自噬在病理性心肌肥厚中的作用

2017年6月第24卷第11期

自噬在病理性心肌肥厚中的作用

魏嵩高莹李秀娟

当心脏处于衰老、心肌缺血和高血压等生理病理刺激下，心脏会异常增大，从而导致病理性心肌肥厚的发生。目前，对于病理性心肌肥厚的发生机制，主要包括结构蛋白的基因突变，分子信号通路的改变，亚细胞器的变化和细胞间信息交流障碍等。本文主要从自噬的概述及分子学基础、病理性心肌肥厚中的自噬及调节、问题与展望等方面进行综述。

1 自噬的概述

自噬是一个保守的代谢过程，通常将细胞内衰老、变性、受损的细胞器及蛋白质运送至溶酶体中降解成有用的物质，从而维持细胞内的稳态。其中，饥饿、细胞应激等刺激因素会导致激活细胞内的自噬。自噬通过降解长寿命蛋白和多余的细胞器维持组织稳态，同时为细胞的修复提供新的能量和物质[1]。机体内几乎所有的细胞都存在自噬，而过度的自噬会导致自噬性细胞死亡，表明自噬在细胞生存中起到双重作用。自噬的异常调节与癌症、神经退行性疾病、感染和代谢综合征等临床疾病相关[2]。

2 自噬的分子学基础

自噬分为非选择性和选择性。选择性自噬包括：线粒体自噬、过氧化物酶体自噬、脂质体自噬等。自噬的过程为：双层膜结构的自噬囊泡包裹着坏死变性的细胞器，与溶酶体融合形成自噬溶酶体并将其进行降解。饥饿、生长因子缺乏等因素激活ULK复合物，激活Ⅲ型PI3K-beclin1-Vps34复合体[3]，复合物进入线粒体、内质网、高尔基体或质膜等形成隔离膜，从而形成吞噬泡[4]，不同刺激、类型的细胞所产生的吞噬泡是不同的，吞噬泡延伸并形成完整的自噬体。

适当水平的自噬可维持细胞内稳态，饥饿、氧化应激和内质网应激时，自噬会被激活。许多病理条件都会导致营养缺乏，这也是自噬最典型的激发因素之一。在哺乳动物细胞中，存在两种能量传感器，主要包括短期内的激酶和长期的转录因子，细胞内能量的代谢影响着自噬的调控。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是

作者单位：271000 山东泰安市中心医院药学部（魏嵩、李秀娟）；齐都药业研究院药理室（高莹）

通信作者：魏嵩，Email:597586641@

自噬快速调节过程中的两个主要短期能源传感器，ATP/AMP 比值降低时激活AMPK，同时诱导自噬的发生。mTORC1不仅是氨基酸和葡萄糖的能量传感器，也是自噬调节信号的中介枢纽，营养不足会抑制mTORC1，促进自噬的发生[5]。另外，自噬也可通过转录因子进行调控。

活性氧（ROS）引起的氧化应激能够激活自噬，从而增强细胞的抗氧化能力。一方面，ROS通过氧化半胱氨酸残基抑制ATG4活性，阻碍PE-LC3的裂解，诱导自噬的发生。另一方面，ROS水平升高还会导致膜电位下降、帕金依赖线粒体自噬激活。在一些生理病理刺激下，内质网内未折叠或错误折叠的蛋白质积聚，从而导致内质网应激的发生，而内质网应激也会引起哺乳动物细胞中的自噬[6]。另外，内质网内钙的释放会激活钙依赖的信号转导通路从而激活自噬。

3 病理性心肌肥厚中的自噬及其调节

自噬在维持心脏稳态中发挥着重要的作用：一方面自噬能够促进心肌肥厚过程中细胞的生存。首先，自噬能够促进长寿命蛋白、脂滴、受损细胞器的降解和利用；其次，自噬溶酶体和泛素蛋白酶体可减轻错误折叠蛋白所产生的细胞毒性；此外，自噬可清除肥厚心肌中所累积的受损线粒体，减少心肌细胞中ROS的产生，还能够激发Ⅱ型程序性细胞死亡，因此自噬也能促进心肌肥厚中的细胞死亡。

病理性心肌肥厚是由于部分肥厚相关的信号通路受损，其中部分通路还参与调控细胞自噬。钙/钙调神经磷酸酶信号通路通过激活基因转录，促进心肌肥厚发展。PI3K/AKT 通路作用于糖原合成酶激酶-3和mTOR这两个下游靶点调控心肌肥厚，这两者都是心肌细胞自噬的主要调节因子。肥厚还可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路调控，MAPKs也与心肌细胞自噬与线粒体自噬有关。

