三阴性乳腺癌的分子分型PPT
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三阴乳腺癌与分子分型课件
乳腺癌生物学特性分型
——根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析
1. 腔型A---luminal A (ER+ and/or PR+, HER2- ） 2. 腔型B--luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+)
3. HER2过表达型--- (ER-, PR-, HER2+)
乳腺癌的分子分型
乳腺癌是高度异质性疾病 乳腺癌的危险因素、临床转归、全身和局部治疗反
应差异明显 研究乳腺癌疾病本质已深入到分子水平 病理组织学分类不能适应和满足对疾病本质的认识 分子分型与治疗方案选择和预后有关 由美国国立癌症研究所（NCI）在1999年提出， 对于指导临床治疗和判断预后起重பைடு நூலகம்作用。
免疫组织化学法分型
分子分型
免疫表型
ER（+）、HER-2（-） ER（+）、HER-2（+） HR（-）、HER-2（+）
组织类型
浸润性小叶癌 导管癌 多形性小叶癌
治疗与预后
内分泌治疗效果最佳，预后最好 内分泌治疗仍有效，预后较好。 内分泌治疗无效，靶向、化疗效 果较好，预后较差。
管腔A型（Luminal-A） 管腔B型（Luminal-B） HER-2过表达型
总结
三阴乳腺癌目前尚未列入WHO乳腺疾病 分类中，但根据已有的研究和临床资料 我们可以得到如下印象：
形态学：高级别组织学分级、较多的核分裂
像、髓样结构、鳞状上皮或梭形细胞样化生 免疫学：ER-，PR-，CerbB2 确诊手段：检测CK5/6，CK14，CK17，EGFR
三阴性乳腺癌的分子分型课件
Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
Triple
negative
and
basal- like
仅供内部自学
整理课件
Gene arrays
Basal
but not triple negative − 15-40% 是ER+, PR+
或 HER2+
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b Luminal B (HER2+)
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
是
是
Ki67
a
低
高
任何
HER2
否
是
任何
基底样/ TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记
• 。。。
仅供内部自学
整理课件
14
小结
• TNBC是一类高度异质性的疾病，目前对其分子分亚型暂无 广泛共识，是乳腺癌研究的热点。
• 针对TNBC基因组、分子标记物以及生物学行为研究的不断 深入，将有助于理解该型乳腺癌的复杂性，鉴别其异质性， 从分子生物学角度系统地对TNBC进行合理的分子分型。
• 终极目标是为TNBC规范化、个体化精准诊疗带来新的思路。
(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
仅供内部自学
整理课件
3
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-
三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展 PPT
– 30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌2
年轻妇女罹患TNBC的风险更高,TNBC的平均诊 断年龄为53岁,而其她类型的乳腺癌为58岁3
TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见,达39%,同 一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右4
TNBC可分为基底细胞样型与非基底细胞样型,其 中前者占75%~80%
肿瘤缓解情况 n(%)
至事件时间 中位(月)(95%CI)
SD 14 (25、 0%)
4
13
PD 11 (19、 6%)
5
6
NE
RR (95%CI)
DOR
TTP
3
44、6%
7、9
8、6
(5、 (31、3,58、 (5、6,11、 (6、5,10、
4%)
5)
0)
3)
4、5
6、0
0
35、7% (2、8,9、 (1、4,7、
肿瘤≤0、5 cm或微浸润,其中对pN0者不考虑化疗,对pN1mi者考 虑化疗;
肿瘤0、6~1、0 cm,考虑化疗(1类证据) 肿瘤>1 cm,应行辅助化疗(1类证据)
– 淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个> 2 mm的转 移灶)的患者;应行辅助化疗(1类证据)
ER与PR阴性、或ER阳性与(或)PR阳性但内分泌治 疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐
Aogi K, et al、 Cancer Chemother Pharmacol 2010 、
G1000组 G1250组
药物
健择 紫杉醇
健择 紫杉醇
剂量 (mg/m2)
1000 175
1250 175
途径
静脉 静脉
静脉 静脉
年轻妇女罹患TNBC的风险更高,TNBC的平均诊 断年龄为53岁,而其她类型的乳腺癌为58岁3
TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见,达39%,同 一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右4
TNBC可分为基底细胞样型与非基底细胞样型,其 中前者占75%~80%
肿瘤缓解情况 n(%)
至事件时间 中位(月)(95%CI)
SD 14 (25、 0%)
4
13
PD 11 (19、 6%)
5
6
NE
RR (95%CI)
DOR
TTP
3
44、6%
7、9
8、6
(5、 (31、3,58、 (5、6,11、 (6、5,10、
