口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望

口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望

摘要：结肠靶向给药系统，是通过药物传输系统，控制药物不在上消化道释放，而在运送到回盲部或结肠后释放，使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用。该系统具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对结肠的特点，阐述结肠给药系统的释药机理和关键技术，并综述了近年来的最近研究进展，为靶向给药系统新剂型的研究提供一定的参考。

关键词结肠靶向研究进展制备技术展望

The Development ,Preparation and Prospect of Oral Colon Targeted

Drug Delivery System

Abstract:The colon specific targeting drug delivery system is a drug delivery system that the drug does not release in alimentary tract but in colon，then it play partial or systematic effect of treatment in human body.It has the advantage of targeting orientation, increasing local drug concentration, acting on the lesion site directly, reducing drug dosage and side effect, etc.Aiming the characteristic of colon,the passage explain the drug release mechanism and key technologies of colonic delivery system, and review recent research progress in recent years, to provide a reference for the targeting of new dosage form of the drug delivery system.

Key words:Colon targeting;Research development ;Preparation technology;Prospect

口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段[1]。

溃疡性结肠炎等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24 h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。

1 口服结肠靶向给药系统释药机理及分类

结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分[2]。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢

复到最初的状态[3]。

结肠靶向给药系统的设计原理主要就是基于结肠的生理学基础以及生理特点，也正因为此才使得结肠靶向给药剂型研究的不断向前发展，本文将其分为7种，分别为：时控型、PH依赖性、菌群促发型、压力控制型、生物粘附型、复合型和特异性结肠靶向给药系统。

1.1时控型结肠靶向给药系统

研究表明，尽管胃排空时间极不规则，但是在小肠段物质的转运时间相对要更稳定，一般为3～4 h[4]。基于此点，设计了时控型结肠定位给药系统，主要通过难溶性材料（如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素等）包衣及制成骨架片等使药物缓释，从而实现时控给药的目标。另一种时控型释药系统采用在固体剂型外先后包羟丙甲纤维素和肠溶材料的方法，当外层肠溶材料溶解后，羟丙甲基纤维素发生凝胶化并逐渐腐蚀。时控型给药系统常用的辅料有羟丙基甲基纤维素( HPMC)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(AC)、肠溶型聚丙烯酸酯( Eudragit) 等。目前市场上时滞型系统相对比较多，发展和迅速，如Pozzi 等[5]制备硫酸沙丁胺醇定时钟药物运释系统;Searle［6］公司的维拉帕米渗透泵片;肖云彩［7］研制的茶碱脉冲释药微丸等。

近年来，在以Eudragit为常用材料制备TdOCDDS的基础上，研究者倾向于开发天然多糖及其衍生物类材料，该类材料在自然界中含量丰富、成本低廉、绿色环保。如研究者以淀粉衍生物羧基乙酸淀粉钠为材料，首先制备成载双氯芬酸钠药片核心，再以pH 敏感性材料Eudragit RSPO 进行外包衣，制备了双氯芬酸钠时滞缓释片，体外释药表明含5%的Eudragit RSPO 双氯芬酸钠包衣片能够时滞5h 后在结肠中即刻释药，具有良好的结肠时滞释药性能[8]。

由于时间依赖性OCDDS 通常采用膜控释技术或双层包衣技术达到结肠靶向[9]，在设计时需要用到多种材料（如羟丙甲纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素等）形成包衣层、溶胀层、隔离层等减少药物在上消化道的释放，使药物到达结肠后缓慢释放[10]。因此各层的厚度以及比例不同会影响药物的释放性能。另外，时间依赖性OCDDS 易受到食物的影响，因此需要做到个体化给药并且要控制食物类型，这给此类结肠靶向给药系统的研究带来一定的困难。

1.2 pH依赖型结肠靶向给药系统

生理条件下人体胃肠道的pH 值是逐渐递增的，其中胃液pH 1.5～3.5，十二指肠液pH 6 ，小肠液pH 5.5 ～6.8，结肠液pH 7 ～8 [11]。胃肠道中逐渐递增的pH梯度是pH依赖型OCDDS 设计的基础，通常采用一些pH 敏感性的聚合物材料如聚丙烯酸树酯类作为基质材料或包衣材料。该类材料在低pH条件下溶解度较低因而在上消化道释药较少，而在结肠的高pH条件下材料溶解，药物释放从而达到结肠靶向的作用[12]。近年来一些pH敏感性的水凝胶材料在结肠靶向给药系统中的应用日益增多。

作为pH敏感型药剂辅料的聚合物常用的有丙烯酸酯共聚物（Eudragit）、邻苯二甲醋酸纤维素等，以Eudragit应用最为广泛。沙可采用Eudragit S100作为5-ASA的包衣材料，采用包衣技术制备成制剂，Eudragit S100包衣结构中的羧酸基团在pH 小于7.0时不解离，因此口服后在胃和近端小肠中不溶解，进入结肠后随着pH 升高达到7.0 时，羧酸基团发生解离包衣逐渐溶解释放出5-ASA，实现结肠给药。近年来，研究者以多孔固体分散性二氧化硅为载体，肠溶性材料为包衣，制备了卡维地洛“酸碱双重调控模式”的pH 依赖性给药系统，为pHOCDDS的制备开创了新的思路。

pH依赖型OCDDS 易受包衣层厚度的影响。MAESTRELLI等[13]制备的优特奇S100 EudragitS100 包衣的果胶钙微球包衣层厚度影响其体外释药行为，当包衣后微球质量增加100％时才有结肠靶向的作用。另外，材料的溶解度、胃肠道pH值的个体差异影响pH依赖型OCDDS 的释药性能。小肠和结肠的pH值差异较小，且在某些病理情况下，结肠pH值可能比小肠还低[14]。因此药物定位释放的准确性难以把握。