基因组的进化R
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1.2基因组的起源
核苷酸 T A C T 还原 G T A C T C G 脱氧核糖核苷酸 dA dC dG dT dC dA dC dG dA
RNA拷贝
第一个拷贝的DNA分子 DNA
RNA
编码RNA分子转变为第一个DNA分子
第一节
1.遗传系统的起源
1.2基因组的起源
基因组进化的模式
RNA世界如何转变为DNA世界？ 为什么会出现RNA向蛋白质的转变？
RNA的催化活性转移到蛋白质是RNA
OH
原始基因组功能的根本性改变，使RNA与
蛋白质的分工逐渐明朗，进而提高了整个生 化系统的效率。 RNA的编码功能转移到更
5´
3´
OH
为稳定的DNA是一种必然趋势。
RNA一级结构
OH
第一节
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
1.2基因组的起源
RNA世界向DNA世界的过渡可以概括为：地球上最早出
第二节
2.重组
基因组进化的分子基础
2.1同源重组——Holliday模型
Holliday模型描述的重组发生在2个同源双链分子之间，也包括彼 此间只有小段区域同源的分子或同一分子中2个同源区段之间的重组。
在一条单链 产生缺口
单链侵入
D环
形成异源双链
同源重组的起始
（Meselson Radding模型）
果分析，转座因子常常产生不利的后果，因为转座因子插入到基因编码
区导致基因的失活。正是基于这一原因，大多数细胞中转座因子的活性 因甲基化而受到抑制。
第一节
基因组进化的模式
3.非编码顺序的扩张
3.3内含子的起源
3.3.1Ⅰ群、Ⅱ群和Ⅲ群内含子的起源：大多数研究者都认为所有这3
种可自我剪接的内含子起源于RNA世界。 3.3.2 GU-AG内含子的起源 ：
第一节
1.1RNA世界
核苷酸
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
在RNA多聚酶进化之前， 初始模板 自发多聚体化 与RNA模板结合的核糖核酸能 自发地聚合。这一过程很不精 确，但可产生许多RNA序列。 初始RNA分子 新互补拷贝
早期RNA世界RNA分子的拷贝
第一节
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
原始的大气 模拟降雨 原始的海洋
第一节
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
1.1RNA世界
由于具有催化活性RNA的发现，关于生命系统起源的研究才
发生了根本性的改变。称为核酶的RNA包括rRNA和tRNA可以完 成多种生化反应：(1)自我剪接，三种内含子的加工能力；(2)催化 切断其他RNA，如mRNA和rRNA的加工中切除内含子；(3)合成 多肽键，这是rRNA分子的重要功能之一；(4)催化核苷酸的合成。 RNA催化活性的发现解决了以往关于先有多聚核苷酸还是先 有多肽链的两难困境，表明最初的生化系统整个地集中在RNA。
第二节
2条同源 DNA分子 A a
基因组进化的分子基础
B b DNA分子间单链交 换组成异源双链 A B
A
a A a
DNA连接酶 B Holliday结构 b 分叉迁移 B b A
a A 水平分割 B
b
形成叉口(chi) b 垂直分割 a 相互交换 b B
同源重组的Holliday模型
a
第二节
2.重组
Phe
Cys Asp Y Cys
Leu
Phe His Zn His Y Cys Cys Asp His Leu
Zn
His
9 C
8
Hale Waihona Puke Baidu
7
6
5
4
3
2
1 N
功能域加倍
PolⅢ 基因转录因子TFⅢA的基序组成，DNA结合功能域 由9个重复的锌指组成，每个锌指基序各由1个外显子编码。
功能域或外显子洗牌
指形模块 纤连蛋白
Kringle结构
