6.1湿热灭菌方法选择决策树 (12)6.2过度杀灭法 (14)6.3残存概率法 (14)6.4装载类型的界定 (15)6.5湿热灭菌对介质的要求 (16)6.5.1蒸汽 (16)6.5.2压缩空气 (17)6.5.3冷却水 (17)七、湿热灭菌器的程序控制和记录仪表 (17)7.1WHO GMP的原则要求 (17)7.2技术性要求 (18)7.3对验证用测试仪器的要求 (18)八、几种常用的湿热灭菌法 (19)8.1液体注射剂产品的灭菌 (19)8.2多孔/固体物品的灭菌 (22)九、灭菌工艺的验证及验证文件 (24)9.1灭菌工艺验证的步骤 (24)9.2验证文件 (26)9.3水喷淋式灭菌器验证方案示例 (27)十、附表 (32)十一、附件-蒸汽质量测试法 (35)不凝性气体的测试 (35)过热值测试 (37) (39)干燥值测试十二、参考文献 (41)一、范围由于蒸汽-湿热灭菌具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，易于控制和重现性好等优点，被广泛应用于注射剂的除菌过程之中。
本文旨在向有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌器的确认以及蒸汽灭菌工艺验证一些带技术性的操作方法方面的指南。
本指南参照WHO GMP对无菌药品的要求及国外相关湿热灭菌的指南编写，重点放在最终灭菌药品（注射剂）的湿热灭菌工艺的验证上，其基本原则也可供冻干机干燥箱的湿热灭菌、在线蒸汽灭菌等参考。
二、目的湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，获得有效合理的灭菌参数，并把经验证的湿热灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明湿热灭菌设备对被灭菌品的适用性，不同灭菌程序的可靠性和重现性，简言之，验证结果能够证明生产中所采用的灭菌工艺，能确保灭菌后被灭菌品微生物污染的残存概率低于百万分之一的要求。
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Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing ControlTechnical Report N01 (Revised 2007) SupplementVol. 61, N0 S-1c 2007 by PDAP D AParenteral Drug Association湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发，确认和日常监控2007年增补，第一卷N0.S-1美国注射剂协会制药科学及技术杂志编写委员：中国医药设备工程协会技术委员会发行单位：中国医药设备工程协会湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认以及日常监控目录1.0引言 (4)1.1范围 (4)2.0术语 (5)3.0灭菌科学 (11)3.1 灭菌模式 (12)3.1.1 耐热参数（D T） (13)3.1.2 温度系数（z值） (15)3.1.3 灭菌率（Lethal Rate）和累计杀灭时间（lethality，F） (16)3.2灭菌指示剂 (20)3.2.1 生物指示剂（BIs） (20)3.2.2 化学监测器 (21)3.3热力学和蒸汽质量 (22)3.3.1 温度和热量 (22)3.3.2 蒸汽 (28)3.3.3 纯蒸汽质量的测试 (28)4.0 灭菌程序的开发 (30)4.1 设计方法 (30)4.1.1 灭菌程序设计方法中残存曲线的应用 (31)4.2 装载类型 (34)4.2.1 多孔/坚硬装载的定义 (34)4.2.2 液体装载的定义 (34)4.3 灭菌程序 (35)4.3.1 饱和蒸汽灭菌程序 (35)4.3.2 空气加压程序 (38)4.4 灭菌程序的开发 (40)4.4.1 多孔/坚硬装载灭菌程序的开发 (40)4.4.2 液体装载灭菌程序的建立 (45)4.5 稳定性研究 (48)5.0 灭菌程序的性能确认 (48)5.1 