铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究_陈宏
五种铂类药物细节对比
五种铂类药物细节对比
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不超出7d。约1-2%患者发生急性喉痉挛，85-95% 患者遇冷会激发和加重。洛铂神经毒性较轻， 1.3%患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳 毒性、仅在5%患者中发生精神错乱和视觉异常等 症状。
（奥沙利铂〉奈达铂〉卡铂〉顺铂〉洛铂）
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四、总结
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4、奥沙利铂所独有二氨基环己烷基团避 开了顺铂一些耐药机制，所以，奥沙利铂 含有与顺铂不一样广谱抗肿瘤活性，对结 直肠癌疗效最为显著，还可一线应用于肾 癌、肝癌。
5、洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细 胞肺癌和慢性粒细胞白血病。
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三、五种铂类药品各自使用方法
五种铂类药物细节对比
铂类抗肿瘤药品抗癌机制可分为4个步骤： 跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA， 引发DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂。
当前国内惯用铂类抗肿瘤药品共有5种，第 一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利 铂及洛铂，五种药品作用机制类似，但适用范围、 使用方法及不良反应又各有千秋。
（顺铂〉卡铂、奈达铂〉奥沙利铂、洛铂）
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3、血液毒性：顺铂血液毒性较严重，白细胞降低 发生率为27%。卡铂骨髓抑制作用更为强烈，不但 使白细胞降低，同时造成血小板降低发生率也较高。 奈达铂骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性，可造成 白细胞、红细胞、尤其是血小板降低，骨髓抑制发 生率为80%。奥沙利铂单独用药时，引发骨髓抑制 较少见，洛铂血液毒性与奥沙利铂相同。（奈达铂〉 卡铂〉顺铂〉奥沙利铂、洛铂）
五种铂类药物细节对比
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靶向GLUT1的新型铂类抗肿瘤化合物的设计、合成、生物活性评价及作用机制研究
靶向GLUT1的新型铂类抗肿瘤化合物的设计、合成、生物活性评价及作用机制研究在临床铂类抗肿瘤药物中,最具代表性的顺铂、卡铂和奥沙利铂均具有细胞毒作用强,抗肿瘤谱广的特点。
然而极低的水溶性,严重的不良反应和耐药性极大地限制了其临床应用。
为克服上述缺陷,新型铂类抗肿瘤药物的研究热点集中于提高水溶性,降低毒副作用,减少耐药性,增强靶向性。
本课题利用肿瘤细胞的Warburg效应,即肿瘤细胞通过在细胞膜高表达葡萄糖转运蛋白GLUT1以吸收和代谢大量糖营养物质的特点,通过利用GLUT1为药物靶向传递生物靶点设计并合成了一系列含有不同糖结构的新型铂类抗肿瘤药物,具体研究内容包括:本课题通过将葡萄糖转运蛋白GLUT1的转运底物葡萄糖、半乳糖、甘露糖和2-脱氧-D-葡萄糖通过糖苷键与铂配合物中离去基团部分偶联,得到15个新型铂配合物,并采用<sup>1</sup>H NMR、<sup>13</sup>C NMR、质谱等方法确证其结构。
体外细胞毒测试结果显示,在15个新型铂配合物中,铂配合物6e的抗结肠癌活性最强,具有较好的靶向性且无交叉耐药性。
在跨膜转运机制研究中,我们在GLUT1稳定低表达细胞系中测定了铂配合物的细胞毒性和铂元素含量,同时在肠癌细胞中进行了GLUT1抑制剂竞争实验,实验结果证实本课题中合成的新型铂配合物主要通过GLUT1实现跨膜转运。
此外,铂配合物与质粒DNA的体外实验,揭示了铂配合物通过GLUT1通道进入细胞后,确与DNA的鸟嘌呤偶联形成了Pt-DNA加合物。
而在抗肿瘤作用机制的研究中,我们采用荧光实时定量PCR实验和蛋白免疫印迹实验证明铂配合物发挥抗肿瘤作用的机制是通过诱导细胞凋亡最终导致细胞死亡。
在体内动物实验中,铂配合物6e在肠癌移植瘤裸鼠模型中对裸鼠肿瘤生长的抑制率达到44.68%,显示出较强的体内抑制肿瘤生长的作用。
除单独给药外,在本课题中我们还对铂配合物6e的联合用药作用进行了探讨,结果显示铂配合物6e与亚叶酸、5-氟尿嘧啶联合使用能够有效增强对肿瘤细胞的杀伤作用,并可阻断肿瘤细胞于G<sub>1</sub>期。
有关金属抗癌药物的研究进展
自从 １９７８年 Ｋｏｐｆ等人 ［ ］发 现二氯二 茂钛 具有抗癌 活 性 以来 ，由于该类化合 物的毒性 远 比顺铂低 ，这 一领域 的研
Ｐｈ２ＳｎＸ２·Ｌ２配合物对 ＭＣＦ一７、ＷＩＤＲ等癌细胞的抑 制作用 ， 究引起 了人们 的极大 兴趣 。相 继合成 出了许 多具有抗 癌活
并利用量子化学方 法和分子力场研究 了结 构和活性 的关 系 ， 性茂钛羧酸衍生物。
３ 有 机 锗 化 合 物 １９７１年 日本学者合成 了有机锗 化合 物 Ｂ一羧 基 乙基锗
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—０３６９．２００９．０４．０８０
