第八章胆碱受体阻断药

包括①天然形成的生物碱，如阿托品和东莨 菪碱；②天然生物碱的半合成衍生物；③合 成生物碱，其中某些药物对M胆碱受体亚型 具有选择性拮抗作用，如后马托品、托吡卡 胺和哌仑西平等。 本类药物能与胆碱受体结合但不产生或极 少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱 （ACh）或胆碱受体激动药与M胆碱受体结 合，从而拮抗其拟胆碱作用。
三、选择性M受体阻断药
– 其合成或半合成的类似物，绝大多数对M胆 碱受体亚型缺乏选择性，因此在临床使用时 副作用较多，选择性M受体阻断药对受体的 特异性较高，从而使副作用明显减少。
哌仑西平（pirenzepine）
– 为选择性M1 受体阻断药,其结构式与丙米嗪 相似，属三环类药物。替仑西平为哌仑西平 同类物，但其对M1 受体的选择性阻断作用 更强。
– 同时泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少。较 大剂量也减少胃液分泌。
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2、眼
– 阿托品阻断M胆碱受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛， 出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹。 （1）扩瞳：阿托品松弛瞳孔括约肌，故使去甲肾上腺素能 神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势，使瞳孔扩大。 （2）眼内压升高：由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周外缘， 前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼 内压升高。故青光眼患者禁用。 （3）调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，使悬 韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度减低，只适合看 远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成视近 物模糊不清，此即为调节麻痹。
【临床应用】
l、解除平滑肌痉挛
– 适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛，膀胱刺 激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞 痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药 合用。
2、制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药，以 减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物 阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。也可用于 严重的盗汗及流涎症。
二、合成解痉药
（－）季铵类解痉药
– 异丙托溴铵为非选择性的M胆碱受体阻断药，而噻 托溴铵具有M１和M2受体选择性阻断作用，但与M２ 受体结合后解离迅速。两药均无中枢作用。 – 异丙托溴铵注射给药具有扩张支气管平滑肌作用。 也具有加快心率和抑制呼吸道腺体分泌作用。两药 的主要临床用途为治疗慢性阻塞性肺疾病。 – 异丙托溴铵作用可维持4～6h。噻托溴铵可持续24h， 故后者可每天服药一次。
– 阿托品的作用广泛，各器官对之敏感性亦不 同。 – 随着剂量增加可依次出现腺体分泌减少，瞳 孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑 制，心率加快现象，大剂量可出现中枢症状。
1、腺体
– 通过M受体的阻断作用抑制腺体分泌。 – 对唾液腺（其分泌为M3 受体亚型）与汗腺 的作用最敏感。在用0.5mg阿托品时，即可 见唾液腺及汗腺分泌减少。
– 均用于与泌酸有关的消化性溃疡的治疗。可 抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌。
– 哌仑西平在治疗剂量时较少出现口干和视力 模糊等反应。且由于其脂溶性低而不易进入 中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。
3、眼科 （1）虹膜睫状体炎：
– 可松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息。 有助于炎症消退。还可与缩瞳药交替应用以 预防虹膜与晶状体的粘连。 （2）验光配眼镜：眼内滴用阿托品可使睫状 肌松弛，具有调节麻痹作用，此时由于晶状 体固定，可准确测定晶状体的屈光度。
4、缓慢型心律失常
– 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦 房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。 – 在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁 或后壁的急性心肌梗死，常有窦性心动过缓， 严重时可引起低血压及迷走神经张力过高， 导致房室传导阻滞。
2、体内过程
– 阿托品口服吸收迅速，lh后血药浓度达峰值，生物 利用度为50％。
– 阿托品及其他叔胺类药吸收后可广泛分布于全身组 织，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进人中枢神经 系统，故其中枢作用强于其他药物。而季铵类药物 较难进入脑内，其中枢作用较弱。
– 阿托品可在体内迅速消除，其t1/2 为2～4h，其中有 50％～60％的药物以原形经尿排泄。 – 阿托品用药后对副交感神经功能的拮抗作用可维持 约3～4h，但对眼（虹膜和睫状肌）的作用可持续 72h或更久。
3、平滑肌
– 阿托品对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其 对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。 – 它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅 度和频率，缓解胃肠绞痛。阿托品也可降低 尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度，常可 解除由药物引起的输尿管张力增高。阿托品 对胆管的解痉作用较弱。阿托品对胃肠括约 肌作用常取决于括约肌的功能状态，如当胃 幽门括约肌痉挛时，阿托品则具有一定松弛 作用，但作用常较弱或不恒定。阿托品对子 宫平滑肌作用较弱。
第二节 颠茄生物碱的合成、 半合成代用品
– 由于阿托品用于眼科作用太久，用于内科副作用太 多，通过改变其化学结构，合成了不少代用品，其 中包括扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。