4%)
5)
0)
3)
4、5
6、0
0
35、7% (2、8,9、 (1、4,7、
肿瘤≤0、5 cm或微浸润,其中对pN0者不考虑化疗,对pN1mi者考 虑化疗;
肿瘤0、6~1、0 cm,考虑化疗(1类证据) 肿瘤>1 cm,应行辅助化疗(1类证据)
– 淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个> 2 mm的转 移灶)的患者;应行辅助化疗(1类证据)
ER与PR阴性、或ER阳性与(或)PR阳性但内分泌治 疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐
Aogi K, et al、 Cancer Chemother Pharmacol 2010 、
G1000组 G1250组
药物
健择 紫杉醇
健择 紫杉醇
剂量 (mg/m2)
1000 175
1250 175
途径
静脉 静脉
静脉 静脉
NBC三阴乳癌ppt课件
约占5-10%， •ER/PR+、Her2-、Ki67≥14% •ER/PR+、Her2+、Ki67任何水平
Basal-like Claudin-low
• • •
TN中的-75% 基底细胞样：CK5/6/17 >50%P53突变
•
高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失
•
BRCA 1突变
• Claudin-low: • 均为TN型
Chemosensitivity to DNA-damaging agents
Highly sensitive
Highly sensitive
*BRCA1 dysfunction due to germline mutations, promoter methylation, or overexpression of HMG or ID4[4]
Characteristics
Hereditary BRCA1
Triple Negative/Basal-like[1-3]
ER/PR/HER2 status
Negative
Negative
TP53 status
Mutant
Mutant
BRCA1 status
Mutational inactivation*
0.15
0.10
0.05
0
HR
0.20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Yrs After First Surgery
Other (290 of 1421) Triple negative (61 of 180)
三阴性乳腺癌 (TNBC)不同分子亚型患者 新辅助治疗后病理完全缓解率不同
Basal-like Claudin-low
• • •
TN中的-75% 基底细胞样：CK5/6/17 >50%P53突变
•
高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失
•
BRCA 1突变
• Claudin-low: • 均为TN型
Chemosensitivity to DNA-damaging agents
Highly sensitive
Highly sensitive
*BRCA1 dysfunction due to germline mutations, promoter methylation, or overexpression of HMG or ID4[4]
Characteristics
Hereditary BRCA1
Triple Negative/Basal-like[1-3]
ER/PR/HER2 status
Negative
Negative
TP53 status
Mutant
Mutant
BRCA1 status
Mutational inactivation*
0.15
0.10
0.05
0
HR
0.20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Yrs After First Surgery
Other (290 of 1421) Triple negative (61 of 180)
三阴性乳腺癌 (TNBC)不同分子亚型患者 新辅助治疗后病理完全缓解率不同
转移性三阴性乳腺癌的新型药物治疗进展PPT
转移性三阴性乳腺癌的新型 药物治疗进展PPT
01
02
03
04
TNBC的分子分型研究进展
基底样细胞型的特性
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗TNBC的疗效欠佳，未能显著改善患者总生存期。
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的效果
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的单药治疗同样对TNBC的疗效有限。
其他免疫治疗药物的研究进展
KN046 联合白蛋白结合型紫杉醇治疗 晚期TNBC患者，具有安全性和有效性 。
mTNBC的ADC药物研究进展
靶向HER-2的ADC治疗药物
T-DXd药物介绍
T-DXd是一种新型的抗体偶联药物 ，由新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 DXd、人源化抗HER2免疫球蛋白 G1抗体和可裂解的四肽连接子组成 。
ICIs单药治疗的效果
01
02
03
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗 TNBC 的疗效欠佳 ，未显著改善总生存期。
阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为 ICIs 单药治疗 TNBC 的疗 效同样有限。
其他ICIs药物的治疗效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单 药治疗mTNBC的疗效也提示有限。
ADC药物如T-DXd和戈沙妥珠单抗，可显著提高患者生存期和生活质量， 改善预后。
感谢观看
间充质样干细胞型的特性
1
