蕈样肉芽肿的发病机制及治疗进展

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壁疸堂盘查！！Ｑ！生！旦箜！！鲞筮！塑！堕』立！墅！！！！ｙ！！！盟！！！』塑！！盟！鲤鱼ｙ！！！！：丛！：！蕈样肉芽肿的发病机制及治疗进展张思平朱一元【摘要】蕈样肉芽肿的发病机制目前仍不清楚，近年来对蕈样肉芽肿皮肤淋巴细胞归巢机制、淋巴细胞凋亡异常以及基因异常的研究，为揭示蕈样肉芽肿发病以及治疗提供了一些新的观点。

除传统的光化学疗法、放疗、化疗、体外光化学疗法外，维Ａ酸类、干扰素、白介素２融合蛋白、重组白介素１２、人源化单克隆抗体等免疫调节剂对早期蕈样肉芽肿有较好的疗效。

【关键词】蕈样肉芽肿；免疫；治疗ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｆＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭｙｃｏｓｉｓＦｕｎｇｏｉｄｅｓＺＨＡＮＧＳｉ－ｐｉｎｇ，ＺＨＵＹｉ—ｙｕａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＡｎｈｕｉＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈ咖ｉ２３０００１，Ｃｈｉｎａ蕈样肉芽肿（ＭＦ）是一种少见的低度恶性的皮肤Ｔ淋巴细胞瘤，ＭＦ的早期局限于皮肤，随着病情的缓慢发展，晚期可侵犯淋巴结及内脏系统。

ＭＦ的发病机制目前仍不很清楚。

最近的研究表明，ＭＦ的发病可能与其免疫功能紊乱、Ｔ淋巴细胞的凋亡障碍以及染色体的异常有关。

针对ＭＦ的治疗，目前主张根据病情的不同时期选用不同的治疗方法，另外，针对其发病机制中的免疫功能异常选用免疫调节剂治疗越来越受到重视。

１ＭＦ的发病机制以往认为ＭＦ的发病可能与病毒感染有关，这种理论虽缺乏确切的依据，但病毒感染后其持续性的抗原释放仍然可能是导致ＭＦ发病的原因之一。

逝年来对皮肤淋巴细胞相关抗原（ＣＬＡ）、趋化因子以及细胞黏附分子受体的研究为探讨ＭＦ的发病机制提供一些新的观点。

皮肤淋巴细胞归巢机制在ＭＦ的发病过程中起着很重要的作用。

ＣＬＡ通过和作者单位：２３０００１合肥，安徽省立医院皮肤科（张思平）；安徽医科大学附属医院皮肤科（朱一元）本文主要缩写：ＭＦ：蕈样肉芽肿．ＣＬＡ：皮肤淋巴细胞相关抗原，ＰＵＶＡ：光化学疗法，ｎＢ．ＵＶＢ：窄波紫外线其配体Ｅ一选择素结合介导Ｔ淋巴细胞向皮肤归巢。

而皮肤血管内皮细胞表达Ｅ一选择素，它具有和Ｔ淋巴细胞选择性结合的特性…。

另外，细胞问黏附分子（ＩＣＡＭ）一ｌ及其配体ＬＦＡ一１，ＣＣＲ４及其配体ＴＡＲＣ也参与了Ｔ淋巴细胞向皮肤归巢㈦。

到目前为止，其确切的分子机制尚不清楚。

ＭＦ的早期皮损部位的大量ＣＤ４＋细胞浸润．可能是由于Ｔ淋巴细胞的归巢所致，同时Ｔ淋巴细胞的凋亡也出现障碍，从而导致肿瘤的发生。

最近的研究表明，外周恶性ＣＤ４＋细胞表面的Ｆａｓ分子减少．从而导致Ｆａｓ分子介导的Ｔ淋巴细胞凋亡机制受损，使得Ｔ淋巴细胞克隆大量增殖。

导致肿瘤的发生［引。

ＭＦ患者恶性Ｔ淋巴细胞表达ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７和ＣＤ４５ＲＯ，大多数病例表达ＣＤ４＋Ｔ细胞亚群，少数表达ＣＤ４一／ＣＤ８＋细胞亚群。