3.1 衰老与自噬自噬作为一种防御机制，减缓心肌细胞老化，改善衰老导致的心肌肥厚。自噬被抑制时，会导致心肌肥厚、心脏舒张功能障碍及衰老等疾病的发生。越来越多的研究表明，调控心脏老化的信号因子主要有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶sirtuins （SIRT），内皮素-1（ET-1）。SIRT1能够调节Akt信号和ATG蛋白的活性，这些都是自噬正常进行的必要条

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件，因此当SIRT1活性降低时会造成自噬抑制，这是心脏老化的一个重要的原因[7]。此外，衰老心脏血浆中ET-1水平升高也会导致自噬的减少[8]。

诱导自噬可逆转衰老相关的心肌肥厚及收缩功能障碍。研究表明，p53可通过阻止Parkin蛋白易位至受损的线粒体从而抑制自噬。Parkin过表达或p53缺失可降低衰老相关的β半乳糖苷酶活性，减轻并改善心脏的老化状况[9]。以上研究表明，在衰老过程中，自噬能够维持心脏稳态，自噬的激活能是缓解心脏衰老的潜在靶点。

3.2 心肌缺血与自噬自噬能够促进细胞生存，减轻心肌缺血所导致的心肌重构和心功能障碍。心肌缺血导致冠状动脉堵塞从而导致心脏内的营养、氧气供应不足，进而损害心脏功能。营养、氧气供应不足会激活AMPK、上调Bnip3的表达，激活自噬。此外，自噬两种重要的激发因素氧化应激和内质网应激，也可由缺血诱导发生。

抑制自噬会加重心肌缺血损伤。体外ATG5或LAMP2敲除可减少ATP含量，降低缺氧心肌细胞存活率。自噬抑制剂巴弗洛霉素A1能明显增加急性心肌梗死小鼠模型中的梗死面积[9]。此外，Parkin缺陷小鼠线粒体自噬被抑制，左心室增大，心脏更易损伤。激活自噬能改善心肌缺血，对其起保护性作用。STAT1缺乏可升高自噬水平，显著降低心肌梗死面积，然而这种保护性的作用可被预先加入的自噬抑制剂逆转。Mst1通过磷酸化Beclin1，增强Beclin1和Bcl-2/Bcl-xL之间的相互作用，从而抑制自噬。Mst1基因部分及全敲除的小鼠体内自噬被激活，从而减少了心肌梗死瘢痕的扩张、减轻左心室肥厚、改善左心室功能[10]。

3.3 高血压与自噬对于高血压导致的心肌肥厚中自噬的作用仍然存在着争议。在临床上，高血压是导致心肌肥厚和心脏衰竭的最常见原因之一，一方面血压升高加重心脏负担，另一方面高血压促进神经内分泌激素、生长因子和细胞因子的分泌，这些都会加剧高血压心肌肥厚的发生和发展。在主动脉缩窄手术造成的心肌肥厚的不同阶段，自噬水平是变化的。主动脉缩窄术后1周时，肥厚的心脏内的自噬会被抑制，主动脉缩窄术后4周时，衰竭的心脏内自噬会被上调[11]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统能够调节血压，同时通过作用于其受体AGTR1和AGTR2对自噬起双重调节的作用。

此外，对于心肌肥厚不同阶段自噬的改变可能与众多复杂的心肌肥厚信号通路有关。自噬调节基因的敲除、表达减少也会对主动脉缩窄手术诱导的心肌肥厚造成影响，ATG5心脏特异性缺失小鼠早期心脏正常，没有出现病理性症状，但是主动脉缩窄术1周时出现左心室扩张及严重的心脏功能损伤[12]。主动脉缩窄术后，机体内组织蛋白酶L的缺乏会导致自噬小体的降解和恶化的心室重构和心力衰竭的响应战术通信[13]。以上研究结果表明，自噬在压力超负荷引起的心肌肥厚中起保护性作用。

4 问题和展望

在应对外界刺激及压力时，自噬能够降解细胞内的成分维持心脏稳态。正常或病理条件下，自噬失调会加剧心肌肥厚与心力衰竭，目前，自噬可能作为心肌肥厚的治疗靶点已经被证明。然而，对于心脏自噬的复杂调控机制还需要进一步的研究。长链非编码RNA已被证明能够调节心肌肥大和心脏功能[14]，但它们在心脏自噬中的调节作用还需进一步调查。未来对于心脏自噬的分子机制会有更多的研究，从而为心肌肥厚患者提供新的治疗策略。

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