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗作为ICIs单药治疗，并未显著改善患者总生存期。
2
阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为ICIs单药治疗，同样提示其对于mTNBC的疗效有限。
3
其他免疫治疗药物的效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单药治疗mTNBC的疗效也显示有限。
01
02
03
04
TNBC的分子分型研究进展
基底样细胞型的特性
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗TNBC的疗效欠佳，未能显著改善患者总生存期。
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的效果
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的单药治疗同样对TNBC的疗效有限。
其他免疫治疗药物的研究进展
KN046 联合白蛋白结合型紫杉醇治疗 晚期TNBC患者，具有安全性和有效性 。
mTNBC的ADC药物研究进展
靶向HER-2的ADC治疗药物
T-DXd药物介绍
T-DXd是一种新型的抗体偶联药物 ，由新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 DXd、人源化抗HER2免疫球蛋白 G1抗体和可裂解的四肽连接子组成 。
ICIs单药治疗的效果
01
02
03
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗 TNBC 的疗效欠佳 ，未显著改善总生存期。
阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为 ICIs 单药治疗 TNBC 的疗 效同样有限。
其他ICIs药物的治疗效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单 药治疗mTNBC的疗效也提示有限。
ADC药物如T-DXd和戈沙妥珠单抗，可显著提高患者生存期和生活质量， 改善预后。
感谢观看
间充质样干细胞型的特性
1
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗作为ICIs单药治疗，并未显著改善患者总生存期。
2
阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为ICIs单药治疗，同样提示其对于mTNBC的疗效有限。
3
其他免疫治疗药物的效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单药治疗mTNBC的疗效也显示有限。
三阴性乳腺癌临床诊治进展 ppt课件
Tan DS，Marchi6 C，Jones RL，et al．Triple negative breas t cancer： molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracyclinetreated patients。Breast Cancer Res Treat (2008) 111:27–44
肿瘤直径＞2 cm且 PR阴性
➢ N=1500 ➢ 终点
主要终点－－无复发生存率(RFS) 次要终点－－总生存率(OS)和安全性。
第33 届圣安东尼奥乳腺癌会议
2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访3年结果
随访3年结论： 含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020)
Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011 Jul 1;121(7):2750-67.
Perou CM ，Sorlie T，Eisen MB，et a1． Molecular portraits of human breast tumours[J]．Nature，2000，406(6797)：747—752．
❖ Nielsen等发现BP乳腺癌多数不表达ER、PR和 HER2 ，具有受体三阴性（triple negative, TN） 特征。
二、TNBC临床特征
❖ 据国外报道，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%，常见于较为年
肿瘤直径＞2 cm且 PR阴性
➢ N=1500 ➢ 终点
主要终点－－无复发生存率(RFS) 次要终点－－总生存率(OS)和安全性。
第33 届圣安东尼奥乳腺癌会议
2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访3年结果
随访3年结论： 含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020)
Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011 Jul 1;121(7):2750-67.
Perou CM ，Sorlie T，Eisen MB，et a1． Molecular portraits of human breast tumours[J]．Nature，2000，406(6797)：747—752．
❖ Nielsen等发现BP乳腺癌多数不表达ER、PR和 HER2 ，具有受体三阴性（triple negative, TN） 特征。
二、TNBC临床特征
❖ 据国外报道，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%，常见于较为年
“三阴”乳腺癌临床与生物学特征及针对性治疗PPT课件
TN乳腺癌患者和非TN乳腺癌患者 的
无病生存期(SDiroFhiSB),比et a较l. Ann Oncol. 2008 Jun 20.
2.预 后
TN乳腺癌患者和非TN乳腺癌患者的 总生存期(OS)比较
Sirohi B, et al. Ann Oncol. 2008 Jun 20.