晚期ＭＦ患者肿瘤细胞表面的Ｔ细胞标志常会丢失而致细胞的表型异常。

大多数病例会出现Ｔ细胞受体基因克隆重排。

晚期ＭＦ患者可出现Ｔｈｌ／Ｔｈ２比例失调，从而导致细胞免疫功能受损，而体液免疫功能增强，出现外周血嗜酸粒细胞增多以及高丙种球蛋白血症［４］。

另外．癌基因的异常在ＭＦ的发病中也起着重要作用。

有研究表明，ＪＵＮ—Ｂ基因水平持续上调可导呶呻州一＿薹∞叫ｏｈ似ｃ｜薹一ｍ一一繁誉～‰黔～咖眦Ⅲ¨．寮幽一吁咖恤砌一～～一一～一一一～一～一一酬吣嘞咖一吣一帆叫．¨舭吖耐妇ｍ如趟～一一～一一一万方数据垦匾廛丛。

眭疸堂苤查！Ｑ竖生！旦筮！！鲞箜！翅！堕』旦！塑型！！ｙ！！！！！！！：』塑！！Ⅱ！ＱＱｉ：！！！！互盟！．！致ＭＦ的发病［５｜。

ＭＦ患者常发生１ｐ、９ｐ、１０ｑ、１７ｐ染色体上的等位基因丢失，并转位至４ｑ、１８ｑ、１７ｑ染色体上［６］。

另外有报道，ＭＦ患者Ｐ１６基因受抑制［，］以及抗凋亡基因ｂｃｌ一２过度表达亦可导致Ｔ细胞凋亡机制缺陷［８Ｉ。

２ＭＦ的治疗ＭＦ的治疗分为局部治疗和系统治疗２种。

局部治疗是以皮肤为靶向的治疗方法，包括光化学疗法（ＰＵＶＡ）、窄波紫外线（ｎＢ—ＵＶＢ）疗法、皮肤电子束放射治疗以及外用糖皮质激素、维Ａ酸类和氮芥制剂等。

系统治疗主要用于晚期患者，包括单一应用化疗药物或联合化疗、体外ＰＵＶＡ、仪干扰素或＾ｙ干扰素、细胞因子、单克隆抗体和重组免疫毒素等。

２．１光化学疗法：ＰＵＶＡ是治疗早期ＭＦ较合适的方法之一。

患者服用８一ＭＯＰ后２ｈ接受ＵＶＡ照射而达到治疗目的。

８－ＭＯＰ可以通过抑制胸腺嘧啶合成从而抑制ＤＮＡ和ＲＮＡ的合成，还可抑制基因突变以及姐妹染色体互换，在细胞核水平发挥作用。

体外研究表明，口服８－ＭＯＰ后２ｈ抽取患者的血分离外周血单个核细胞接受ＵＶＡ照射，可诱导单个核细胞的凋亡。

患者接受ＵＶＡ的起始剂量大约为０．５Ｊ／ｃｍ２，以后根据患者的耐受情况，逐渐增加剂量，直到达到最小红斑量。

一般每周治疗３次，直到皮损消退。

有时，为了获得长期缓解，维持治疗是必要的。

早期ＭＦ经ＰＵＶＡ治疗有较高的皮损清除率，Ｈｅｒ．ｒｍａｎｎ等［９］报道有６５％的患者皮损和组织学病损完全消退。

ＰＵＶＡ的不良反应包括短期反应和长期不良反应两方面。

短期反应包括，服用８－ＭＯＰ后出现恶心、皮肤出现红斑瘙痒、光敏性皮炎等。

长期不良反应包括慢性光损害和继发恶性皮肤肿瘤等［１０］。

２．２窄波紫外线（ｎＢ—ＵＶＢ）疗法：ｎＢ．ＵＶＢ是波长为３１１ｎｍ的中波紫外线．同ＰＵＶＡ相比，由于ｎＢ—ＵＶＢ是单一波长的紫外线，故其治疗ＭＦ早期的皮损具有疗效较好，不良反应较少的优点。

