选择性5羟色胺再摄取抑制剂的精神药理学

选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂(SSRI)的临床精神药理学概论国际上常用的SSRI为氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺、舍曲林、西酞普兰(citalopram)。

[ 药代动力学]口服均易吸收。

以氟西汀为例，进食不影响药物吸收，生物利用度约100%，易通过BBB进入中枢，血浆蛋白结合率约94.5%。

服单剂氟西汀40mg的Tmax 6-8h，Cmax为15-55ng/ml，代谢产物去甲氟西汀活性为氟西汀的1/10，约80%从尿排泄，15%从粪便排泄（表1-1 和1-2）。

表1-1 SSRI剂量，血药浓度，与5-HT再摄取阻滞作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━SSRI 剂量血药浓度半数抑制IC50以舍曲林阻滞5-HT(mg/d) (ng/ml) 量(IC50) 为基准（倍）再摄取(%)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀20 200 6.8* 36.0 80帕罗西汀20 40 0.29 1.5 80氟伏草胺200 250 3.8 20.0 70舍曲林50 20 0.19 1.0 80西酞普兰40 60 1.8 10.0 60━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━* 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的IC50为3.8表1-2 SSRI临床应用的主要药代动力学参数━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀氟伏草胺帕罗西汀舍曲林西酞普兰━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药物代谢的自我抑制作用有有（弱）有无无T1/2（天）*2-4(7-15) 0.5-1 1 1 1.5达稳态血药浓度时间（天）30-60 3-5 4-5 4-5 6-7剂量与血药浓度相关性无几乎没有无有有━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━* 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀能明显加强氟西汀对CYP酶的阻滞作用，使T1/2延长，氟西汀需2周达到稳态血药浓度，其活性代谢产物去甲氟西汀则约需2月。

氟西汀与帕罗西汀均能阻止机体对其本身的清除。

氟西汀单次用药T1/2约48h，多次用药T1/2长达132h，增加约300%，因此在用药初期需缓慢小量增加剂量，长期应用氟西汀时，偶尔停药不会明显影响疗效，这给病人带来了方便。

其他SSRI仅原药有活性，T1/2均约1天，反复用药经5-7 天可达稳态血药浓度。

停药时，约经9-10周95%可从体内清除（表1-3）。

表1-3 SSRI多次应用时的半衰期(T2/1)变化单次(T2/1) 多次(T2/1) 改变( %)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━西酞普兰33h 33h —氟西汀 1.9d 5.7d 升高300氟伏草胺15h 22h 升高50帕罗西汀10h 21h 升高200舍曲林26h 26h —━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━近年来，人们对细胞色素P450酶(CytochromeP450，CYP)的了解越来越多，由于其酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后在可见光450nm处有最大吸收峰，故也称P450酶。

迄今为止，有机体中已发现500种以上与CYP相关的基因。

遗传因素对CYP活性有重要作用，人类因种族和个体差异，使有些人酶的活性和数量超过一般正常人，属快代谢型。

而另一些人则低于正常人，属慢代谢型。

例如CYP2D6的慢代谢者在白种人中占5％一10％，在黄种人中占1％一2％；而CYP2C19 慢代谢者在白种人中占3％-5％，在黄种人中占15％-20％。

CYP2D6参与丙咪嗪的羟化代谢，CYP2C19 参与丙咪嗪的去甲基代谢，慢代谢者用药时丙咪嗪代谢慢，血药浓度高，易引发副反应。

总体上看，黄种人的CYP2D6和CYP2C19的活性低于白种人，因此黄种人应用某些药物（如安定）的剂量较低。

又如，可待因必须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而5％～10％的高加索种白人缺乏此酶，因此，可待因对他们没有镇痛作用。

许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30—40倍，而CYP酶活性的不同是决定其差异的主要因素。

吸烟、饮酒和某些药物（如利福平、巴比妥类及抗癫痫药）可以诱导CYP酶使其代谢活性增强，从而降低并用药物的浓度。

药物的代谢过程可被摄入体内的物质诱导或抑制。

同样，氟西汀、帕罗西汀是高效CYP2D6抑制剂，但是对5％-10％的高加索种白人没有作用，因为他们先天缺乏CYP2D6酶。

氟伏草胺和2型组织胺受体阻滞药西咪替丁抑制CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平并用。

由于对CYP2C9和CYP2C19的抑制，使氟西汀与苯妥英并用、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲并用、氟伏草胺与抗凝剂华法林并用，必须慎重。

现对精神科用药关系比较密切的CYP酶简介如下：1. CYP1A2：TCA的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等具有相似的化学结构，CYPlA2在这类药物的去甲基代谢中可能有相似作用。

氯氮平、奥氮平在体内也是通过CYPlA2催化N —去甲基代谢。

由CYPlA2参与代谢的还包括SSRl的氟伏草胺、戒毒药美沙酮、用于Alzheimer 病的他克林。

被CYP1A2代谢的其它药物还有茶碱、非那西丁、华法令。

咖啡因是一种中枢兴奋剂，CYP1A2几乎参与了咖啡因所有途径的代谢，90％以上的咖啡因经由CYP1A2介导被清除。

吸烟、碳烤食物，及抗溃疡药奥美拉唑、抗癫痫药苯妥因和巴比妥均可使肝细胞CYPlA2活性增高。

有的药物可抑制CYPlA2的活性，包括氟伏草胺、呋喃茶碱、西咪替丁、喹诺酮类抗生素如伊诺沙星和环丙沙星、维拉帕米及口服避孕药等。

氟伏草胺是唯一抑制CYP1A2的SSRI ，每天给予10mg，可使咖啡因的半衰期从5小时延至31小时。

有报道，与氟伏草胺合用，氯氮平的血药浓度增加5～10倍。

由于氟伏草胺能使茶碱的清除率减为原来的l／3，所以氟伏草胺与茶碱并用，茶碱剂量应减至原来的1／3。

氟伏草胺还能抑制CYP2C19 和CYP3A4酶活性，从而增加安定、阿普唑仑、三唑仑的血药浓度。

2. CYP2C19：其作用底物有苯妥因、S-美酚妥因、奥美拉唑、安定、心得安、TCA、西酞普兰、吗氯贝胺、甲苯磺丁脲、华法令和非甾体消炎镇痛药等。

CYP2C19催化TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、MAOI-A 的吗氯贝胺、SSRI的西酞普兰的去甲基代谢。