3.预后因素
疾病分期 肿瘤分级 社会经济地位 种族特点 淋巴结状态 雄激素受体 basal细胞角蛋白状态
针对VEGF的人源化单克隆抗体bevacizumab(贝 伐单抗)联合多西紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌， 较单纯化疗可显著延长患者的无病生存期
小分子激酶抑制剂类药物
(1) EGFR-TKI
单药吉非替尼用于晚期乳腺癌的治疗效果不佳， 而吉非替尼联合化疗的疗效与单纯化疗也无显著 差异
厄洛替尼用于ER阳性乳腺癌患者的术前新辅助治 疗有一定价值，但对ER阴性的病人则没有明显的 临床受益
小结
TN乳腺癌有明显的临床特征 易复发、高侵袭、年轻化、预后差……
TN乳腺癌有明显的生物学特征 具有与BRCA1突变乳腺癌和basal-like亚型乳腺癌 极为相似的特点……
TN乳腺癌有明显的治疗特征 化疗是主要手段，分子靶向治疗具有自己的“喜 爱”
所以TN是一类需要特别关注的乳腺癌!
由此看来，EGFR-TKI对TN患者没有显著疗效
(2)多靶点药物
拉帕替尼(lapatinib, Tykerb)
是一种可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可以有效阻断 Her-1（EGFR）和Her-2的活性
临床研究显示，拉帕替尼用于Her-2(+)患者的有 效率明显高于Her-2(-)/EGFR(+)患者
“三阴”乳腺癌临床与生物学特征及针对性 治疗
无病生存期(SDiroFhiSB),比et a较l. Ann Oncol. 2008 Jun 20.
2.预 后
TN乳腺癌患者和非TN乳腺癌患者的 总生存期(OS)比较
Sirohi B, et al. Ann Oncol. 2008 Jun 20.
3.预后因素
疾病分期 肿瘤分级 社会经济地位 种族特点 淋巴结状态 雄激素受体 basal细胞角蛋白状态
针对VEGF的人源化单克隆抗体bevacizumab(贝 伐单抗)联合多西紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌， 较单纯化疗可显著延长患者的无病生存期
小分子激酶抑制剂类药物
(1) EGFR-TKI
单药吉非替尼用于晚期乳腺癌的治疗效果不佳， 而吉非替尼联合化疗的疗效与单纯化疗也无显著 差异
厄洛替尼用于ER阳性乳腺癌患者的术前新辅助治 疗有一定价值，但对ER阴性的病人则没有明显的 临床受益
小结
TN乳腺癌有明显的临床特征 易复发、高侵袭、年轻化、预后差……
TN乳腺癌有明显的生物学特征 具有与BRCA1突变乳腺癌和basal-like亚型乳腺癌 极为相似的特点……
TN乳腺癌有明显的治疗特征 化疗是主要手段，分子靶向治疗具有自己的“喜 爱”
所以TN是一类需要特别关注的乳腺癌!
由此看来，EGFR-TKI对TN患者没有显著疗效
(2)多靶点药物
拉帕替尼(lapatinib, Tykerb)
是一种可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可以有效阻断 Her-1（EGFR）和Her-2的活性
临床研究显示，拉帕替尼用于Her-2(+)患者的有 效率明显高于Her-2(-)/EGFR(+)患者
“三阴”乳腺癌临床与生物学特征及针对性 治疗
乳腺癌分子分型ppt课件
乳腺癌分子分型
分子分型
标志物
Luminal A型 Luminal B 型
ERBB2+ 型 Basal-like 型
“Luminal A样” ER/PRPR HER-2 Ki67低表达
“Luminal B样”（HER-2 ER/PR al B样”（HER-2 ER/PR HER-2阳性（蛋白过表达或基因扩增） 任何状态的Ki67
“HER-2 HER-2阳性（蛋白过表达或基因扩增） ERPR
“三阴性（非特殊型浸润性导管癌）” ER PR HER-2
备注 ER、PR、Ki67表达的判定值建议采用报告阳性细胞的百分比。Ki67 高低表达的判定值在不同病理实验中心可能不同。可统一采用14% 作为判断Ki67高低的界值。同时，以20%作为PR表达高低的判定界 值，可进一步区分Luminal A样和Luminal B样（HER-2 上述不满足“Luminal A样”条件的Luminal 样肿瘤均可作为 “Luminal B样”亚型。
三阴性乳腺癌和Basal-like型乳腺癌之间的吻合度约80%。但是三阴 性乳腺癌也包括一些特殊类型乳腺癌如髓样癌（典型性）和腺样囊 性癌。这类癌的复发转移风险较低。
此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！
分子分型
标志物
Luminal A型 Luminal B 型
ERBB2+ 型 Basal-like 型
“Luminal A样” ER/PRPR HER-2 Ki67低表达
“Luminal B样”（HER-2 ER/PR al B样”（HER-2 ER/PR HER-2阳性（蛋白过表达或基因扩增） 任何状态的Ki67
“HER-2 HER-2阳性（蛋白过表达或基因扩增） ERPR
“三阴性（非特殊型浸润性导管癌）” ER PR HER-2
备注 ER、PR、Ki67表达的判定值建议采用报告阳性细胞的百分比。Ki67 高低表达的判定值在不同病理实验中心可能不同。可统一采用14% 作为判断Ki67高低的界值。同时，以20%作为PR表达高低的判定界 值，可进一步区分Luminal A样和Luminal B样（HER-2 上述不满足“Luminal A样”条件的Luminal 样肿瘤均可作为 “Luminal B样”亚型。
三阴性乳腺癌和Basal-like型乳腺癌之间的吻合度约80%。但是三阴 性乳腺癌也包括一些特殊类型乳腺癌如髓样癌（典型性）和腺样囊 性癌。这类癌的复发转移风险较低。
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晚期三阴性乳腺癌研究进展PPT课件
14
04 （晚期） 全身治疗
15
TNBC全身治疗
化疗
靶向治疗
免疫治疗
16
化学治疗
化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期 TNBC 治 疗的重要方法。合理筛选现存数量有限的化疗药物、必要时积极 采用联合化疗对改善晚期 TNBC 预后尤为重要
17
TNBC全身治疗
铂类
纳米清蛋白结合型 紫杉醇（Nab-P)
对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂 治疗更加敏感
12