Ｄｉｅｄｅｒｅｎ等［１１］通过回顾性研究比较了ＰＵＶＡ和ｎＢ．ＵＶＢ治疗早期ＭＦ的疗效。

其中３５例ＭＦ应用ＰＵＶＡ治疗，另外２１例应用ｎＢ—ＵＶＢ治疗。

结果，ｎＢ．ＵＶＢ治疗组２ｌ例患者中有１７例（８ｌ％）皮疹完全消退，４例（１９％）患者部分皮损消退，无１例患者发展为晚期，平均缓解期为２４．５个月（２～６６个月）。

ＰＵＶＡ治疗组３５例患者中有２５例（７１％）皮疹完全消退，１０例（２９％）患者部分皮损消退，无１例患者发展为晚期，７平均缓解期为２２．８个月（１～４３个月）。

故认为对于早期ＭＦ患者，ｎＢ．ＵＶＢ治疗是较好的选择。

如果对于ｎＢ—ＵＶＢ治疗无效或病情仍在进展则可改用ＰＵ—ＶＡ治疗。

２．３放射治疗：ＭＦ对放射线敏感且对放射治疗有效。

但应用电子束治疗有一定的毒副作用，故该方法仅用于晚期患者或播散期患者的治疗。

治疗的标准剂量为３６Ｇｖ，疗程８～１０周。

最近研究表明，应用电子柬治疗．６０％红皮病型ＭＦ皮损可完全消退，其中２６％患者的缓解期长达５年。

应用更强的电子束治疗ＭＦ，有７４％患者皮疹可完全消退，其中２６％患者缓解期达ｌｏ年［１２］。

其不良反应包括。

放射部位的红斑、水肿、脱屑、溃疡并有不可逆性皮肤附属器消失。

２．４系统性化疗：系统性化疗仅限于晚期或复发性难治的ＭＦ。

治疗措施包括单一应用化疗药物和联合化疗，包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、丁苯酸氮芥、阿霉素和依托泊苷（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）。

尚有新的嘌呤类衍生物如氟达拉滨（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）和２一氯脱氧腺苷。

对于初治的ＭＦ患者缓解率达到２８％～６６％。

由于其缓解期持续时间短加之其有较长时间的免疫抑制作用限制其应用［１３］。

替莫唑胺（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）是一种新的ＶＩ服烷化剂．有一项Ⅱ期临床试验表明，应用替莫唑胺治疗复发性ＭＦ和Ｓ６ｚａｒｙ综合征有较好的疗效［１４］。

另外，脂质体阿霉素治疗难治性复发性ＭＦ缓解率达８３％．且其不良反应轻［１５｜。

２．５维．Ａ酸类：１３一顺维Ａ酸、全反维Ａ酸、阿维Ａ酯和阿维Ａ在人体内均需和其受体结合，从而抑制细胞的生长和分化。

所有的这些维Ａ酸均可用于治疗ＭＦ，并且都有一定的疗效，但这种治疗缓解时间是短暂的。

其不良反应包括头疼、黏膜干燥。

倍扎罗｛｝］＇（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）是一种新合成维Ａ酸，它可以选择性结合ＲＸＲ受体。

