第1章微生物药物产生菌

抗菌药物 青霉素 penicillin
头孢菌素C cephalosporin C 灰黄霉素 griseofulvin
产生菌
Hale Waihona Puke 备注点青霉（Penicillum notatum） 产生菌很多，多数菌种 产黄青霉（Pen. chrysogenum） 属于青霉属。
巴恩青霉（Pen. baarnense） 矮小青霉（Pen. humuli） 黄曲霉（Aspergillus flavus）
丝裂烷类抗生素 能使互补的DNA双链之间形成交联，从而抑 制DNA的合成
丝裂霉素
头状链霉菌NRRL2564 （ Str. caespitoseus）
其他抗肿瘤抗生素
抗肿瘤药物
放线菌素 Dactinomycin
链黑菌素 streptonigrin
链脲菌素 streptozotocin 吡唑呋喃菌素 pyrazofurin
堆囊菌素sorangicin 琥苍菌素ambruticin
纤维素堆囊菌(Sorangium cellulosum) 纤维素堆囊菌（S. cellulosum）
备注
氨基糖苷类抗生素 单环β-内酰胺类抗 生素 单环β-内酰胺类抗 生素 大环内酯类抗生素 抗真菌作用
3、真菌
真菌是第一个应用于临床的抗生素——青霉素的产生菌，并 从此进入了抗菌治疗中的抗生素时代。
氧四环素/土霉素 龟裂链霉菌（Str. rimosus）
terramycin
褐黄链霉菌（Str. gilvus）
氯四环素/金霉素 金霉素链霉菌LSB2201
aureomycin
（Str. aurofaciens）
佐山链霉菌（Str. sayamaensis）
➢具有广谱的抗细菌活性。 ➢作用于细菌的蛋白质合成。 ➢产生菌均为链霉菌。
其他 有抗真菌活性，其结 构为11个氨基酸的环 肽
抑制胆固醇生物合成
HH
RCONH
S CH3
N O
CH3
天然青霉素
COOR
二 新药产生菌的分离
（一）土壤微生物的分离
土壤是微生物的重要栖息地。
1.采集样品 2.分分离离微放生线物菌的样品除土壤以外，还有河（湖、 海3.选）留泥菌和种水及、保枯存树叶、堆肥、动物粪便等。 土壤样品通常采表层土（5cm以下），样品 以未开垦过的土壤为佳，要尽可能选择不同地 理和生态环境的土壤。
棘孢小单孢菌NRRL 2985(M. Echinospora)
大观霉素spectinomycin 壮观链霉菌（Str.spectabilis）
产生四环素类抗生素的放线菌
抗菌药物
产生菌
四环素tetracycline 生绿链霉菌（Str. viridifaciens）
吸水链霉菌（Str. hygroscopicus）
新霉素neomycin
弗氏链霉菌（Str.fradiae）
巴龙霉素Paromomycin 小串链霉菌NRRL 2455（Str.catenulae）
卡那霉素kanamycin 卡那霉素链霉菌（Str.kanamyceticus）
庆大霉素gentamicin
绛红色小单孢菌NRRL 2953 （Micromonospora purpurea）
2.分离微生物
• 样品的处理 • 分离培养基 • 抑制剂的使用 • 分离方法 • 培养条件 • 稀有放线菌的选择性分离 • 其他微生物的分离
（1）样品的处理
利用放线菌孢子和细菌营养细胞及不同属间 放线菌孢子间的耐性差异，用物理或化学 的方法除去细菌及目的外放线菌，或者用 花粉作为诱饵，增加某些特定放线菌的分 出率。
微生物制药
吴剑波 主编
微生物分类学
分离微生物
新
采集样品
微
生
抗生素发酵（选用不同培养基及培养条件）
物
—全发酵液、上清液或菌丝体浸泡液（或粗提品等）
药 物
筛选方法的建立
筛选（采用微生物学、生物化学、生物学或化学方法等 进行测定）
的
筛
生物合成 作用机制
——阳性样品
早期鉴别 ——可能为新物质
选
耐药机制
化合物的分离与纯化
产二素链霉菌（Str. ambofacoensis）
▪大环内酯类抗生素的产生菌均为链霉菌。 ▪主要抗G+细菌，对军团菌、支原体、衣原体有抗菌作用。 ▪阻断蛋白质的合成。
产生多烯类抗生素的放线菌
抗菌药物 产生菌
两性霉素 节状链霉菌M-4575 amphotericin （Str. nodosus）
制霉菌素 nystatin
①温度 -分离前样品加热处理
处理条件
样品
分离的放线菌
40℃，2～16 h
纯白链霉菌（Str. candidus）
（3）其他药物产生菌
药物
产生菌
备注
乌苯美司 （bestatin）
藤霉素 （fujimycin, ） 雷帕霉素 （rapamycin） 康乐霉素C （kanglemycin C）
