毒理学第一讲 绪论 基本原理

第一章 药物毒理学的基本原理

第一节 毒理学概述 毒理学：研究外源化学物（X enobiotics ）对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。 早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用

★ 外源化合物（X enobiotics ）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。包括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化学物等。 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。 毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学：是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。

● 药物毒理学（drug toxicology ）：是研究药物对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。

药物是用于诊断、预防和治疗疾病的化学物质，其特殊性在与药物具有明显的两重性， 它一方面可以解除人们的病痛，造福于人类，另一方面作为一种化学异物，可能会对用 药的有机体产生一定的损害作用（Adverse effect ）。

药物毒理学工作者即研究、分析和阐述药物对机体的这种损害作用。

药物毒理学的研究目的

1、了解药物的毒性反应

确定药物毒性作用的剂量，为临床安全用药提供剂量依据，药物对机体的作用关键取决于剂量。

16世纪 瑞士 帕拉塞尔苏斯（Paracelsus ）

All substances are poisons ：there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.

在新药开发阶段有助于评价一个新药是否具有开发利用的价值，倘若一个新化合物其治疗剂量与毒性剂量十分接近，则开发成新药的价值就几乎不存在了。

在临床上有助于医生合理地使用药物，临床医生安全、合理地用药有赖于对药物毒理学知识的详尽了解，包括人所能耐受的剂量及不同剂量下产生的中毒症状，从而密切注意和及药物是一把双刃剑 治病 致病 药物毒理学 Pharmaceutical toxicology 药理学 pharmacology 安全合理用药

时发现用药过程中可能出现的毒副作用。

2、确定药物毒性作用的靶器官（Target organ）

药物可以直接发挥毒性作用的器官就称为该药的靶器官。

绝大多数药物对机体器官系统的损害都具有一定的选择性。

靶器官的确定有助于分析药物毒性作用的机制，也可指导进一步的研究工作。在同一靶器官产生相同毒效应的药物，其作用机制可能不同。

3、研究药物的毒性作用、作用性质和机制，即了解药物是否具有毒性作用，有什么样的毒性作用以及为什么会产生这些毒性作用。并对这种毒性作用从严重程度、发生频率和高发人群等方面做出定量的评价

实验动物重复给药的长期毒性试验，还可了解药物的代谢动力学特征，确定是否具有蓄积毒性作用，揭示药物在体内的处置情况。

4、了解药物的毒性作用是否可逆，即了解被药物毒性作用所损害的生理功能在停药或采取某些治疗措施后是否可以恢复正常，这也算决定一个新药命运的重要依据之一。

5、在基于对毒性作用及其机制了解的基础之上，寻找特异性解毒剂（Antidote）和其他防治毒性作用的措施，探求低毒的衍生物，为开发新药提供思路。

6、毒理学作为生命科学的一个分支学科，与其它相关学科相辅相成，解释某些生命现象，推动和促进生命科学的发展。

现代生命科学的发展，尤其是遗传学、分子生物学等领域的发展对毒理学研究的促进很大，更新了人们原有的毒理学知识，并使毒理学实验方法大为改观，例如三致试验在毒理实验中的引入；

从另一个角度看，由于毒理学研究的深入，也补充乃至更新了遗传学、分子生物学领域的知识。例如由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因构型的改变，由此带来细胞分化上的变异（致癌）或组织、胚胎发生发育的异常（致畸），对其中因果关系的研究无疑大大丰富了遗传学、分子生物学的知识。

毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，生命科学的新理论、新技术推动了毒理学的发展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。

几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用，研究外源化合物有害作用的毒理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。

药物毒理学的研究内容

1、药物对靶器官毒性作用机制的研究

2、对药物进行一般毒性试验的研究：急性毒性、长期毒性、局部毒性试验

3、对药物进行特殊毒性试验的研究：生殖毒性、致突变、致癌试验等

药物毒理学研究在新药开发中的作用--药物安全性评价

药物不良反应的重大“药害”事件

药源性危害（“药害”）是指药品不良反应以及因不合理用药所致的药物毒副反应。

早在上世纪70年代，WHO就指出，全球有1/3的病人不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。

药害的严重性与普遍性逐渐公开与全世界人们的面前。

历史上重大的药害事件

1、三十年代美国用乙二醇替代丙二醇作溶剂制成磺胺制剂，造成1077人中毒死亡。

2、五十年代法国的有机锡胶囊，造成207人中毒，其中102人死亡。

3、最为著名的例子当属1961年前后发现的反应停事件，导致8000余名新生儿出现海

豹肢样先天畸形，引起社会上很大的震动，这些药害事件大多是由于动物实验不充分、观察不够仔细或受当时实验条件的限制所造成的。

★毒理学安全性评价

药物安全性评价是科学性和技术性很强的一项工作，其基本内容包括急性毒性试验、长期毒性试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验，以及皮肤、引道、直肠等局部用药的刺激性试验和过敏性试验、药物依赖性试验、制剂安全性试验等，试验项目多，涉及到毒理学的很多分支学科、相关学科以及基础学科的知识。

●第一阶段的急性毒性试验

●第二阶段的遗传毒性试验、致畸试验和30天喂养试验

●第三阶段的亚慢性毒性试验、繁殖试验和代谢试验

●第四阶段的慢性毒性试验和致癌试验

★毒理学安全性评价试验的四个阶段和内容

●第一阶段：急性毒性实验

一次性投较大剂量后观察动物的变化，观察期大约为一周，从而判定动物的致死量（LD）和半数致死量（LD50）。

如果半数致死量大于5000mg/kg，无死亡，可认为该品毒性较低，无需做致死量精确测定。

●第二阶段：遗传毒性试验、30天喂养试验、传统致畸试验

遗传毒性实验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原则，从Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、TK基因突变试验或小鼠精子畸形分析（或睾丸染色体畸变分析试验）中分别各选一项。

●第三阶段：亚慢性毒性试验

实验期在3个月左右，检验药物的毒性对机体的重要器官或生理功能的影响，包括繁殖和致畸实验。

●第四阶段：慢性毒性试验

考察少量该品长期对机体的影响，确定最大无作用量（MNL），一般以寿命较短、敏感动物的一生为一个试验阶段，如用大白鼠试验2年，小白鼠试验1.5年。

第二节毒理学简史

古代与中世纪毒理学

毒理学一词源于希腊文字“toxikon”

公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍

公元前2650年，黄帝撰写了《内经》

古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒的知识。

启蒙时代毒理学

16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541)

意大利内科医生Ramazzini(1633－1714)

1775年英国外科医生Pott(1714-1788)

意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官毒性概念。

西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。

19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、CO中毒的作用机制进行了研究。