药物对神经系统的毒性

（2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；
（3）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、
（4）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。
纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠 。
破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。
三、细胞信号传导与神经毒性
（一）钙与神经毒性： 1、细胞内钙浓度：
静息状态：10-7mol/L （0.1 mM） 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM）， 差：一万倍。 Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使， 参与信号传导；
2、细胞内钙浓度增加的途径：
• 经膜钙离子通道内流；
• 受体激活→G蛋白→磷脂酶C →IP3 →内 质网内钙释放；
烟碱性乙酰胆碱受体
中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制
G蛋白介导的受体
受 体 离子通道偶连的门控受体
别构位点电压门控受体
G蛋白活化酶第二信使通路
直捷通路：
离
受体→G蛋白→离子通道
子
烟碱性乙酰胆碱受体
通
谷氨酸受体
道
γ-氨基丁酸受体
甘氨酸受体
细胞内甾体受体
（三）药物与受体间的作用类型。 直接作用： 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化 而影响复合体与神经的结合。 间接作用： 1、上调作用：受体的拮抗剂，受体数目增加； 2、下调作用：受体的激动，受体数目减少；
脑损害
意识模糊、感觉障 碍、视力下降、头 痛、呕吐、
苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪 类、丙米嗪、利多卡因 兴奋递质增多/抑制递质减少
兴奋与抑制失衡
癫痫发作
脑血管损伤
良性颅内压增高
颅内出血 脑梗塞 颅内动脉、静脉、 静脉窦血栓
四环素类，喹诺酮类、磺 胺类、维生素A、D、 肾上腺皮质激素
肝素、双香豆素、6-氨基 己酸、链激酶 硝酸甘油
神经系统
免疫系统
星形胶质细胞
内分泌系统
(1)分泌IL-1, 活化T细胞； (2)是抗原呈递细胞； (3)分泌干扰素。
第三节 药物引起神经损害及其机制
一、药物引起的神经系统损害的类型
1、损害部位：脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；
2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、 退行性病变；
3、症状：精神反应、 锥体外系反应（抗精神病药）、 精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、 停药反应（巴比妥类、咖啡因）。
1、受损表现出现早
临床表现有： ·综合功能紊乱：精神活动和行为异常；
·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、 麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；
2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常 敏感；
·神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段；
·对发育中神经系统的损害，后果可能在发育 成熟以后才表现出来。
3、直接和间接损害
直捷通路：受体→G蛋白→离子通道 •乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道
离子通道偶连的门控受体
•存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递， 神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型， 导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性， 把胞外化学信号转换为电信号。
如烟碱样乙酰胆碱受体(nAchR)、γ-氨基丁酸受体 (GABAR)和甘氨酸受体等。
传出神经
成
运动神经系统 （支配
骨骼肌）
植物神经系统
（支配平滑肌、 心脏、腺体）
交感神经
副交感神经
神经系统的细胞组成
神经细胞（神经元） 神经胶质细胞
• 神经细胞体
•星型胶质细胞
• 神经突起（轴突和树突） •少突胶质细胞
•小胶质细胞
•雪旺氏细胞
靶部位
星型胶质细胞
神经元
少突胶质细胞
神经系统的信息传导机制
·神经系统新陈代谢快； 重量占体重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15%
·神经系统不仅受外源化合物的直接作用， 也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。
4、基本的生命活性物质常是 神经毒作用的靶部位
·递质的前体 ·合成酶 ·储存囊泡 ·摄取及释放递 质的相关因子 ·受体 ·递质的灭活和 降解酶 ·递质分解产物
三氟拉嗪
抗精神病作用与镇吐作用均比氯丙嗪强， 作用出现快而持久。主要用于治疗精神病， 对急、慢性精神分裂症，尤其对妄想型与 紧张型较好。
锥体外系反应发生率约60％。其他不良反应 有心动过速、失眠、口干、烦躁。偶见肝 损害，白细胞减少或再生障碍性贫血。肝 功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜减 量。
第二节 神经毒性作用机制
突触的传递过程
（1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质； （2）递质与突触后膜受体结合； （3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程 （突触后过程）。
突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿 （受体数目和酶活性）。
一、神经递质和神经毒性
脑内的主要神经递质
（一）神经递质代谢的改变 • 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加 突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。
3、钙介导的生物效应：
Ca2+/钙调蛋白复合物→激活靶酶→生物 效应。
（二）cAMP和cGMP与神经毒性：
受体
甲基黄嘌呤、咖 啡因、 茶碱
G蛋白
腺苷酸环化酶（AC）/ 鸟苷酸环化酶（GC）
cAMP/ cGMP
降解 磷酸二酯酶
PKA/ PKG
生物效应
四、神经胶质细胞在神经毒性发生 的作用
（一）保护作用： 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨
锥体外系其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调 运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的 神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴 胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能 神经亢进的症状，出现肌张力增高、面容呆板、 动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症 状；
锥体外系反应
急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、 斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不 能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运 动障碍，出现口——舌——颊三联征，如 吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反 应。