中图分类号 ： Ｒ９７８．７
文献标识 码 ： Ａ
文章编号 ： １６７２—０３６９（２００９）０４ —０４０６—０２
随着人们 对金 属 配合 物药 理作 用 的认 识进 一步 深入 ， 素诱 发剂 ，它可把“沉 睡”的巨噬细胞诱 发转变为抗肿瘤 的巨
此外 ，人们还合成 出各种类 型 的有 机锗化合物 ，如烃基 锗取代 的二氯二茂钛衍生物ｌ ，锗的卟啉配合物 以及烃基锡 锗化物等 。研究表明 ，这些化合物均具有较好的抗癌活性 。
由于有机锗化合物较强的抗癌活性及较低 的毒副作用 ， 因此 ，进一步研 究其抗癌 机制 ，开发 新型有机 锗抗癌 药物具 有 重要 的意义 ４ｊ。 ４ 钯 配 合 物
铂(Ⅱ)类抗肿瘤药物
铂(Ⅱ)类抗肿瘤药物
祝兴勇;张文萍;尤启冬;张仓;左利娟
【期刊名称】《化学进展》
【年(卷),期】2008(020)009
【摘要】自顺铂临床用于抗肿瘤药物以来,在铂配合物中寻找新的药物已成为研究的热点,现已有顺铂、卡铂和奥沙利铂广泛应用于临床.根据经典的构效关系,上千个新的铂类化合物被设计与合成出来.本文综述了铂(Ⅱ)类抗肿瘤药物近5年的研究状况,介绍了包括含有生物活性基团的铂(Ⅱ)配合物,具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物,反式铂(Ⅱ)配合物,含S、P配位原子铂(Ⅱ)配合物和多核铂(Ⅱ)配合物,总结了这些化合物的抗肿瘤机理和活性.
【总页数】11页(P1324-1334)
【作者】祝兴勇;张文萍;尤启冬;张仓;左利娟
【作者单位】中国药科大学药学院,南京,210009;南京圣和药业有限公司,南
京,210038;中国药科大学药学院,南京,210009;南京圣和药业有限公司,南
京,210038;南京圣和药业有限公司,南京,210038
【正文语种】中文
【中图分类】O614.82;R979.1;R914.3;O641.1
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金属配合物作为抗癌药物的研究
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。
金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。
近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。
其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。
关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015 年发达国家癌症死亡人数将为300 万人，发展中国家为600 万人，全年预计死亡人数达900 万人。
专家预计癌症将成为人类的第一杀手。
目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。
自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。
本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。
2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。
它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。
1967年，美国科学家Rosenberg1］首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。
第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplati n)于1978年上市。
第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplati n)于1986年上市。
第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplati n)于1996年在法国上市。
铂类抗癌药物研究进展
内容概况
铂类药物的研究意义 铂类药物的作用机制 铂类药物的研究进展 铂类药物的研发方向
铂类药物的研究意义
临床应用广泛，占据较大市场份额， 有望取得更大突破
铂类药物是卵巢癌、结 肠癌等多种实体肿瘤的 首选药。
铂类与其他药物少有交 叉耐药性，易与其他药 物配伍，协同作用显著。
肾毒性、神经毒性、胃 肠道反应等限制了其临 床应用。
铂类药物的作用机制
作用于DNA
水合解离 靶向迁移
链间交联扩散 主动运输
癌细胞死亡
进入机体
铂类药物的研究进展
1
药物发展历程
顺铂(DDP),于1979年首 次在美国上市，是第一 个上市的铂类物。顺铂 对睾丸癌、卵巢癌疗效 明显，对膀胱、颈部、 食管的肿瘤以及小细胞 肺癌均有很好的疗效。 但其严重的毒副作用、 低溶解性及耐药性限制 了临床的大剂量和长期 使用。
未来研发趋向
药物本身的结构改造
铂本身的结构改造如链接载体药物及制成 铂类配体、以及与多种药物联合用药，旨 在提高铂的溶解度，减小耐药性，延长抗 肿瘤作用时间，降低毒副作用。 由于广谱抗肿瘤活性带来的非特异性是造 成毒副作用的主要原因，寻找在保留抗肿 瘤活性基础上具有低毒副作用的铂类抗肿 瘤药物已成为当前的主要研究方向。 药物的研发转向注重药物运输靶向介质，研究 者可从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、 外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的 新型铂类药物。