物理确认 (49)5.1.1 热分布 (49)5.1.2 热穿透 (49)5.2 生物指示剂确认 (50)5.2.1 生物指示剂挑战系统 (50)5.2.2 生物指示剂的使用和放置 (51)5.3 灭菌程序性能确认合格标准 (52)5.4等效灭菌器 (53)5.5 分组法 (54)5.5.1 典型产品法 (54)5.5.2 典型容器规格/装量法 (54)5.5.3 典型物品法 (54)5.5.4 典型装载法 (54)6.0 日常工艺控制 (55)6.1 常规放行 (55)6.2 灭菌器系统的适用性试验 (55)6.3 变更控制 (55)6.4 灭菌程序定期再确认 (56)7.0 参考文献 (56)1.0引言PDA的原始技术报告第一期“蒸汽灭菌程序的验证”于1978年出版，它为一代制药科学家和工程师介绍了蒸汽灭菌的原理。
原文的重点是湿热灭菌的微生物学和工程设计，本修订版仍以此为中心，并通过更新以包括近代出现的课题。
本报告参考了最新的科技出版物、国际法规文件、期刊文章、技术论文和书籍，从中可查得更多详细并有说服力的数据和资料。
特别工作小组的主要目的是编写一个湿热灭菌的科学技术报告，它可在所有监管的法规环境中加以应用。
报告并不立足于阐述区域性法规的要求，而是向工业和监管部门提供最新的科学建议。
应将本报告看作一个指南。
本文无意确立湿热灭菌验证的标准，它只是对现有参考文献作系统的回顾和总结。
特别工作组由欧洲和北美工业界和监管方面的专家组成，以保证所述方法、术语和做法具有良好的科学性，以致可以在全球范围内加以应用。
本技术报告曾以草案的形式，在公开征求意见后出版，以保证其作为一个有价值的资料，能够指导工业界的蒸汽灭菌。
本技术报告总体目标是提供理解湿热灭菌科学所需的必要信息及技术细节，为制订灭菌方针提供方便。
1.1范围新的标题“湿热灭菌的验证--灭菌程序的设计、开发、确认和日常监控”反映了本技术报告的重点放在生产上。
报告按逻辑次序编排，从灭菌科学的原理/要素开始，然后是灭菌程序的开发和灭菌程序的确认，见图1.1-1。
图1.1-1 灭菌科学的应用为便于理解报告的内容，本文开头就列出了技术性术语（包括同义词）。
围绕“验证”这一总的主题，按图1.1-1的程序讨论了包括热力学（第3.0节）在内的微生物学、灭菌科学和灭菌程序，因为它们本指南图1.1-1所述内容的基础。
工艺开发（第4.0节）-- 介绍了药品生产中实际应用的灭菌程序（过度杀灭和按具体产品特点来确定程序）的设计理论。
可用决策树来指导怎样选择各类产品最恰当的灭菌程序。
为了方便评估灭菌工艺不同阶段的风险，列出了液体和多孔/坚硬1装载灭菌工艺参数示例表。
本节指导产品或物品的湿热灭菌法的使用者，如何将灭菌科科学的理论应用于实际。
灭菌工艺的性能确认（第5.0节）-- 是灭菌程序验证的核心。
采用物理和生物指示剂（下文中有时会采用BI表述）二种方法来阐述一个生产企业或其他设施灭菌程序的性能确认。
它在讨论中包括了必要的实践和科学理论，以证明灭菌系统达到了所要求的杀灭效果（lethality）。
日常监控（第6.0节）-- 阐述日常性能监控的要求，以保持灭菌程序的受控状态。
本节还包括变更控制、系统适用性及定期再确认的内容。
并不要求将本技术报告中所述概念，应用于包括医院在内的实验室或者其他无cGMP 要求的单位。
本技术报告中没有包括其他一些重要因素，如设施、设备、维护保养、公用工程和分析方法的确认。
2.0术语每个公司对术语的使用不尽相同，有一些术语将来可能会发生变化。
然而，在一个公司内，验证方案中所采用的术语必须清晰、明确，易于理解。
监管部门的指南可能会采用另一些定义，应考虑这种情况。
本技术报告采用以下术语并同时附上相应的定义及必要的同义词。
空气检测器Air Detector安装于饱和蒸汽灭菌器上用以检测灭菌器腔室中空气的装置。
空气增压灭菌程序Air Overpressure Sterilization Process指在大于饱和蒸汽压的控制压力下运行的湿热灭菌程序，通常用压缩空气使灭菌腔室达到所需的压力空气去除试验Air Removal Test用于评估灭菌器空载条件下空气去除和蒸汽穿透的一种试验（例如，Bowie-Dick测试法，DART，Lantor Cube，Browns测试法），此类灭菌器用于多孔/坚硬物品类装载的灭菌。