使TPA与血纤维蛋 白结合，激活TPA 组织血纤维蛋白 溶酶原激活因子
使TPA与血纤维 蛋白凝块结合
使TPA刺激细胞增生 表皮生长因子
生长因子功能域
组织血纤维蛋白溶酶原激活蛋白模块
细菌的接合转移
供体菌F 菌毛蛋白与受体菌接触时，参与交配的细菌开始被联系在一起
细菌的接合转移机制
当整合的F 因子在OriT 处
研究整合的分子机制也就是研究遗传重组的分子机制
第一节
基因组进化的模式
3.非编码顺序的扩张
3.1非编码DNA的作用
关于它在疾病、发育和演化中的重要性有越来越多的证据。此外， 非编码DNA对于DNA损伤的修复，DNA转座，促进细胞分裂方面也有
重要作用。
3.2转座因子和基因组进化
从进化的角度观察，转座因子对生物有潜在的价值，但从短期效
产生切刻后，染色体DNA 的转
移就开始了。首先转移的是一 段短的F-DNA，接下来是染色 体DNA，直到两细菌分离时转 移停止。
细菌的转化机制
供体(donor)DNA与受体(receptor)细胞结合(binding)：
结合发生在受体细胞特定部位(结合点)
对供体DNA片段有一定要求 结合是一个可逆过程
不等交换：位于同源染色体上不同位置的相似核苷酸顺序之间
发生的重组事件，其结果是在重组的区段产生1段DNA重复。
姐妹染色体之间的不等交换：与上述的不等交换机制相同，
只是发生在同一染色体的1对姐妹染色单体之间。
DNA放大：在细菌和其他单倍体生物中，复制泡内2条子链
DNA之间发生不等交换使1条链的某一段顺序加倍。
第十一章 基因组的进化
第一节 第二节
基因组进化的模式 基因组进化的分子基础
第一节
基因组进化的模式
蛋先？
鸡先？
•神学观点
上帝创造万物
•古代哲学家的观点
Be puzzled
•细胞生物学的观点
先有体细胞还是生殖细胞
•进化论观点
类鸡和蛋越来越像
鸡和鸡蛋
•分子生物学观点
先有核酸还是先有蛋
白质
第一节
1.同源搜寻
2.单链侵入 3.DNA合成
DNA连接酶
解离酶
同源重组
“内含子早起源”假说认为，内含子在生命起源的早期即已经存在，
它们在真核生物的进化中逐步丢失。
“内含子晚起源”假说认为，内含子在生命起源只是生命进化中较
晚出现的时间，随后在真核生物中逐渐积累。 对原始真核生物贾弟虫基因组研究表明：内含子进化大约发生
在20亿年前——早于真核生物分化为不同分支的时间。
某些基因重复并不产生多样性
第一节
重复序列
基因组进化的模式
同源染色体配对
重复
A.不等交换
B.姐妹染色体之间的不等交换
复制叉
C.DNA放大
第一节
2.新基因的产生
基因组进化的模式
2.2外显子洗牌与蛋白质创新
功能域加倍 功能域或外显子洗牌 体外蛋白质进化 2.3DNA水平转移 原核生物中的DNA水平转移 真核生物中的DNA水平转移 2.4基因冗余
第二节
1.突变
1.1突变的机制
基因组进化的分子基础
自发的错误(spontaneous error)，在复制过程中这些突变逃脱
了DNA聚合酶的校正而保留在新合成的子链中。但在下一轮DNA 复制时，子代链与祖代链在错配的位置将发生碱基代换。
来自亲代DNA分子的某一单链，在复制时以这条已发生碱基改
变的单链作为模板合成新链。由此产生的子代DNA中，会将这一 变异一直保留下去。
第一节
2.新基因的产生
基因组进化的模式
2.1基因与基因组加倍 整个基因组加倍 单条或部分染色体加倍 单个或成群基因加倍
全套基因组的加倍可使基因数目急剧增加
酵母基因组在1亿年前经历了一次完全的加倍
植物基因组中的异源多倍体
第一节
2.新基因的产生
基因组进化的模式
2.1基因与基因组加倍
单个基因以及基因群加倍在进化过程中经常出现
DNA摄取：
当细菌结合点饱和之后，细菌开始摄取外源DNA 往往只有一条DNA单链进入细胞(单链摄入)，另一条链在膜上降解
联会(synapsis)与外源DNA片段整合(integration)：
整合指单链转化DNA与受体DNA对应位点置换，稳定掺入到受体
DNA中的过程，实际上就是遗传重组过程
POP’ BOB’
att位点
细菌DNA
BOP’
POB’