一、合成扩瞳药
– 目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品 （homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、环 喷托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine） 等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间 明显缩短，故适合于一般的眼科检查。
东莨菪碱（scopolamine）
– 在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制。尚有欣快作 用。 – 东莨菪碱外周作用与阿托品相似，但在作用强度上略有 差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节 麻痹作用较阿托品稍弱，而对心血管系统作用软弱。 – 东莨菪碱主要用于麻醉前给药，优于阿托品。可用于晕 动病治疗。也可用于妊娠呕吐及放射病呕吐。东莨菪碱 对帕金森病也有一定疗效，与其中枢抗胆碱作用有关。 – 禁忌证同阿托品。
贝那替秦（胃复康，benactyzine）
– 口服较易吸收，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃 液分泌。此外尚有安定作用。适用于兼有焦 虑症的溃疡病人，亦可用于肠蠕动亢进及膀 胱刺激症患者。 – 叔胺类解痉药尚有羟苄利明、阿地芬宁、氨 戊酰胺、甲卡拉芬、地芬明、丙哌维林和曲 地碘铵等。这些药物均有非特异性内脏平滑 肌解痉作用。
6、中枢神经系统
– 治疗剂量的阿托品（0.5～1mg）可轻度兴奋 延髓及其高级中枢而引起弱的迷走神经兴奋 作用，较大剂量（1-2mg）、可轻度兴奋延 髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒 剂量（10mg以上）可见明显中枢中毒症状； – 持续的大剂量可见中枢兴奋转为抑制，由于 中枢麻痹和昏迷可致循环和呼吸衰竭。
– 甲溴东莨菪碱无东莨菪碱的中枢作用，药效 稍弱于阿托品，作用时间较阿托品长，作用 可维持6～8h，主要用于胃肠道疾病的治疗。 – 溴丙胺太林（普鲁本辛）对胃肠道M胆碱受 体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠 平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。可 用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道 痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。
– 阿托品有时对昏厥伴过度的颈动脉窦反射患 者的严重心动过缓也有效。
5、抗休克
– 对感染性休克患者，可用大剂量阿托品治疗， 能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循 环。
6、解救有机磷酸酯类中毒。
【不良反应及中毒】
– 常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、 瞳孔扩大及皮肤潮红等。阿托品中毒解救主 要为对症治疗。 – 可用冰袋及酒精擦浴，以降低患者的体温。 – 有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗；不可 使用吩噻嗪类药物。
– 在中枢神经系统，如脊髓、皮层和皮层下中 枢水平，其胆碱能传递涉及M和 N胆碱受体 的功能，大剂量或毒性剂量的阿托品及其相 关药物通常对中枢神经系统具有先兴奋后抑 制的作用；但对于季铵类药物，由于其较难 透过血脑屏障，因此对中枢的影响很小。 – M胆碱受体阻断药按其作用选择性不同，主 要可分为M1、M2、M3胆碱受体阻断药。
第一节
阿托品和阿托品类生物碱
1、来源与化学
– 阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱均可由植物中 提取，其植物来源见下表。
– 天然存在的生物碱为不稳定的左旋莨菪碱， 在提取过程中可得到稳定的消旋莨菪碱，即 为阿托品。 – 东莨菪碱为左旋体，其作用较右旋体强许多 倍。 – 阿托品及其类似物基本结构为托品酸的叔胺 生物碱酯，基本化学结构见下图。
（二）叔胺类解痉药
– 叔胺类胆碱受体阻断药可进入中枢，其中枢 的抗胆碱作用可用于帕金森病和抗精神病药 引起的锥体外系的副作用的治疗。主要药物 包括：甲磺酸苯扎托品和盐酸苯海索。
– 用于解痉的叔胺类药物为盐酸双环维林、盐 酸黄酮哌酯和氯化奥昔布宁，这些药物尚有 非选择性直接松弛平滑肌的作用，在治疗剂 量下能减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平 滑肌痉挛。
阿托品（atropine）
【药理作用及作用机制】
– 阿托品作用机制为竞争性拮抗 ACh或胆碱 受体激动药对M胆碱受体的激动作用，阿托 品与M胆碱受体结合后，阻断了ACh或胆碱 受体激动药与受体结合，从而拮抗了它们的 作用。 – 阿托品对M受体有较高选择性，但大剂量时 对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对 各种M受体亚型的选择性较低，对M1 、M2 、 M3受体都有阻断作用。
【禁忌证】青光眼、前列腺肥大及高热患者禁 用阿托品。
山莨菪碱（anisodamine）
– 具有与阿托品类似的药理作用，但其抑制唾液分泌 和扩瞳作用仅为阿托品的1／20～1／10。 – 因不易进入中枢，故其中枢兴奋作用很弱。 – 山莨菪碱可对抗ACh所致的平滑肌痉挛和抑制心血 管作用，此作用与阿托品相似而稍弱，但其对血管 痉挛的解痉作用的选择性相对较高。 – 主要用于感染性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛。 – 不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低。
4、心脏
（1）心率：
– 阿托品对心脏的主要作用为加快心率，
（2）房室传导：
– 阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室 传导阻滞和心律失常。 – 阿托品尚可缩短房室结的有效不应期，从而 增加房颤或房扑患者的心室率。
5、血管与血压
– 治疗量阿托品可完全拮抗由胆碱酯所引起的 外周血管扩张和血压下降。 – 大剂量的阿托品（偶见治疗量）可引起皮肤 血管扩张，出现潮红、温热等症状。
第八章胆碱受体阻断药（I） M胆碱受体阻断药
目的要求 1、掌握M—R阻断药阿托品的药理作用、临床应用、 不良反应及禁忌症； 2、熟悉东莨菪碱及山莨菪碱的作用特点及应用；
3、了解阿托品的合成代用品后马托品、托吡卡胺、 异丙托溴铵、甲溴东莨菪碱及哌仑西平的特点；
M 胆 碱 受 体 阻 断 药 （cholinoceptor blocking drugs）