卡铂(CBP)，于20世纪 80年代在美国合作开发， 是唯一进入临床的铂络 合物。卡铂与顺铂相比 水溶性好，毒副作用低。 临床上是治疗多种癌症 如NSCLC、SCLC、卵 巢癌等多种癌症的首选 药物。
奥沙利铂(L-OHP)，是 第一个明显对结肠癌有 效及在体内均有明显抗 肿瘤活性的铂类药物。 与一二代相比，奥沙利 铂口服吸收好、无交叉 耐药性、抗肿瘤活性谱 广等有点。但其明显的 神经毒性使其应用受到 了限制。
铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展_高传柱
发现， 铂药进入细胞的机制是多样的， 自由扩散和主动运输两种跨膜转运方式在铂类药物进入细胞的过程 而另一半是在不同 中起到了同等重要的作用． 在进入细胞的铂药中一半是通过浓差扩散方式进入细胞的 ， ［19 ］ 的转运酶作用下通过离子通道进入细胞的 ． 另外， 内吞作用和大胞饮两种跨膜转运方式也可将一部分 ［20 ］ 铂药带入细胞内 ． 2. 1. 1 自由扩散跨膜转运 药物进入细胞的扩散速度正比于细胞内外的浓度差 ， 扩散能力是由药物自身的化学特定决定的 ． 一般 来说， 铂类药物进入细胞之前都存在一定的浓度差 ， 并且铂类抗癌药物均含有氨或者胺， 整个分子呈电中 性， 有一定的脂溶性， 化学性质稳定， 在细胞外液中不易水解， 分子体积相比有机药物较小， 所以容易通过 ［21 ］ 自由扩散的方式跨膜转运穿过脂质双分子层结构进入细胞内 ． 2. 1. 2 主动运输跨膜转运 研究表明一些受体蛋白在铂药转运进入细胞内的过程中起到了重要作用 ， 主要有 CTＲ （ 铜特异性转 ［22 ］ copper transporter ） ， OTCs （ 有机阳离子转运蛋白， organic cation transporters ） ［23］． 铜特异性转运 运蛋白， 蛋白和顺铂转运的直接联系最早是在酵母细胞的转位子诱变实验中发现的 ， 由于酵母细胞内不含铜特异 ［24 ］ 转运蛋白， 从而该类细胞对铂药的耐药性增强 ， 细胞内铂药的积累减少 ． 之后经过大量的实验证明 CTＲ1 （ 铜特异性转运蛋白 1 ， copper transporter1 ） 能够携带铂类药物进入细胞实现铂类药物主动运输跨膜 ［25 ］ ； ， 转运的机制 另外 铜特异性转运蛋白 ATP7A 和 ATP7B 也被实验证实能够携带铂类药物流出细胞， 从
1 经典顺铂类抗肿瘤药物
铂类金属抗癌药物的研究进展
文章编号 1000-5269(2003)02-0209-06铂类金属抗癌药物的研究进展郭建阳1,郑念耿2(1.贵州大学化学系,贵州贵阳 550025;2.安徽全椒古何中学,安徽全椒 2395411)摘 要 铂类金属抗癌配合物的研究始于1969年,经过30多年的发展,取得了重大进展。
顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了一场新的革命,几种新型的铂类抗癌药物已推出。
作者综述铂类金属抗癌药物的历史、现状、发展及其作用机理。
关键词 顺式铂配合物;反式铂配合物;抗癌药物;机理中图分类号 O614.829+6; 文献标识码 A0 前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B .和Ca mp V .发现顺铂具有抗癌活性以来,铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展[1]。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WH O 对上百种治癌药物进行排名,顺铂的综合评价(疗效,市场等)位居榜前,列第2位。
另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。
顺铂和卡铂所获得的成就,极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选,其中的28个化合物进入临床研究,有4个化合物已获得批准进入市场,还有2～3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
1 顺式构型的铂类抗癌药物1.1 第—代铂族抗癌药物———顺铂(Cisplatin )顺铂(Cisplatin )是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,分子式是cis -Pt [(NH 3)2Cl 2],相对分子质量为300。
其结构式为:顺铂是最经典的无机配合物,1965年美国生理学家Rosenberg B .等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用,Rosenber g 意识到了潜在的科学意义。
目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。
其特点是:抗癌作用强,抗癌活性高;与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床的联合用药。
抗肿瘤药物的分类及不良影响研究现状
引言据世界卫生组织统计，癌症是导致人类死亡、缩短预期寿命、威胁人类生命健康的主要原因[1]。
目前，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，我国恶性肿瘤死亡率居世界首位[2]。
我国恶性肿瘤死亡的主要原因有：物理致癌因子，如X 射线、电离辐射；化学致癌因子，如亚硝酸盐、黄曲霉毒素；病毒致癌因子，如乙型肝炎病毒、疱疹病毒。