橄榄网状链霉菌 （Streptomyces olivoreticuli） 链霉菌 （S. tsukubaenis）
吸水链霉菌 （S. hygroscopicus） 地中海诺卡菌康乐变种 （Nocardia mediterranei var. kanglensis）
免疫抑制剂，并对多种 肿瘤有免疫治疗作用
有抗真菌活性，大环内 酯类免疫抑制剂
三烯大环内酯类免疫抑 制剂，有抗真菌活性 免疫抑制剂
2、细菌
抗菌药物
产生菌
氯霉素是广谱抗细菌抗 生素，抑制蛋白质合成
弗氏链霉菌NRRL-3417 （Str. fradiae）
兰花链霉菌 （Str. orchidaceus） 长崎链霉菌 （Str. nagasakiensis）
磷霉素抑制细胞壁合成， 对G+和G-细菌均有抗 菌活性
环丝氨酸抑制细胞壁合 成，对G+、G-细菌和 结核分枝杆菌均有抗菌 作用
产生大环内酯类抗生素的放线菌
抗菌药物
产生菌
红霉素 erythromycin
竹桃霉素 oleandomycin 麦迪加霉素 midecamycin 螺旋霉素
红霉素链霉菌ER-598, 2135 （Str. erythreus） 灰平链霉菌（Str. griseoplanus） 抗生链霉菌ATCC11891 （Str. antibioticus） 生米卡链霉菌（Str. mycarofaciens）
博安霉素 boanmycin
轮枝链轮丝菌平阳变种 （ Streptoverticillum verticillus var. pingyangense）
与DNA结合，使DNA单链断裂，抑制胸 腺嘧啶进入DNA中，终止癌细胞的分裂
色霉素类抗生素 与DNA结合，抑制依赖于DNA的RNA多聚 酶
色霉素
橄榄产色链霉菌69895 （ Str. olivochromogenes）
对细菌有抗菌作用，抑 制细菌细胞壁合成。
构巢曲霉（Asp. nidulans）
顶头孢霉
对细菌有抗菌作用，抑
（Cephalosporium acremonium） 制细菌细胞壁合成。
灰黄青霉（Pen. griseofulvum） 产生菌较多，均为青霉
詹氏青霉250（Pen. janczewskii）
属;作用于微孔蛋白，抑 制真菌生长
（2）放线菌产生的抗肿瘤药物
➢蒽环类 ➢糖肽类 ➢色霉素类 ➢烯二炔类 ➢丝裂烷类 ➢其他抗肿瘤抗生素
蒽环类抗生素产生菌
道诺霉素 daunomycin
阿霉素 adriamycin 洋红霉素 carminomycin
波塞链霉菌FI-1762（ Str. peuceticus）
天蓝微红链霉菌NRRL3046 （ Str. coeruleorubidus） 波塞链霉菌青灰变种IMRU3920（ Str. Peuceticus var. caesius） 洋红马杜拉放线菌（ Actinomadura carminata）
诺尔斯链霉菌ATCC 11455（Str. noursei）
备注
七烯大环内酯类，抗真 菌抗生素
四烯大环内酯类，抗丝 状真菌和酵母样真菌
多烯类抗生素产生菌主要是链霉菌，作用于真菌， 能与真菌细胞膜中的固醇结合，使膜受损，影响 细胞正常代谢，导致细胞死亡。
产生其他抗细菌抗生素的放线菌
抗菌药物 利福霉素 rifamycin
光神霉素
白泥链霉菌ATCC12957 （ Str. argillaceus）
烯二炔类抗生素 活化后形成芳香环二自由基，切断DNA链， 抑制了DNA的合成
新制癌霉素
抑癌链霉菌新抑癌亚种（ Str. Carzinostaticus
neocarzinostatin subsp. neocarzinostaticus）
杆菌肽bacitracin
枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）
黏菌素colistin
地衣形芽孢杆菌（B. licheniformis） 多粘芽孢杆菌黏菌素变种 （B. polymyxa var. colistinus）
多粘菌素polymycin 丁酰苷菌素butirosin
磺酰胺菌素sulfazecin
产生菌
抗生素链霉菌（Str. antibiotics） 小小链霉菌（Str. parvullus） 团片链霉菌ATCC13257 （Str. flocculus） 杀霉链霉菌ATCC13853 （Str. fungicidicus） 不产色链霉菌NRRL2697 （Str. achromogenes）
备注
耐内酰胺链霉菌
（Streptomyces lactamdurans）
带小棒链霉菌 （Str.clavuligerus）