生物指示剂挑战系统Biological Indicator Challenge System一个含有纯的特定的菌株的活的微生物测试系统，此系统对某一灭菌程序具有规定的耐受性。
(1) [同义词：BI Challenge System-生物指示剂挑战系统，Microbial Challenge-微生物挑战，Microbiological Challenge System-微生物挑战系统]1译注：原文为Porous/hard goods loads，曾考虑译成多孔/固体装载，但在本指南中，这类装载包括过滤器、胶塞、软管、拖把、生物指示剂确认Biological Qualification采用生物指示剂来证明整个装载（被灭菌品）始终能达到所规定生物杀灭时间（F BIO值）的试验。
它是性能确认的组成部分。
框选法Bracketing Approach将待试验的产品和（或）装载按其特性（如粘度、容器规格、装量、物品大小、装载方式）在上和（或）下限进行确认及验证的科学方法仪器的校准Calibration采用与相关标准或者源于国内或国际的标准进行比较，以证明一项仪器或设备所得结果符合规定限度标准的活动。
灭菌器腔室Chamber灭菌器用以放置被灭菌物品的主要组成部分。
灭菌器腔室是一个有额定压力的容器。
灭菌器腔室的冷点Chamber Cold Spot在灭菌程序中，装载区域中被灭菌品F0值最低和/或热分布试验中温度最低的位置。
灭菌器腔室的升温时间Chamber Heat-Up Time从蒸汽进入灭菌器腔室开始至加热介质达到设定灭菌温度的时间。
腔室检漏试验Chamber Leak Test为评估真空条件下灭菌器腔室中是否有空气渗入而进行的试验。
[同义词：Vacuum Leak Test 真空检漏试验]。
化学指示剂Chemical Indicator系指根据受热导致物理或化学变化的原理，显示一个或多个预定变量的试验系统（2）2。
多变量化学指示剂Chemical Integrator能定量地反映灭菌程序中多个变量（尤其是时间、温度和某些情况下的湿度）累计变化的系统3冷却阶段Cool-Down Phase指灭菌程序中灭菌完成之后的阶段。
通常须定义冷却阶段的参数，以符合有些用户对被灭菌品冷却和干燥的技术要求。
容器的冷点Container Cold Spot指灭菌程序中，密封液体容器中F0最低的位置。
蒸汽干度Dryness Fraction4一个蒸汽样品中，实际潜热与饱和蒸汽理论潜热之比。
2括号内均指参考文献3译注：参见USP <1029> STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS4所谓干度，是指每千克蒸汽中含有干蒸汽质量的百分数。
Dryness Fraction与Dryness Value为同意词。
干度值Dryness Value近似蒸汽干度且无单位的测试值。
D T值D T-Value 耐热参数5在规定的灭菌条件下，使所用生物指示剂的数量下降一个对数单位，或杀灭90%所需的时间。
在湿热灭菌中，D值总需注明参照温度，即以D T表示。
例如，一个D121℃=1.4分钟的生物指示剂系统，表示在121℃下，杀灭90%的芽孢需要1.4分钟。
平衡时间Equilibration Time指灭菌器的参照测试点（通常是排水口）达到最低灭菌温度开始，到装载中所有点均达到灭菌温度之间的时间间隔。
它体现了灭菌器去除装载中空气并对其加热的能力。
通常要求将热穿透探头放置在多孔/坚硬装载中才能对此进行评估。
灭菌保温阶段Exposure Phase系指灭菌程序中，为获得设定杀灭效果，保持设定灭菌温度的持续时间（保温时间或保温阶段）。
F值F-Value (lethality Factor)累计杀灭时间系灭菌效力的度量值。
F(T，Z)是在规定的Z值下，一个灭菌程序赋予一被灭菌物品在参照温度T℃下的等效灭菌时间，简称T℃灭菌时间。
F phy系指以灭菌程序的物理参数计算的物理杀灭时间。
F physical-- 是灭菌率L对时间的积分值。
L（灭菌率）用公式：L=10（T-Trefe)/Z计算。
注意：参照温度121.1℃在数学上近似250°F，为简化计算，本文此后将采用121℃。