抗肿瘤治疗方法主要有手术、化疗、放疗、免疫治疗、中药治疗等，而化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。
化疗药物的主要类型包括细胞凋亡诱导剂、肿瘤细胞毒剂、细胞衰老诱导剂、干扰肿瘤抵抗力的药物、细胞分化诱导剂、肿瘤化学预防剂和肿瘤转移抑制剂。
抗肿瘤治疗之所以困难，是因为化疗的治疗效果不明确，不良反应明显，因此寻找新的治疗靶点、抗癌活性药物和研究方法显得尤为重要。
抗癌新药筛选的主要来源是天然产物的活性成分、新化学物质的合成、生物治疗药物以及老药的新用途。
然而，使用化学品时临床上可发生多种不良反应，这主要与药物的选择和使用不当有关。
因此，合理使用抗癌药物，不仅可以提高临床疗效，还可以减少临床不良反应的发生。
1抗肿瘤药物的分类1.1烷化剂类药物烷化剂类抗肿瘤药主要包括环磷酰胺、长春新碱、芳香烃受体（ARs ）抑制剂、铂类药、氮芥和卡莫司丁等，通过阻断DNA 双链的旋转进而抑制癌细胞生长[3]。
抗代谢药物主要包括磺胺类药物[4]、抗甲状腺类药物5]和糖皮质激素[6]等。
抗肿瘤抗生素是由细菌或真菌产生的用于杀灭细菌和真菌的抗生素，常用药物有青霉素、头孢菌素、头孢菌素等；抗肿瘤激素类药物主要包括泼尼松等激素及各种疫苗如百克必妥[7]。
金属铂类药物是铂类化合物常用化疗药之一，多为铂原子半径较小且与DNA 螺旋酶活性部位结合能力强而高效阻断DNA 双链双螺旋的形成。
通过干扰DNA 或RNA 双链断裂、复制和转录来抑制肿瘤细胞增殖和分化，并引起细胞周期停滞在G2/M 期。
还有从中药中提取某些具有抗癌作用或毒副作用较小的活性成分制成的制剂，其中包括三七总皂苷、黄精等；生物活性肽类也是目前临床常用抗肿瘤药之一[8]。
常见铂类抗肿瘤药物的不良反应及预防分析
常见铂类抗肿瘤药物的不良反应及预防分析摘要目的：探讨研究常见铂类抗肿瘤药物的不良反应，并提出相应的预防措施，为临床治疗药物使用提供科学合理参考。
方法：根据铂类抗肿瘤药物发展历程分类，从药物对人体多个器官胃肠道、肾等的作用分析，汇总总结铂类抗肿瘤药物在各个发展阶段中出现的不良反应，并就这些出现的不良反应给出相应的预防措施。
结果：不同的铂类抗肿瘤药物表现出的不良反应不同。
铂类抗肿瘤药物早期出现的不良反应比较多，也较普遍；后来经过改进发展，新型的铂类药物结构有了改进，不良反应也随之减少，但是出现了其他新问题。
针对不同种类的铂类抗肿瘤药物，应采取不同且有针对性的预防措施与手段。
结论：常见铂类抗肿瘤药物出现不良反应的范围大小不一、轻重不同，采取预防措施也不同，只有较详细地了解不同铂类抗肿瘤药物的特性，才能较好地发挥药物作用并尽可能减少不良反应出现几率。
关键词：铂类；抗肿瘤药物；不良反应目前世界上人类面临的第二大健康杀手是癌症，死于癌症的人数每年都有上百万，我国因肿瘤疾病死亡的人数占到了85%，占癌症死亡人数的21.58%。
铂类药物具有抗癌特性是于上世纪60年代被美国人Rosenberg 意外发现的，之后将其成功引入了临床试验中，经过多年的临床研究及应用，这类药物也得到了发展[1]。
这类药物刚开始具有较大毒性及耐药性，之后经过药物学家的研究，又成功研制出来新型铂类药物，改善了原来铂类药物毒副作用大、耐药性大的缺陷，在治疗各种肿瘤方面具有较好的作用。
1.常见铂类抗肿瘤药物使用现状分析癌症临床治疗的主要措施之一是化疗，患者化疗过程中不可或缺的药物是铂类药物，铂类药物现在在科学研究及临床应用上已经得到了迅猛发展。
美国学者在1965年发现了铂类药物的抗癌活性，之后经过药学家研究，成功研发出第1代、第2代及第3代新型铂类药物，并应用于临床治疗上。
铂类药物从应用在临床上开始，不断改进完善，发展方向基本上有两个：一方面不断改善消除其毒副作用，另一方面逐步降低克服了药物对瘤体的内耐药性。
铂类抗肿瘤药物致神经毒性的药学监护及治疗建议
69 Journal of China Prescription Drug Vol.18 No.9·医院药学·铂类（奈达铂、奥沙利铂等）抗瘤谱广，为许多肿瘤化疗一线用药，据有关统计数据表明，目前我国所有化疗方案中有70%～80%以铂类为主或有铂类药物参与配伍[1]。
在铂类实际应用中，常发生神经毒性。
化疗所致周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy）是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱的症状和体征。
临床上以周围神经毒性（Peripheral neurotoxicity）最为常见，可导致患者活动功能受限和康复进程，影响化疗实施，降低患者生活质量。
临床治疗方案所用铂类药物常见奈达铂（NDP）和奥沙利铂（L-OHP），抗癌效果也较为突出。
奥沙利铂化疗方案的患者发生周围神经毒性的概率在68% ～90%[2]，奈达铂的周围神经毒性较少见。
临床医师在对铂类抗肿瘤药物周围神经毒性的处置过程中，往往凭治疗经验选择用药，然而因患者个体差异和用药依从性等因素的影响，治疗效果存在较大差异。
1案例介绍1.1案例1患者女性，57岁，因“左肺癌术后化疗后24 d”入院。
患者入院诊断为左肺癌术后化疗后（T2N0M0 ⅠB期）。
患者既往体健，高血压病史1年，血压最高时180/110 mmHg，自服利血平，血压控制不佳，否认“糖尿病、冠心病”史，否认“肝炎、结核”病史。
患者2015年9月行宫颈Leep刀治疗，2015年9月16日在我院全麻胸腔下行左下肺根治术，后入肿瘤内科于2015-11-08、2015-11-29、2015-12-27予奈达铂 120 mg ＋培美曲塞0.8 g 方案化疗3个疗程。
患者化疗期间轻微胃肠道不适，无手脚麻木，无周身疼痛等其他不良反应。