相关治疗亚型
肿瘤浸润淋巴细胞 （TILs）富集型
大约 70% 的 TNBC 在间质中存在超过 20% 的 TILs，间质中的 TILs 越多，预后越好
与 ER 阳性乳腺癌相比，TNBC 中 TILs 和免疫 检查点分子表达水平更高
使 TNBC 成为免疫治疗最具吸引力的目标之一
TNBC
晚期三阴性乳腺癌研究进展
沈霜
1Hale Waihona Puke 目录01 02 03 04
TNBC
TNBC
流行病学特征 生物学特征
TNBC TNBC （晚期） 治疗亚型 全身治疗
2
TNBC定义
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作为一种 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（ Her-2）均阴性表达的临床亚型，占乳腺癌所有类型的 15% ～ 20%
艾日布林 （eribulin）
伊沙匹隆 （ixempra）
18
化疗药物
英国TNT 试验
一项针对转移性或复发性局部晚期TNBC或 BRCA1 / 2突变相关乳腺癌女性的随机III期试验
04 （晚期） 全身治疗
15
TNBC全身治疗
化疗
靶向治疗
免疫治疗
16
化学治疗
化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期 TNBC 治 疗的重要方法。合理筛选现存数量有限的化疗药物、必要时积极 采用联合化疗对改善晚期 TNBC 预后尤为重要
17
TNBC全身治疗
铂类
纳米清蛋白结合型 紫杉醇（Nab-P)
对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂 治疗更加敏感
12
相关治疗亚型
肿瘤浸润淋巴细胞 （TILs）富集型
大约 70% 的 TNBC 在间质中存在超过 20% 的 TILs，间质中的 TILs 越多，预后越好
与 ER 阳性乳腺癌相比，TNBC 中 TILs 和免疫 检查点分子表达水平更高
使 TNBC 成为免疫治疗最具吸引力的目标之一
TNBC
晚期三阴性乳腺癌研究进展
沈霜
1Hale Waihona Puke 目录01 02 03 04
TNBC
TNBC
流行病学特征 生物学特征
TNBC TNBC （晚期） 治疗亚型 全身治疗
2
TNBC定义
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作为一种 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（ Her-2）均阴性表达的临床亚型，占乳腺癌所有类型的 15% ～ 20%
艾日布林 （eribulin）
伊沙匹隆 （ixempra）
18
化疗药物
英国TNT 试验
一项针对转移性或复发性局部晚期TNBC或 BRCA1 / 2突变相关乳腺癌女性的随机III期试验
TNBC三阴乳癌
12 HER2
74/97 (76%) basal-like
23/97 (24%) not basallike
8 Lum A, 4 Lum B 6 HER2, 5 Normal
There is substantial overlap between basal-like tumors by microarray and TNBC by IHC but approximately 25% of either type are not concordant
TNBC的治疗
TNBC的治疗
生物学：
TNBC的分子分型 TNBC的预后
临床：
TNBC的化疗 TNBC的靶向治疗
TNBC: 定义
ER- / PgR- / HER2~15% of all breast carcinomas Poorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17 More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriers
Basal-like
Basal-like
Tumor histology
Poorly differentiated (high grade)
Poorly differentiated (high grade)
Chemosensitivity to DNAdamaging agents
Highly sensitive
Claudinlow
Basallike
HER2enriched
约占45%-60%
Luminal A ER和/或 PR+、Her2-、Ki67<14%
74/97 (76%) basal-like
23/97 (24%) not basallike
8 Lum A, 4 Lum B 6 HER2, 5 Normal
There is substantial overlap between basal-like tumors by microarray and TNBC by IHC but approximately 25% of either type are not concordant
TNBC的治疗
TNBC的治疗
生物学：
TNBC的分子分型 TNBC的预后
临床：
TNBC的化疗 TNBC的靶向治疗
TNBC: 定义
ER- / PgR- / HER2~15% of all breast carcinomas Poorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17 More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriers
Basal-like
Basal-like
Tumor histology
Poorly differentiated (high grade)
Poorly differentiated (high grade)
Chemosensitivity to DNAdamaging agents
Highly sensitive
Claudinlow
Basallike
HER2enriched
约占45%-60%
Luminal A ER和/或 PR+、Her2-、Ki67<14%
三阴性乳腺癌的分子分型
乳腺癌的分子分型（2000）
• • • • • 导管A型（Luminal A） 导管B型（Luminal B） Her-2过表达型（Her-2 overexpression） 基底样型（Basal-like，BLBC） 正常型（Normal-like）