体外实验证明，倍扎罗汀和ＲＸＲ结合后，ＲＸＲ受体被活化，从而可诱导细胞的凋亡，而细胞凋亡障碍正是ＭＦ发病的原因之一［１６］。

倍扎罗汀治疗早期难治性ＭＦ疗效较满意，治疗剂量为每天３００ｍｇ／ｍｚ，５４％的早期难治患者和４３％的晚期难治患者完全缓解，平均缓解期为２９９ｄｒ＂］。

治疗剂量的倍扎罗汀可引起高脂血症、皮肤黏膜干燥、甲状腺功能减退等不良反应，故治疗过程中应密切监测。

倍扎罗汀常可和ＰＵＶＡ联合治疗，这样倍扎罗汀的剂量可以减小．且可提高疗效，并可延长缓解期。

１％倍扎罗汀凝胶也被批准用于治疗早期ＭＦ，有研究表明，应用１％倍扎罗汀凝胶治疗早期ＭＦ，有万方数据８国区廛丛’睦疸堂苤壹！！Ｑ！生！旦笠！！鲞箜！塑！堕』旦！婴！！！！ｙ！！！！！！！：』！！！！旦！塑！，ｙ！！！！：丛！：１６３％的患者皮损全部消退。

７３％的患者可出现轻或中度的皮肤发红等不良反应［１８］。

２．６干扰素：仅干扰素具有抗病毒和调节细胞免疫功能的作用，它可以增强机体针对恶性Ｔ淋巴细胞的免疫应答，故仅干扰素可被用来治疗ＭＦ。

有研究表明．单一应用仪干扰素治疗ＭＦ有５０％～８０％的患者皮损显著缓解。

治疗方法一般为皮下、肌内或皮损内注射Ｏｔ干扰素。

开始用小剂量仅干扰素１００～３００万ｕ／次，每周３次，逐渐增加剂量直至达到患者的耐受量为止。

最常见的不良反应是流感样综合征：畏寒、发热、头痛、肌痛和乏力。

少见的不良反应如忧郁、粒细胞减少、肝功能受损、肾脏及心脏的功能损害等。

ａ干扰素还可和维Ａ酸类、ＰＵＶＡ、电子束放射治疗以及体外光化学疗法联合应用。

仅干扰素和ＰＵＶＡ联合治疗ＭＦ，｜９０％患者皮损显著缓解，且这两种方法联合优于其他方法的联合［１９：。

１干扰素治疗ＭＦ的报道较少，其通过抑制恶性肿瘤细胞产生的Ｔｈ２型细胞因子而起作用。

有一项研究应用１干扰素治疗１６例难治性皮肤Ｔ细胞淋巴瘤，５例患者皮损部分缓解，缓解期约１０个月。

其不良反应与仅干扰素相似。

２．７体外光化学疗法（ＥＣＰ）：ＥＣＰ是患者服用８一ＭＯＰ一段时间后．抽取患者的外周血分离白细胞，在体外应用ＵＶＡ照射后再回输患者。

每月连续治疗２ｄ。

这种方法的作用机制目前还不清楚，推测可能是光照诱导了肿瘤细胞凋亡，凋亡的肿瘤细胞释放肿瘤抗原进一步导致机体产生抗肿瘤免疫应答．从而导致肿瘤细胞克隆的清除㈨。

有报道，经ＥＣＰ治疗有３６％～６４％的晚期ＭＦ患者可以缓解［２１］。

而病程短、外周血异形淋巴细胞数不多，且ＣＤ８＋Ｔ淋巴细计数正常的Ｓ６ｚａｒｙ患者最适宜接受ＥＣＰ治疗。

但由于接受治疗的患者有明显的免疫抑制作用，对于早期ＭＦ不是理想的方法。

２．８白介素（ＩＬ）一２融合蛋白：白喉毒素一ＩＬ一２融合蛋白是一种重组的具有细胞毒性的融合蛋白，它能与恶性Ｔ淋巴细胞以及活化的Ｔ细胞表面的ＩＬ一２受体结合，一旦带有白喉毒素的ＩＬ一２与恶性Ｔ淋巴细胞表面的ＩＬ一２受体结合后就可以通过细胞吞噬作用将融合蛋白内化，然后在ＡＤＰ核糖转移酶的作用下将白喉毒素和ＩＬ一２裂解，释放出的白喉毒素可以抑制恶性肿瘤细胞蛋白合成，从而导致肿瘤细胞的死亡。