λ噬菌体基因组整合到大肠杆菌染色体DNA中
第一节
RPA
基因组进化的分子基础
RAD50 MRE11 NBS1
RAD52 RAD54
RAD51
哺乳动物DNA双链断裂重组模型
此机制中合成的DNA都是以同源 分子区段作为模板从断裂处开始拷贝， 这是基因转换的分子基础。因为由外 切核酸酶从缺口处开始切除的单链顺 序现在由未切割的同源分子单链所取 代。酵母中交配型的基因转换具有类 似的机制。
基因组进化的分子基础
2.2位点专一性重组
区段之间存在广泛的同源性并非重组的必要前提，在2个DNA 分子之间有时只有很短的共同序列也能起始重组过程，这类重组 称为位点专一性重组(site-specific recombination)。
2.3双链断裂重组模型
基因转换(gene conversion)的DNA双链断裂重组模型。
现的生物大分子为RNA，RNA同时具有催化与编码两种功能。
RNA可以催化肽键形成并合成蛋白质，此后RNA与蛋白质联手 以RNA为模板合成DNA。这是一个关键的转变时期，生命世界
的三大主要多聚分子，RNA、蛋白质和DNA的分工基本定形：
RNA的编码功能由DNA取代，催化功能转移到蛋白质，RNA 自身则称为传达遗传信息的中介分子。
第二节
1.突变
1.1突变的效应
基因组进化的分子基础
突变对基因组的影响
同义突变 错义突变 终止突变 连读突变 移码突变
突变对多细胞生物的影响
功能丧失突变（loss-of-function mutation）：通常是一个减弱或 消除蛋白质活性的突变造成的结果。多数功能丧失突变是隐性性状。 功能获得性突变（gain-of-function mutation）：这类突变不常见， 突变必须提供一种异常的蛋白质活性。
3.转座
3.1DNA转座 3.2逆转录转座
第二节
基因组进化的分子基础
λ噬菌体基因组和 大肠杆菌基因组各有一 个att位点，每个都有一 个称为O的相同的中间 顺序和两侧顺序组成。
λDNA
大肠杆菌O两侧序列 为B和B’（表示bacterial att site)，噬菌体O两侧 序列为P和P’（表示 phage att site）。
核苷酸 T A C T 还原 G T A C T C G 脱氧核糖核苷酸 dA dC dG dT dC dA dC dG dA
RNA拷贝
第一个拷贝的DNA分子 DNA
RNA
编码RNA分子转变为第一个DNA分子
第一节
1.遗传系统的起源
1.2基因组的起源
基因组进化的模式
RNA世界如何转变为DNA世界？ 为什么会出现RNA向蛋白质的转变？
RNA的催化活性转移到蛋白质是RNA
OH
原始基因组功能的根本性改变，使RNA与
蛋白质的分工逐渐明朗，进而提高了整个生 化系统的效率。 RNA的编码功能转移到更
5´
3´
OH
为稳定的DNA是一种必然趋势。
RNA一级结构
OH
第一节
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
1.2基因组的起源
RNA世界向DNA世界的过渡可以概括为：地球上最早出
第二节
2.重组
基因组进化的分子基础
2.1同源重组——Holliday模型
Holliday模型描述的重组发生在2个同源双链分子之间，也包括彼 此间只有小段区域同源的分子或同一分子中2个同源区段之间的重组。
在一条单链 产生缺口
单链侵入
D环
形成异源双链
同源重组的起始
（Meselson Radding模型）
果分析，转座因子常常产生不利的后果，因为转座因子插入到基因编码
区导致基因的失活。正是基于这一原因，大多数细胞中转座因子的活性 因甲基化而受到抑制。
第一节
基因组进化的模式
3.非编码顺序的扩张
3.3内含子的起源
3.3.1Ⅰ群、Ⅱ群和Ⅲ群内含子的起源：大多数研究者都认为所有这3
种可自我剪接的内含子起源于RNA世界。 3.3.2 GU-AG内含子的起源 ：
第一节
1.1RNA世界
核苷酸
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