患者于2016年1月20日入院，行体格检查均正常。
2016年1月22日查房时患者诉稍有乏力，手脚末端刺麻感1月余但不影响日常功能。
铂类不良反应及处理
五种铂类药物细对比铂类抗肿瘤药物的研究最早兴起于50年前，1967 年美国密执安州立大学教授Roserlberg首次发现顺铂具有抗肿瘤活性，从此打开铂类药物抗肿瘤的市场。
有统计数据表明，我国现有的化疗方案中有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。
铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为４个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA 复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种，第一代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利铂及洛铂，五种药物的作用机制类似，但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢？一、五种铂类药物的基本情况1代：顺铂——1979 年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，应用广泛，但它缺乏对肿瘤组织的选择性，导致一些严重的副作用。
?2代：卡铂——美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey 公司于1986年合作开发，是进入临床的第2 个铂类络合物。
结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。
特点如下：（1）化学稳定性好，水溶性是顺铂的17倍；（2）胃肠道等毒副反应程度低于顺铂，病人耐受程度较高；（3）卡铂与顺铂具有相同的载体基团，对顺铂产生耐药性的患者，再用卡铂时效果也不佳。
? 奈达铂（中国未上市）——本盐野义制药公司研制开发，于1995 年6月首次在日本上市。
结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，溶出度大约是顺铂的10倍，作用比顺铂好，且肾毒性较低，原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致，给予小鼠同样剂量的奈达铂和顺铂时，前者在肾脏的累积量仅为顺铂的40%。
3代：奥沙利铂——草酸-（反式-1-1,2 - 环己烷二胺）合铂的全称，是由瑞士Debiopharm 公司研制开发，1996年法国Sanofi公司生产销售。
作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。
《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》(2018)要点汇总
133.《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》（2018）要点铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。
铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。
一、铂类药物简介1.作用机制铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞DNA，包括4个过程：跨膜运转进入细胞；在细胞内发生离解反应生成水合配离子；向靶DNA迁移；与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。
以顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被细胞内DNA分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成铂化DNA，且由于顺铂分子中两个氯离子相处邻位，故可与DNA链中相邻的碱基结合，结合后DNA的结构和构象改变不明显。
2.铂类药物的发展历程自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。
与顺铂相比，第二代铂类药物（卡铂、奈达铂）以“等效、低毒”为特点，在临床上得以广泛使用。
为进一步解决高度交叉耐药的问题，科学家们又遵循“高效、低毒、不交叉耐药”的宗旨，研发出了第三代铂类药物奥沙利铂和洛铂。
3.铂类药物理化性质与构效关系铂类配合物的组成和结构特点大多相似：平面四边形结构，中性非电解质型配合物，具有一对处于邻位N顺位O的中等活性的酸根配体和一对低活性的胺类配体。
三代铂类的理化性质总结如表1。
二、铂类药物的药代动力学目前国内常用的铂类药物口服均难以吸收，静脉给药后迅速分布于身体组织，主要通过非酶途径在体内代谢，大部分原型药物及代谢物经肾脏排出体外。
常见铂类药代动力学特点见表2。
铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况
铂类抗肿瘤药物的研发进展及市场情况摘要近年来，铂类抗肿瘤药物的临床研究进展较快，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性增强，不良反应降低，已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域。
新的铂类抗肿瘤药物将从那些在临床研究中显示出低毒性、抗肿瘤谱广、与现有药物无交叉耐药性的化合物中产生。