去甲肾上腺素 可卡因或 安非他明
多巴胺
（二）干扰神经递质的储存和/或释放 • 利血平：干扰储存→递质耗竭 • 麻黄碱：促进递质释放（奥委会禁止兴奋剂） •肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释 放乙酰胆碱。 •破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。
二、受体与神经毒性
中枢神经递质的受体有四种： （1）G蛋白介导的受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体；
酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。
星状胶质细胞树突，对谷氨酸NMDA受体的 物理遮盖作用。
（二）损伤促进作用： • 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨 酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏 作用：
脑创伤、 缺氧、 高碳酸血症、 肝性脑病、
星状胶质 细胞肿胀
细胞外液
谷氨酸增 高
（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的 纽带：
雌激素
（二）小脑综合征
药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦丁、安眠酮。
临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚，
（三）颅神经损害 颅神经损害
神经损害 耳毒性 锥体外系综合征
耳毒性 (前庭毒性、耳蜗毒性)
氨基糖苷类 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 阿米卡星 依替米星 萘替米星
·突触 ·神经递质 ·受体 ·细胞内信号传递
靶分子
一、神经毒性及神经毒理学
神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外 源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损 害类型和特点、损害作用机制
铅
甲基汞
饮酒
海洛因
二、神经损害的特点
（五）脊髓损害
脊髓损害
脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、 下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网 膜炎、永久性脊髓炎
脊髓损伤 横贯性脊髓炎 急性上行性麻痹 胸腰段脊髓炎 永久性脊髓损伤
蛛网膜炎
大剂量造影剂 狂犬疫苗 破伤风疫苗 鞘内注射青霉素 鞘内注射皮质激素
横贯性脊髓炎
是指非特导性，由于感染直接引起或感染 诱发所引起的脊髓功能失常导致全部或大 多数神经束的神经冲动传导阻滞，局限于 数个节段的急性横贯性脊髓炎症。多数在 急性感染或疫苗接种后发病。
5、神经元再生能力差
·一般认为成人的神经元不再进行细胞分 裂；
·功能的恢复依赖于受损神经分支的再生 长和存活细胞的再连接。
6、轴突的再生能力
·中枢神经系统中，受外源性化学物质 损害的轴突再生效果很差；
·外周神经系统中，轴突的再生也非常 缓慢，且再生后功能也不完全。
7、长神经干的再生需要较长时间 修复需要轴浆运输，需要较长时间
三、神经毒物（药物）
影响神经系统的药物，主要的有：
（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、 普鲁卡因； （2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的 宁； （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、 安眠酮、利眠宁、安定；
（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托 品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃 洛尔 （9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、 水杨酸等
利尿酸、呋噻咪、 水杨酸盐、奎宁、 奎尼丁
（四）百度文库体外系综合征
三氟拉嗪、
强 三氟丙嗪、
奋乃静
中
氯丙嗪、乙 酰奋乃静
弱 硫利达嗪
丁酰苯类、
弱
三环类
纹锥 状体 体外 功系 能综 障合 碍征
肌张力增高、 表情少、 步态异常、 静止性震颤、语 言障碍
锥体外系反应
人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥 体系（由大脑皮质运动区的锥体细胞及其发出的 皮质脊髓束和皮质脑干束中的传导纤维组成）和 锥体外系。
二、药物引起的神经系统损害 临床表现及机制
（一）脑损害 直接作用
变态反应
炎性反应
弥散性出血
脱髓鞘性病变
脑炎
癫痫
脑血管损害
疫苗和抗毒血清
脑炎
头痛、意识障碍、失明 死亡率高
狂犬疫苗、 牛痘疫苗、 百日咳菌苗、 破伤风抗毒素、 白喉抗毒素 蛇毒血清
青霉素脑室 或鞘内注射
萘啶酸 （抑菌作用）
脑损害
意识障碍、 肌阵挛、抽搐
G蛋白介导的受体
1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道
•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道 • GABAB受体→G蛋白→钾离子通道
2、G蛋白活化酶第二信使通路：
• 去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP • 阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP • 受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋 白激酶C/钙离子
天然毒素常见的有： （1）动物毒素
眼镜蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂
银环蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂
河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂 石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂 蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂
第五章 药物对神经系统的毒性
第一节 概述
• 神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。
• 神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一。
神
脑
脊髓
中枢神经系统
经
系
脑神经（12对））
脊髓神经（31对）
统 的
外周神经系统
组
传入神经
皮层纹状体通路
由大脑皮层（主要来自额叶和顶叶） 发出的纤维到纹状体，由它发出纤维到中 脑的红核，黑质等处，黑质发出纤维到脑 桥、延髓的网状结构，最后抵达脊髓前角 运动神经元。
氯丙嗪
可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路， 对植物神经系统的α受体和M受体亦有阻断 作用，主要与引起某些不良反应有关。如 阻断黑质—纹状体通路的D2受体，使纹状 体中DA功能减弱，Ach的功能增强而引起 锥体外系反应，包括帕金森综合征 （parkinsonism）、急性肌张力障碍（acute dystonia）和静坐不能（akathisia），可减少 用药量或用中枢性抗胆碱药缓解
G蛋白介导的受体
G蛋白（G protein）：在细胞内信号传导途径中起着重要 作用的GTP结合蛋白，由α ，β ，γ 三个不同亚基组成。 G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和 毒素攻击的靶位点。市面上的很多药物，如克敏能 （Claritin）和百忧解（Prozac），以及大量滥用的毒品： 可卡因，海洛因，大麻等，通过与G蛋白偶联进入细胞发挥 其药性。