在RNA多聚酶进化之前， 初始模板 自发多聚体化 与RNA模板结合的核糖核酸能 自发地聚合。这一过程很不精 确，但可产生许多RNA序列。 初始RNA分子 新互补拷贝
早期RNA世界RNA分子的拷贝
第一节
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
原始的大气 模拟降雨 原始的海洋
第一节
基因组进化的模式
1.遗传系统的起源
1.1RNA世界
由于具有催化活性RNA的发现，关于生命系统起源的研究才
发生了根本性的改变。称为核酶的RNA包括rRNA和tRNA可以完 成多种生化反应：(1)自我剪接，三种内含子的加工能力；(2)催化 切断其他RNA，如mRNA和rRNA的加工中切除内含子；(3)合成 多肽键，这是rRNA分子的重要功能之一；(4)催化核苷酸的合成。 RNA催化活性的发现解决了以往关于先有多聚核苷酸还是先 有多肽链的两难困境，表明最初的生化系统整个地集中在RNA。
第二节
2条同源 DNA分子 A a
基因组进化的分子基础
B b DNA分子间单链交 换组成异源双链 A B
A
a A a
DNA连接酶 B Holliday结构 b 分叉迁移 B b A
a A 水平分割 B
b
形成叉口(chi) b 垂直分割 a 相互交换 b B
同源重组的Holliday模型
a
第二节
2.重组
Phe
Cys Asp Y Cys
Leu
Phe His Zn His Y Cys Cys Asp His Leu
Zn
His
9 C
8
Hale Waihona Puke Baidu
7
6
5
4
3
2
1 N
功能域加倍
PolⅢ 基因转录因子TFⅢA的基序组成，DNA结合功能域 由9个重复的锌指组成，每个锌指基序各由1个外显子编码。
功能域或外显子洗牌
指形模块 纤连蛋白
Kringle结构
使TPA与血纤维蛋 白结合，激活TPA 组织血纤维蛋白 溶酶原激活因子
使TPA与血纤维 蛋白凝块结合
使TPA刺激细胞增生 表皮生长因子
生长因子功能域
组织血纤维蛋白溶酶原激活蛋白模块
细菌的接合转移
供体菌F 菌毛蛋白与受体菌接触时，参与交配的细菌开始被联系在一起
细菌的接合转移机制
当整合的F 因子在OriT 处
研究整合的分子机制也就是研究遗传重组的分子机制
第一节
基因组进化的模式
3.非编码顺序的扩张
3.1非编码DNA的作用
关于它在疾病、发育和演化中的重要性有越来越多的证据。此外， 非编码DNA对于DNA损伤的修复，DNA转座，促进细胞分裂方面也有
重要作用。
3.2转座因子和基因组进化
从进化的角度观察，转座因子对生物有潜在的价值，但从短期效
产生切刻后，染色体DNA 的转
移就开始了。首先转移的是一 段短的F-DNA，接下来是染色 体DNA，直到两细菌分离时转 移停止。
细菌的转化机制
供体(donor)DNA与受体(receptor)细胞结合(binding)：
结合发生在受体细胞特定部位(结合点)
对供体DNA片段有一定要求 结合是一个可逆过程
不等交换：位于同源染色体上不同位置的相似核苷酸顺序之间
发生的重组事件，其结果是在重组的区段产生1段DNA重复。
姐妹染色体之间的不等交换：与上述的不等交换机制相同，
只是发生在同一染色体的1对姐妹染色单体之间。
DNA放大：在细菌和其他单倍体生物中，复制泡内2条子链
DNA之间发生不等交换使1条链的某一段顺序加倍。
第十一章 基因组的进化
第一节 第二节
基因组进化的模式 基因组进化的分子基础
第一节
基因组进化的模式
蛋先？
鸡先？
•神学观点
上帝创造万物
•古代哲学家的观点
Be puzzled
•细胞生物学的观点
先有体细胞还是生殖细胞
•进化论观点
类鸡和蛋越来越像
鸡和鸡蛋
•分子生物学观点
先有核酸还是先有蛋
白质
第一节
1.同源搜寻
2.单链侵入 3.DNA合成
DNA连接酶
解离酶
同源重组
“内含子早起源”假说认为，内含子在生命起源的早期即已经存在，
它们在真核生物的进化中逐步丢失。
“内含子晚起源”假说认为，内含子在生命起源只是生命进化中较
