氯甲苯的合成及下游产品的开发

进入20世纪90年代以后，西方发达国家和地区环保压力的不断增加，对有机氯产品发展持谨慎态度，因此生产能力一直没有继续扩大，到了21世纪，氯甲苯下游产品市场的不断扩大，国际市场对氯甲苯衍生出的精细化工中间体需求强劲，刺激和拉动了国内氯甲苯的市场需求。

2000年以来，氯甲苯成为我国众多企业争相发展的有机氯产品，业内很多专家也认为氯甲苯将是未来氯碱企业走精细化道路，建设氯产品精细化工产品树的最具有潜力的基础中间体之一。从2004年开始，我国掀起了氯甲苯建设的热潮，许多企业新建或扩建生产装置，江苏新业化工有限公司4万t/a氯甲苯装置于2004年投产，江苏丹阳中超化工有限公司和江苏钟腾化工有限公司扩建生产装置均达到2万t/a以上的生产能力，另外，山东，江苏，辽宁等地不少新建装置陆续投产。

氯甲苯通过侧链上氧化，环上氧化，氰化，卤代等反应可以制备许多重要的精细中间体和精细化学品，目前已衍生出数百种农药，医药和染料等产品，以下将应用领域分类介绍一些有发展前景的精细化学品。1.盐酸噻氯匹定

盐酸噻氯匹定（Ticlopidine hydrochloride）,化学名称5-（2-氯苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并【3,2-C】吡啶盐酸盐，临床用于与血栓有关的心、脑血管疾病治疗，是由法国Sanofi公司于20世纪70年代研制开发成功，20世纪80年代以来成为欧美、亚洲等的国家治疗心血管疾病的重要药物。我国也于1989年批准这种药品上市，该药物在治疗缺血性脑血管疾病，外周血管并发缺血性心脏病有独特疗效，同时可以用于治疗多种疾病，不仅疗效显著，且不良反应低，因此被国内心血管专家推荐研制，并列入《国家级化学医药新产品开发指南》中。我国需求量逐渐上升，噻吩吡啶在栓塞性疾病中治疗地位日趋上升。国内“八五”和“九五”期间将该药物列为重点开发的药物，但是原料2-噻吩乙胺合成技术难度大，收率较低的问题一直没有得到解决。

其合成方法主要是采用噻吩甲醛为原料，经过噻吩乙胺制得主环4,5,6,7-四氢噻吩并【3,2-C】吡啶，继而与对氯氯苄缩合后成盐。反应方程式如下：

2.邻氯青霉素

邻氯青霉素（Cloxacillin）,又名氯唑西林钠，为半合成抗菌素，作为传统抗生素对耐药性金葡菌具有良好杀菌性，能比较有效的用于治疗葡萄球菌和链球菌引起的感染，而且近年以其为母环改造又开发出一些疗效更好地抗菌素药物，如苄星邻氯青霉素等，而且研究发现，合用环丙沙星、邻氯青霉素治疗慢性支气管急发性疾病效果特别好，对肝、肾功能基本没有什么影响，而且价格远远低于目前常用的复达欣，逐渐成为治疗慢性支气管炎病的一种药物，因此作为传统抗菌素邻氯青霉素具有良好的市场前景，目前国内太原制药厂，上海四药股份有限公司等数家企业进行生产。

邻氯青霉素是以邻氯苯甲醛为基础原料，经过肟化，氯化，环合，缩合，成盐等步骤合成而得，反应方程式如下：

3.非洛地平

非洛地平（Felodipine）,化学名称：2,6-二甲基-4-（2，，3，-二氯苯基）-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸-3-甲酯-5-乙酯，由瑞典阿斯特拉公司首创，是一种强力的全身动脉血管扩张剂，同时也是肾动脉扩张剂，主要用于高血压，心绞痛，充血性心衰等疾病的治疗和预防。目前国内有应用但没有生产，主要原料为2,6-二氯苯甲醛和乙酸乙酯。反应方程式如下：

4.伊贝沙坦

伊贝沙坦是新开发的沙坦类药物。沙坦类化合物是近年来发展迅速的一类新型抗高血压药物，该类药物均为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，伊贝沙坦是继氯沙坦之后又一新型沙坦类药物，由法国Sanofi公司步迈-施贵宝公司合作开发的，1997年首次上市的抗高血压药物，目前已成为抗高血压的一线药物，具有降压效果显著、副作用小等特点，具有十分良好的发展前景。伊贝沙坦生产中的关键中间体邻溴苯基苄腈是由邻氯苯甲腈和对氯甲苯缩合后溴代而成，由于药物涉及到专利保护，国内只能进行研究开发而不能生产，只能生产中间体。国际市场对该药物中间体需求强劲。反应方程式如下：