抗抑郁药反苯环丙胺、SSRI的氟伏草胺、舍曲林是CYP2C19的抑制剂。

3. CYP2D6：其基因具有常染色体隐性特征（位于22号染色体上），突变形成慢代谢表型。

若等位基因为纯合子时，其底物代谢速率较正常快（快代谢型），因此携带此种基因型的病人如果要达到治疗血药浓度，所需药物剂量大得多。

被CYP2D6代谢的药很多，包括抗心率失常药物、TCA抗抑郁药、β受体阻滞剂、万拉法新、可待因、右旋美沙芬和某些抗精神病药物（如利培酮、硫利达嗪和奋乃静）。

TCA的羟化代谢均由CYP2D6催化，而且该类药物在体的羟化代谢比去甲基代谢更为重要。

丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林除了本身的羟化代谢以外，它们的去甲基活性代谢产物如去甲丙咪嗪、去甲氯丙咪嗪和去甲替林等也需进一步羟化代谢清除。

SSRI 除舍曲林外，氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺的代谢都由CYP2D6介导。

其他抗抑郁药万拉法新、奈法唑酮和曲唑酮的代谢物mCPP、麦普替林、米安舍林，以及多数抗精神病药也由CYP2D6介导代谢，例如还原型氟哌啶醇转化为氟哌啶醇由CYP2D6所介导，因此CYP2D6慢代谢者的氟哌啶醇和利培酮血药浆浓度高。

SSRI帕罗西汀、氟西汀和去甲氟西汀对CYP2D6有强抑制作用，因此与TCA、抗精神病药并用需慎重。

健康志愿者每天给予20mg帕罗西汀，可使去甲丙咪嗪的血药浓度增加400%。

对CYP2D6具有抑制作用的药物还包括西咪替丁、美沙酮、吗氯贝胺、TCA、某些抗精神病药（如氟奋乃静、氟哌啶醇和硫利达嗪）和减肥药芬氟拉明等。

4. CYP3A4：主要存在于肝细胞和肠粘膜上，参与神经类固醇和精神药物（如阿普唑仑、三唑仑、安定、卡马西平、舍曲林、奈法唑酮和文拉法新等）的代谢。

该酶的底物很多，包括环孢霉素、钙通道阻滞剂、华法令、大环内酯类抗生素（如红霉素）、抗组胺药物等。

CYP3A4也参与氯氮平和TCA的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林的去甲基代谢。

非经典抗精神病药奎太平和吉布利酮也由CYP3A4代谢。

CYP3A4的诱导剂有酒精、巴比妥类、苯妥因、卡马西平、利福平、糖皮质激素（如地塞米松、强的松）。

例如在卡马西平、苯巴比妥和利福平诱导下，氟哌啶醇血药浓度可降低50％，导致临床用药效果不佳的后果。

而抗抑郁药奈法唑酮、氟伏草胺、西咪替丁、某些钙通道阻滞剂，以及抗真菌药酮康唑、大环内酯类抗生素是CYP3A4的强抑制剂。

由于抗抑郁药奈法唑酮以及氟伏草胺对CYP3A4有较强抑制作用，因此不应并用抗组胺药阿司咪唑（息斯敏）、阿普唑仑、三唑仑以及卡马西平。

5. CYP2B6：是氨非他酮的主要代谢酶，也涉及到米安舍林和安定的代谢。

研究表明CYP2B6能将丁螺环酮转化为羟基丁螺环酮，卡马西平和苯巴比妥对CYP2B6酶有诱导作用。

6. CYP2E1：位于第10号染色体上，主要参与低分子量物质的代谢，如乙醇、苯氟烷、茶碱、乙酰氨基酚、氯唑沙宗和四氯化碳。

CYP2E1是某些致癌物的激活剂，可把苯代谢为有细胞毒性的物质。

乙醇对CYP2E1的诱导作用非常显著，饮酒后肝组织CYP2E1活性可增强5-10倍。

经乙醇的诱导后，该酶毒性更大。

表1-4 负责SSRI生物转化的CYP酶━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━CYP 酶━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀2D6 负责一部分，其余尚不清楚帕罗西汀主要为CYP-2D6氟伏沙明不清楚舍曲林3A3/4 负责去甲基代谢西酞普兰由2C19起步，然后由2D6负责━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━* 帕罗西汀对2D6 呈非线性抑制，氟西汀对2D6 的抑制至少部分为非线性抑制。

SSRI对CYP酶三种亚类即CYP2D6，1A2与3A3/4有抑制作用，抑制强度由抑制率常数(Ki)表示，抑制作用越强，Ki越小。

von Moltke等(1994)报导氟西汀对2D6的抑制作用Ki3.0，其代谢产物去甲氟西汀 3.5，帕罗西汀2.0，而舍曲林和氟伏草胺的抑制作用很弱。

对CYP1A2的抑制作用，Brosen等(1993)报告氟西汀、去甲氟西汀和西酞普兰Ki均大于100，舍曲林75，帕罗西汀45，抑制作用均弱，而氟伏草胺Ki为0. 2 抑制作用很强。