晚出现的时间，随后在真核生物中逐渐积累。 对原始真核生物贾弟虫基因组研究表明：内含子进化大约发生
在20亿年前——早于真核生物分化为不同分支的时间。
某些基因重复并不产生多样性
第一节
重复序列
基因组进化的模式
同源染色体配对
重复
A.不等交换
B.姐妹染色体之间的不等交换
复制叉
C.DNA放大
第一节
2.新基因的产生
基因组进化的模式
2.2外显子洗牌与蛋白质创新
功能域加倍 功能域或外显子洗牌 体外蛋白质进化 2.3DNA水平转移 原核生物中的DNA水平转移 真核生物中的DNA水平转移 2.4基因冗余
第二节
1.突变
1.1突变的机制
基因组进化的分子基础
自发的错误(spontaneous error)，在复制过程中这些突变逃脱
了DNA聚合酶的校正而保留在新合成的子链中。但在下一轮DNA 复制时，子代链与祖代链在错配的位置将发生碱基代换。
来自亲代DNA分子的某一单链，在复制时以这条已发生碱基改
变的单链作为模板合成新链。由此产生的子代DNA中，会将这一 变异一直保留下去。
第一节
2.新基因的产生
基因组进化的模式
2.1基因与基因组加倍 整个基因组加倍 单条或部分染色体加倍 单个或成群基因加倍
全套基因组的加倍可使基因数目急剧增加
酵母基因组在1亿年前经历了一次完全的加倍
植物基因组中的异源多倍体
第一节
2.新基因的产生
基因组进化的模式
2.1基因与基因组加倍
单个基因以及基因群加倍在进化过程中经常出现
DNA摄取：
当细菌结合点饱和之后，细菌开始摄取外源DNA 往往只有一条DNA单链进入细胞(单链摄入)，另一条链在膜上降解
联会(synapsis)与外源DNA片段整合(integration)：
整合指单链转化DNA与受体DNA对应位点置换，稳定掺入到受体
DNA中的过程，实际上就是遗传重组过程
POP’ BOB’
att位点
细菌DNA
BOP’
POB’
λ噬菌体基因组整合到大肠杆菌染色体DNA中
第一节
RPA
基因组进化的分子基础
RAD50 MRE11 NBS1
RAD52 RAD54
RAD51
哺乳动物DNA双链断裂重组模型
此机制中合成的DNA都是以同源 分子区段作为模板从断裂处开始拷贝， 这是基因转换的分子基础。因为由外 切核酸酶从缺口处开始切除的单链顺 序现在由未切割的同源分子单链所取 代。酵母中交配型的基因转换具有类 似的机制。
基因组进化的分子基础
2.2位点专一性重组
区段之间存在广泛的同源性并非重组的必要前提，在2个DNA 分子之间有时只有很短的共同序列也能起始重组过程，这类重组 称为位点专一性重组(site-specific recombination)。
2.3双链断裂重组模型
基因转换(gene conversion)的DNA双链断裂重组模型。
现的生物大分子为RNA，RNA同时具有催化与编码两种功能。
RNA可以催化肽键形成并合成蛋白质，此后RNA与蛋白质联手 以RNA为模板合成DNA。这是一个关键的转变时期，生命世界
的三大主要多聚分子，RNA、蛋白质和DNA的分工基本定形：
RNA的编码功能由DNA取代，催化功能转移到蛋白质，RNA 自身则称为传达遗传信息的中介分子。
第二节
1.突变
1.1突变的效应
基因组进化的分子基础
突变对基因组的影响
同义突变 错义突变 终止突变 连读突变 移码突变
突变对多细胞生物的影响
功能丧失突变（loss-of-function mutation）：通常是一个减弱或 消除蛋白质活性的突变造成的结果。多数功能丧失突变是隐性性状。 功能获得性突变（gain-of-function mutation）：这类突变不常见， 突变必须提供一种异常的蛋白质活性。
3.转座
3.1DNA转座 3.2逆转录转座
第二节
基因组进化的分子基础
λ噬菌体基因组和 大肠杆菌基因组各有一 个att位点，每个都有一 个称为O的相同的中间 顺序和两侧顺序组成。
λDNA
大肠杆菌O两侧序列 为B和B’（表示bacterial att site)，噬菌体O两侧 序列为P和P’（表示 phage att site）。