由邻氯甲苯生成邻氯氯苄之后也可形成很多衍生物：

5. 邻氯苯乙酸

邻氯苯乙酸是生产双氯灭痛的关键中间体。双氯灭痛是近年来研制的消炎镇痛良药, 以邻氯苯乙酸与2, 6- 二氯苯胺为原料合成。邻氯苯乙酸传统的合成方法是以邻氯氯苄与氰化钠反应, 得邻氯氰苄, 再水解制得。其化学方程式为:

该法虽然工艺成熟, 转化率较高。但氰化钠污染大, 限制了其应用。近年来发展一种邻氯氯苄羰基法制邻氯苯乙酸的方法。羰基法以邻氯氯苄、CO为原料, 在Co2( CO)8

催化下合成, 其化学方程式为:

6.用于胆碱酶抑制剂酶抑宁制备

酶抑宁是抗胆碱酶药, 可用于提高肌张力, 增强骨肌兴奋。酶抑宁以邻氯氯苄与阿贝胺在强碱的醇溶液中反应制得。

7.用于生产盐噻氯匹定

盐酸噻氯匹定是新药天新利博片的主要成分。该药用于防治心脑及其他动脉的循环障碍。以邻氯氯苄为原料与4, 5, 6, 7-四氢噻吩[ 3, 2- C] 吡啶、K2CO3 和NaI 在DMF室温反应可制得盐酸噻氯匹定, 其化学方程式为:

8.用于邻氯苯甲醛的合成

邻氯苯甲醛在医药工业中用于抗菌素邻氯西林钠( 邻氯青霉素) 的制备。以邻氯氯苄为原料, 经氯化、水解而得邻氯苯甲醛。

9.用于邻氯苯甲酰氯的合成

邻氯苯甲酰氯是苯二氮类精神安定药如氯羟安定、氯硫安定、氯硝安定的关键中间体。邻氯苯甲酰氯可以邻氯氯苄为原料, 经氯化、碱性水解后制得。其化学方程式为:

10.用于邻氯苯甲酸的合成

邻氯苯甲酸在医药工业上是消化溃疡用药舒必利的关键中间体, 也可用于染料、农药的合成。邻氯苯甲酸可由邻氯氯苄为原料,经氯化, 碱性水解制得, 其化学方程式为:

11.用于邻氯三氟甲基苯的合成

邻氯三氟甲基苯是农药溴鼠胺和医药五利多的中间体。工业上以三氯邻氯甲苯液相氟化法制邻氯三氟甲基苯。其化学方程式为:

12. 氟芬那酸

氟芬那酸的制备：

在干燥反应瓶中,加入间氨基三氟甲苯1OOg(0.62mol)、邻氯苯甲酸47.7g(0.305mol)和铜粉1.4g，于搅拌下，缓慢加入水碳酸钾18.87g(0.136mol)，加热搅拌回流24h后，再缓慢加入无水碳酸钾9.43g(0.068mol)，继续搅拌回流3h。反应毕，加入水适量，用30%氢氧化钾溶液调至pH11~12，进行水蒸汽蒸馏，蒸去多余间氨基三氟甲苯后，加入活性炭适量,于60~65℃脱色，过滤，滤液用5%盐酸调至pH6，过滤，滤液再用5%盐酸调至pH4，冷却，析出结晶，过滤，水洗、干燥,得(2)62.6g，mp118~l2O℃(73%)。

氯甲苯还可以衍生出许多其他医用化学品，如，氟灭酸铝，甲芬那酸，依托芬那酯，氯普塞吨，盐酸硫利达嗪，替沃嗪吨，氯恶唑仓，酮洛酚，氨苯氨酪酸，芬那露，安其敏，盐酸氯苯丁嗪，双氯灭痛，硝喹，氯苯那敏，氯生太尔，乙胺嘧啶，氯氨酮盐酸盐，敌退咳双氯青霉素，醋酸胍那苄，盐酸阿的平，氟哌啶醇，非汞利尿药速尿。