本文就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。
关键词铂类抗肿瘤药物奥沙利铂卡铂顺铂奈达铂铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg等[1]首次发现顺铂具有抗肿瘤活性。
这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地飞跃。
1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。
有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70%～80%以铂为主或有铂类药物参加配伍[2]。
同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、洛铂等已相继推出。
铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。
现就其作用机制、国内外上市开发现状、国内外销售情况及国内研究开发进展等进行综述。
1 作用机制1.1 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。
从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
1.2 铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。
铂类抗癌药物作用机理研究进展
早 期 的研 究 结 果 认 为 。铂 抗 癌 药 物 与 癌 细 胞 ＤＮＡ 分 子作 用 ，形 成 药 物一ＤＮＡ 分 子 配 合 物 ，破 坏 复制模 板 ，从 而抑 制癌 细胞分 裂 。王夔瑚等用实 验方 法证 实细胞 膜是 金 属配合 物 进攻 的最前 沿 。膜 结合 分子是 首先 受到攻 击 的靶 分子 。
第 ９卷第 ５期 ２００７年 １Ｏ月
黄 山 学 院 学 报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｎｇ讯
Ｖｏ１．９，ＮＯ．５ ０ｃｔ．２ｏｏ７
铂 类 抗 癌 药 物 作 用 机 理 研 究 进 展
常贯儒 ，胡逢恺
（黄 山学 院 化 学 系 ，安 徽 黄 山 ２４５０４１）
为设 计 出更好 的新 药 。根 据顺铂 的作用 步骤 ，主 要从 三个 方 面对 铂类 抗癌 活性机 理进行 研究 。
抗 肿瘤 活性 ；（３）含有 亚胺醚 惰性基 团的反式 二氯 合铂 配 合 物。 由于 它们 的抗 癌 机理 不 同于顺 铂 和 卡铂 ， 又无 交叉 抗 药性 ，所 以它 们 能 与顺 铂 、 卡铂 联 合 用 药 ，增 强抗 癌效果 。这 些新 型反铂 药物 的 出现极 大地 拓 宽 了设 计 、合 成新 型 药 物 的思 路，是 合 成 方法 的重 大 突破 。虽然铂 类 药物 分子 的结构 特征 与 抗癌 活 性 的 关系 没有一致 结 论 。但可 以肯定分 子 结 构是 影 响 其抗癌 活性 、毒 副作 用及 药 物体 内药 代 动力 学 性 质 的重要 因素 ，同时也 是影 响 药物 分子 与 肿 瘤细 胞作 用模式 、作用 部位 的 因素 之一 。
摘 要 ：顺 铂、卡 铂 的开发 成功和 临床应 用给 癌症 治 疗带来 了一场 新 的革命 ，几种 新 型铂 类抗 癌 药物 的 成功推 出开辟 了铂类 抗癌 药物研 究新领 域 。
不同栓塞材料加载铂类化疗药物研究进展
用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小 细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸 癌、卵巢癌、子宫颈癌
主要是骨髓抑制；主要为血小 板下降 胃肠道及耳、肾毒性明显低于 顺铂
与氨基糖苷类抗生素及万古霉素合用 时对肾功和听觉器官的损害可能增加
各种铂类药物的临床应用汇总
第三代：奥沙利铂、洛铂
奥沙利铂的化学结构
• 二氨基环己烷取代两个氨基，和 DNA形成结构不同的复合物
铂类药物作用机制
铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞 DNA，包括 4 个过程： ①跨膜运转进入细胞； ②在细胞内发生离解反应生成水合配离子； ③向靶 DNA 迁移； ④与 DNA 配位形成Pt-DNA 加合物，使 DNA 的合成受阻
各种铂类药物的临床应用汇总
第一代：顺铂 DDP
300 至 500 µm CSM 中为 20 分钟。
Han et al，2019，Technology in Cancer Research & Treatment
CalliSpheres加载奥沙利铂体外研究
载有奥沙利铂的 CSM 的药物释放曲线
• 加载 20 mg 奥沙利铂，快速释放，释放时间不足2h • 血清环境不影响药物药物
不同栓塞材料加载铂类化疗药物研究进展
铂类药物的发现
首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象
实验:电场对细菌生长的影响
美国 Rosenberg
20世纪60年代
揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕
铂类药物的发展简史
其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性 2）克服DDP在治疗过程中的耐 药性 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱
烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯
离子，水溶性约为顺铂的17倍。
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2014年8月 贵 金 属 Aug. 2014第35卷第3期 Precious MetalsV ol. 35, No. 3收稿日期：2014-02-21基金项目：云南省科技厅重点新产品开发计划“抗肿瘤化学I 类新药甲啶铂注射液的临床前预研究”(2013BC010)。
第一作者：陈 宏，男，硕士研究生，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发和分析。
E-mail ：c.h0924@ *通讯作者：普绍平，男，博士，教授，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发。
E-mail ：pushaoping@铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究陈 宏1, 2，栾春芳2，丛艳伟2，张 琪2，普绍平2 *(1. 昆明贵金属研究所 稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室，昆明 650106； 2. 昆明贵研药业有限公司 云南省铂族金属抗肿瘤药物工程技术研究中心，昆明 650106)摘 要：采用高效液相色谱研究了抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应，以及甲啶铂在0.9% NaCl 溶液中的稳定性。
结果表明，甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律，20℃时反应速率常数为k =0.03086 h -1，半衰期22.5 h ，反应活化能E =80.6 kJ/mol ；在0.9% NaCl 溶液中，甲啶铂的水合反应被抑制，反应达到平衡后，甲啶铂的降解不超过4%。
关键词：药物化学；抗肿瘤药物；甲啶铂；水合反应；一级反应中图分类号：R979.1，O627.8 文献标识码：A 文章编号：1004-0676(2014)03-0010-04The Study of Aquation of Picoplatin , a Platinum-based Anti-tumor DrugCHEN Hong 1, 2, LUAN Chunfang 2, CONG Yanwei 2, ZHANG Qi 2, PU Shaoping 2 *(1. State Key Laboratory Advanced Technologies of Comprehensive Utilization of Platinum Metals, Kunming Institute of PreciousMetals, Kunming 650106, China; 2. Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug,Kunming Guiyan Pharmaceutical Co. Ltd., Kunming 650106, China)Abstract: HPLC analytical method was used to investigate the aquation of picoplatin, and the stability of picoplatin in 0.9% NaCl solution. The results show that the aquation of picoplatin followed the law of the first-order reaction, the rate constant was 0.03086 h -1, the half life period was 22.5 h, the activation energy was 80.6 kJ/mol. Picoplatin is stable in 0.9% NaCl solution, the degradation did not exceed 4% when the reaction achieved balance.Key words: medicinal chemistry; platinum-based anti-tumor drug; picoplatin ; aquation; the first-order reaction甲啶铂(Picoplatin ，ZD0473)是一个处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段的新型铂类抗肿瘤药物[1]，配体中2-甲基吡啶的引入使其具有空间位阻效应，产生一些不同于顺铂的特性，如毒副作用主要表现为血液学毒性，与顺铂交叉耐药小等[2-3]。
甲啶铂主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠直肠癌的治疗。
甲啶铂在水溶液中非常不稳定，易发生水合反应而很快降解，研究甲啶铂水合反应以及其在生理盐水中的稳定性可以为甲啶铂制剂的研制和临床用药提供参考[4-6]。
本实验从动力学的角度研究了甲啶铂的水合反应，提出了反应机理，并观察了甲啶铂在生理盐水中的稳定性，有助于了解甲啶铂溶液的特性，为制剂开发提供指导。
1 实验部分1.1 仪器与试剂 Waters 1525高效液相色谱仪(美国Waters)，电热恒温水浴箱(北京永光明医疗仪器有限公司)，电子天平(AB135-S ，梅特勒-托利多)。