通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密
切。BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%～80%） 为TNBC。BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%～11%，而 在TNBC中为16%～34%。
Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接蛋
白（Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学观点 认为CL亚型代表最原始的肿瘤。
对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。
近期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活 ，导致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺 癌患者带来获益。
EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在
TNBC中表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系 中EGFR的磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号
M MSL LAR UNS
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal;
MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
J Clin Invest-2011-121N7-2750-67
• • • • • 导管A型（Luminal A） 导管B型（Luminal B） Her-2过表达型（Her-2 overexpression） 基底样型（Basal-like，BLBC） 正常型（Normal-like）
通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密
切。BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%～80%） 为TNBC。BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%～11%，而 在TNBC中为16%～34%。
Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接蛋
白（Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学观点 认为CL亚型代表最原始的肿瘤。
对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。
近期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活 ，导致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺 癌患者带来获益。
EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在
TNBC中表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系 中EGFR的磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号
M MSL LAR UNS
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal;
MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
J Clin Invest-2011-121N7-2750-67
三阴性乳腺癌的分子分型
三阴性乳腺癌的分子分型
三阴性乳腺癌的分子分型
1. 概述
三阴性乳腺癌是一种乳腺癌亚型，它的特点是不表达雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）。
三阴性乳腺癌的发病率相对较低，但它的预后较差，易于转移和复发。
2. 分子分型
2.1. 分子分型的重要性
分子分型能够帮助医生了解患者的肿瘤特征，为个体化治疗方案的制定提供重要依据。
根据不同的分子分型，可选择不同的药物治疗策略，提高治疗效果。
2.2. 分子分型的方法
目前常用的分子分型方法包括基因表达芯片、荧光原位杂交（FISH）、蛋白质芯片和免疫组织化学等。
这些方法可以通过检测不同的标志物来确定乳腺癌的分子分型。
3. 分子分型的分类及特征
3.1. 分子分型分类
目前公认的三阴性乳腺癌的分子分型包括以下几种：
- 基底样三阴性乳腺癌：其基因表达模式与基底样乳腺上皮细胞相似，通常具有较高的侵袭性和复发率。
- 免疫相关三阴性乳腺癌：表达免疫检查点抑制剂（如PD-L1）的亚型，可能对免疫治疗响应较好。
- 肿瘤相关三阴性乳腺癌：与肿瘤微环境（如纤维组织、血管等）有关的亚型。
- 并合亚型：具有两种或多种分子分型的特征，预后较差。
3.2. 分型的临床意义
不同的分子分型具有不同的预后和治疗效果。
基底样三阴性乳腺癌通常具有较差的预后，而免疫相关三阴性乳腺癌可能对免疫治疗有较好的响应。
因此，分子分型可以指导乳腺癌患者的治疗选择和预后评估。
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法律名词及注释：
无。
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Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
2020/仅3/2供8 内部自学
2 Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752
乳腺癌的分子分型（2011）
St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）
• 此型大多侵袭性强，预后凶险。 EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗在 TNBC的细胞实验中亦观察到具有一定的作用效果。但临床数据令人失 望。
