有机合成化学10130149

吡咯烷类化合物的合成

背景：吡咯烷即四氢吡咯，具有弱碱性，分子式为C4H9N，为无色至黄色液体，有刺鼻气味，避光密封保存，用作医药原料、有机合成、特殊有机溶剂。其取代物具有很广泛的用途，例如l-Boc一3一氰基4-吡咯烷酮是一种药物的中间体，1一正丙基一2一吡咯烷

酮是一种重要的与水互溶的有机溶剂，吡咯烷-2,3,5-三酮是合成稠杂环化合物的重要中间体等。因此研究这类物质的合成方式，提高合成的产率对药物合成很有帮助。

摘要：吡咯烷酮的合成一般都需要依靠氮原子的孤对电子，由于孤对电子的存在，与氮原子连着的氢都比较活泼，容易发生加成反应或取代反应。而环化反应使合成路线中最重要的一步，环化反应的类别多种多样，有通过周环反应环化，也有消去反应。但由于合成路线较长，总体上讲收率都不太高。

本文将以3种吡咯烷类化合物为例讲述吡咯烷类化合物合成的几种思路。

（1）合成N-取代的吡咯烷酮

①由γ -丁内酯与脂肪烃伯胺在高温、高压条件下，经过一步合成N一取代的吡咯烷酮衍生物是目前工业生产上应用最多、最广泛的合成方法。反应第一阶段是γ -丁内酯与脂肪烃伯胺生成4一羟基一N一烷基丁酰胺；第二阶段是脱水生成N一烷基取代的吡咯烷酮，两阶段反应可在反应器中连续进行，中间体不需要分离。

以N-辛基吡咯烷酮为例，反应历程为两部，首先是胺化开环，胺化开环实际上是伯胺对γ -丁内酯进行的亲核加成反应，形成开环产物的一个过程。γ -丁内酯分子内羰基O原子受氢离子影响带上部分负电荷，加上羰基本身的吸电子效应，使得羰基C原子带上部分正电荷而被活化，碱性较强的伯胺分子以N原子进攻被活化的羰基C原子发生亲核加成反应，生成链状酰胺，完成胺化开环过程，水可作为该开环过程的催化剂。

其次是缩合闭环，缩合闭环是由链状羟基丁酰胺脱水缩合成为五元环的过程。理论上说是由非稳态转变为稳态的过程，应该是一个自发过程，但是本文中缩合闭环要比胺化开环困难得多，这可能是中间体羟基丁酰胺变为相应的吡咯烷酮时需要越过的能垒△E值较大。采用有效的催化剂(合成过程中生成的水)可以降低此活化能，通过降低△E值引发缩合闭环反应，而反应中生成的水也会促进闭环反应。化学式如下页图：

如图，由图示反应机理知该反应的两个步骤都涉及到电子转移，特别是缩合闭环的过程中还有碳正离子作为中间体出现，因此要加快反应速率可以考虑在反应介质中加入少量电解质以增加氢离子浓度并且增加碳正离子稳定性，由于反应是在高温高压下进行，可以选择加入少量硫酸。

该反应最大的优点是路线短，所需反应物料少，中间产物无需分离，但这种方法的缺点是反应条件比较苛刻，需要高温(220～250℃)、高压(6～10MPa)，该方法如果在工业上应用，对反应设备的要求会比较高。

②由无取代的吡咯烷酮合成N-取代吡咯烷酮

首先用卤素取代与氮原子相连的氢原子，其中的卤素多以溴代和氯代为主，而脂肪烃链的长短对反应的影响并不大，这类反应以强极性的DMF为溶剂，在碱性条件下，以80％左右的收率得到N-取代的吡咯烷酮衍生物，这种衍生物氮原子直接与2个碳原子和一个卤素原子相连，此时它可以和炔钠反应使氮原子和另一个脂肪烃链相连，以合成N-辛基吡咯烷酮为例反应过程如下：

此反应最大的优点是可以合成取代基比较复杂的取代物，两步反应条件都相对比较温和，容易控制，反应总收率在70％-80％，与直接开环闭环的方法相比收率（96%）稍低但该方法的缺点是操作较繁琐，所需物料较多，产生的废弃物多，工艺较长。

由于该反应是自由基反应，反应可以在液相中进行，用NBS提供Br·，为了加快反应速率可以采取光照促进自由基的产生，第二步反应中产生了溴离子，为了促进反应进行完全可以在溶剂中加入少量银离子，生成了溴化银使溴离子分离。

生成炔烃链取代的吡咯烷酮后由于碳碳三键的存在，加工取代基从而合成更多种类的取代物就成为了可能。

③由甘氨酸合成N-取代吡咯烷酮

由于氨基存在孤对电子，所以氨基容易和碳碳双键发生加成反应，使甘氨酸的碳链增长，用丙烯氰而不是其他含有碳碳双键的试剂使为了在此后的反应中利用它的亲电性。加成后羧酸并未反应，可进行酯化反应，酯化反应既可以避免此后的反应中氨基和羧基反应，也可以促进最后一步环化反应进行，因为烷氧基比

羟基容易离去。酯化反应的产物中氮原子依然具有孤对电子，具有很强的亲核性，因此可以和二叔丁醚发生取代反应，反应类型类似于Sn2反应，取代后的1N-Boc-(2-氰基-乙基氨基)乙酸甲酯中含有氰基，由于其具有强亲电性，在强碱甲醇钠的作用下氰基可以离去产生碳负离子；同时该碳负离子中酯基羰基碳在氧原子的影响下带有一定正电，因此带明显负电的碳原子易与该碳碳原子成键，同时负电转移到酯基中的甲氧基上导致其分离，这就是环化过程。反应机理及反应历程如下页图：

该合成路线的收率约为66%，收率较低，反应历程较为复杂，但该反应最大的优势就是反应原料甘氨酸叔丁醚甲醇甲醇钠丙烯氰等都是廉价的化工原料，而且操作简便，产品易于分离。但该路线具有很大的局限性，因为N取代基对应的碳正离子必须具有很强的稳定性，否则N上的氢原子不容易被取代。影响反应速率的步骤是第一步，因为第一步中碳碳双键要被打开，而这个碳碳双键和氰基之间存在共轭，因此不易打开，为了避免这种情况，可以用乙炔和氨基加成，再用HBr通过自由基加成反应生成(2-溴-乙基氨基)乙酸，由于溴也具有亲电性容易离去，所以可以代替(2-氰基-乙基氨基)乙酸发生接下来的反应。

（2）一种比较复杂的吡咯酮的合成。

如下图，由缩醛（酮）合成吡咯酮，由于缩醛不稳定，易发生开环反应，反应生成烯醇，由于相邻碳上有烷氧基，该烯醇式可以稳定存在，以三氟乙酸酐为催化剂可以促进它脱水生成酮，然后由于羰基上的碳带正电，它有可以和丙烯胺发生加成反应增长碳链并引入氮原子，由于烯醇中共轭碳缺电子，氮原子有孤对电子，他们可以发生第一次环化反应生成一个五元环，与此同时环上连着两个烯丙基，可以发生周环反应生成双环，环上的双肩可以通过加氢反应解除掉。

该反应十分复杂，立体选择性不好，所以反应时可以加入立体选择性催化剂以提高产率。