甲啶铂(质量分数>99%)由昆明贵研药业有限公司提供，其它试剂均为分析纯，实验用水为纯化水。
第3期陈 宏等：铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究111.2 高效液相色谱仪表征 1.2.1 高效液相色谱条件色谱柱为C18 (Waters ，250 mm×4.6 mm ，5 μm)，流动相为15%乙腈水溶液(预先混合并超声脱气)，流速1.0 mL /min 等度洗脱，于267 nm 处检测，柱温30℃，进样量20 μL 。
1.2.2 起始浓度对甲啶铂水合反应的影响精确配制1.33×10-4、2.66×10-4、5.32×10-4 mol/L 3个浓度的甲啶铂水溶液，恒温20℃，于0~24 h 内每隔2 h 进样，用高效液相色谱测定甲啶铂浓度随时间的变化情况。
1.2.3 温度对甲啶铂水合反应的影响以纯化水为溶剂，精确配制浓度为 2.66×10-4 mol/L 的甲啶铂溶液共6份，分别置于20、25、30、35、40和45℃的电热恒温水浴锅内，于0~4 h 内每隔1 h 进样，用高效液相色谱测定甲啶铂浓度随时间的变化情况。
1.2.4 甲啶铂在0.9%NaCl 溶液中的稳定性以0.9% NaCl 溶液作溶剂，精确配制1.33×10-4、2.66×10-4、5.32×10-4 mol/L 三个浓度的甲啶铂水溶液，恒温20℃，分别于0、30、60、90 min 以及2、3、4、5、6和24 h 进样，用高效液相色谱测定甲啶铂浓度随时间的变化情况。
2 结果与讨论2.1 起始浓度对甲啶铂水合反应的影响图1显示了20℃条件下，起始浓度为1.33×10-4、2.66×10-4、5.32×10-4 mol/L 的甲啶铂水溶液浓度随时间的变化关系。
图1 20℃时甲啶铂水溶液浓度与时间的关系 Fig.1 The relationship between the content and the time ofpicoplatin in water at 20℃甲啶铂浓度与时间呈线性相关(R 2>0.99)，对应的斜率依次为-0.031、-0.062和-0.123 mol/(L·h)。
说明随着时间增加，溶液中甲啶铂的含量逐渐减少，在22 h 左右含量均减少50%，24 h 后含量低于45%；由斜率与起始浓度的关系可以看出，随着起始浓度的成倍增加，甲啶铂降解速率也在成倍增加，说明甲啶铂的水合反应降解速率与起始浓度线性相关。
2.2 温度对甲啶铂水合反应的影响起始浓度2.66×10-4 mol/L ，温度分别为20、25、30、35、40、45℃时甲啶铂水溶液浓度与时间关系呈线性相关。
以lg c 0-lg c 对时间t 作图 (c 0为起始浓度，c 为t 时刻甲啶铂浓度)，线性拟合的结果如图2所示，所得直线线性均较好(R 2>0.998)，即甲啶铂的水合反应降解速率与起始浓度线性相关，说明甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律，直线斜率的2.303倍即为甲啶铂水合反应速率常数k ，不同温度时的k 值见表1。
图2 不同温度时lg c 0-lg c 与时间的关系Fig.2 The relationship between lg c 0-lg c and the time ofpicoplatin at different temperatures表1 不同温度时甲啶铂水合反应速率常数kTab.1 The reaction rate constant k of the aquation ofpicoplatin at different temperatures温度/K反应速率常数k /(h -1)293.15 0.03086 298.15 0.04836 3031.5 0.08245 308.15 0.13196 313.15 0.21855318.15 0.3781512 贵金属第35卷2.3甲啶铂的水合反应动力学分析20℃时，起始浓度为2.66×10-4 mol/L的甲啶铂水溶液放置6 h后的HPLC图如图3所示。
谱图中出现3个峰，依次为甲啶铂一水合物(3.52 min)、甲啶铂二水合物(3.99 min)和甲啶铂峰(4.35 min)。
图3 甲啶铂在纯化水中放置6小时后的色谱图Fig.3 Chromatogram of picoplatin in water for 6 h甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律，其降解速率与起始浓度的一次方成正比，比例系数即为反应速率常数k；温度越高，甲啶铂降解速率越快；温度每升高10℃，反应速率增大2.7倍左右；半衰期为22.5 h。
以温度的倒数(1/T)为横坐标，lg k 为纵坐标作图拟合得到一条直线，回归方程为(R2=0.998)：lg k =-4210.1/T+12.836 (1) 依据Arrhenius公式：lg k =-E/(2.303R T)+lg A(2) 其中，E为反应活化能；R是摩尔气体常数，8.314 J/(mol·K)；A是常数，称为频率因子。
根据直线斜率和截距求得，甲啶铂水合反应活化能E=80.6 kJ/mol，频率因子A=6.85×1012 h-1。
甲啶铂的水合反应机理如图4所示。
图4 甲啶铂的水合反应机理Fig.4 The aquation mechanism of picoplatin图5 甲啶铂在0.9% NaCl溶液中放置6小时后的色谱图Fig.5 Chromatogram of picoplatin in 0.9% NaClsolution for 6 h甲啶铂的水合过程发生2个平行反应，第一步生成一水合物，第二步再生成二水合物，其中第二步为控速步骤。