2020/仅3/2供8 内部自学
11
• TNBC只有免疫应答基因高表达与较好的预后显著相关，其 他基因改变并非其独立预后因素。
• 最近的临床研究证实，肿瘤组织中淋巴细胞浸润（TILs） 是TNBC的独立预后因素，TILs者预后较好，TILs每增加 10%，局部复发风险降低 14%（P=0.02），远处转移风险 降低 18%（P=0.04），死亡风险降低19%（P=0.01）。
BL2
免疫调节型，高表达免疫因子、细胞因子等信号途 IM 径基因，大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M
间充质样细胞型和间充质样干细胞型，富含上皮－间
质转化EMT的特征和生长因子途径基因，对mTOR和
MSL abl/src抑制剂敏感
LAR 管样雄激素受体型，高表达AR，bicalutamide敏感 UNS 不确定的亚型
− 15-40% 是ER+, PR+ 或 HER2+
4 Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430
TNBC的7种亚型Lehmann等
BL1 基底细胞样1型和基底细胞样2型，高表达细胞周期和 DNA损伤反应基因，高KI-67，对铂类药物敏感
2020/仅3/2供8 内部自学
8
• BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密切。 BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%～80%）为TNBC。 BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%～11%，而在TNBC中为 16%～34%。
2020/仅3/2供8 内部自学
9
• Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接 蛋白（Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学 观点认为CL亚型代表最原始的肿瘤。
2020/仅3/2供8 内部自学
6
• Metzger-Filho等对TNBC的异质性进行了研究，将TNBC细 分为基底样型、BRCA相关性亚型、CK和EGFR高表达亚型、 Claudin-low亚型、其他病理亚型和免疫系统亚型6种亚型。
2020/仅3/2供8 内部自学
7
• 基底样型（BLBC）的概念，目前许多研究小组建议采用免 疫组织化学检测代替基因芯片来诊断基因组学所定义的 BLBC，BLBC定义为基底细胞角 蛋 白（basal cytokeratins，CKs）中 CK5/6 和（或）CK14、CK17阳性 者。
• Burstein等通过基因组分析将TNBC分为腔型/雄激素受体 型（luminal/androgen receptor，LAR）、间质型 （mesenchymal，MES）、基底样/免疫抑制性（basallike/immune-suppressed，BLIS）、基底样/免疫激 活 型（basal- like/immune activated，BLIA）4 个 亚型。
– HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+
Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
2020/仅3/2供8 内部自学
Triple
negative and
Gene arrays
basallike
Basal
but not triple negative
• 对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。 近期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活， 导致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺癌 患者带来获益。
2020/仅3/2供8 内部自学
10
• EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在TNBC中 表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系中EGFR的 磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号转导通路的 激活，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、转移及血管生成， 促进肿瘤发展。
(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
2020/仅3/2供8 内部自学
3 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
三阴性乳腺癌(TNBC)的概念
• ER- / PgR- / HER2-（2005年开始提出）
– ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal;
MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
2020/仅3/2供8 内部自学
J Clin Invest-2011-121N7-25750-67
三阴性乳腺癌的分子亚型
2020/仅3/2供8 内部自学
1
乳腺癌的分子分型（2000）
通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
• 导管A型（Luminal A） • 导管B型（Luminal B） • Her-2过表达型（Her-2 overexpression） • 基底样型（Basal-like，BLBC） • 正常型（Normal-like）
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
Ki67a
低 高
Luminal B (HER2+)
是
是
任何
HER2
否
是
任何
基底样 / TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，
应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记