氯氮平50年

１５ ９ ８年 ， 瑞士药厂 Ｗａｄ ｒ Ｇ基 于抗抑郁 药 丙咪 嗪的 ｎ ｅ Ａ 化学结构研发了一组新 型三环类化合 物 ， 当初 的描 述是 “ 具
有精神抑制作用 的三环类抗抑郁剂 ” 。氯氮平作为其 中之一
的化合物 ， １５ 在 ９ ９年被正 式命 名 ，９０年 ８月在瑞士被成功 １６ 申请专利。最初 的研究颇具戏剧性 ， 实验室和动物实验均 发 现， 尽管氯氮平与氯丙 嗪 的作 用很相似 ， 但是二 者在 两个方 面存在不同， 首先 氯氮平不会 引起肌 肉僵住 ， 次 ， 其 氯氮平在 动物模 型中提示能 提高疼 痛 的阈值 ， 究人员 对 此充 满好 研 奇， 开始将氯氮平 引入人体 实验。事实上 ， 动物 实验 发现 的 提高疼痛 阈值的结果 ， 只是 因为氯氮平引起的流涎过多造成
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Ｓ ａ ｇ ａ ｃ ｉｅ ｆ Ｐ ｙ ｈ ａ ｒ ｈ ｎ ｈ ｉＡｒ ｈ ｖ ｓｏ ｓ ｃ ｉ ｔ ｙ，２ １ ０ ０，Ｖｏ ． ２，Ｎｏ ６ １２ ．
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综 述
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氯氮 平 ５ ０年
宋立升 陈美娟 江开达
上个 世纪 后 半 叶 ， 有两 种 抗 精 神 病 药 物 的发 现 对 精 神 病
兰政府随后宣布停用氯氮平 ， 其他 的欧洲 国家也于 １７ ９ ５年 ７
月２ ８日前先后宣布停用 。 芬兰的死亡病例报告让整 个精神 医学界 感 到震 惊 。在 １７ ９４年 ， 也就是在此病 例报告 前 的一 年之 内， 并无氯 氮平使 用致粒细胞 缺乏的相关文献报告 。随着这件事 的发生 ， 人们 开始重新调查先前 的研究报告 。事实上在当时世界范 围内 ，
例患者中的 １ ５例的六代亲属 ， 没有 发现粒 细胞减 少 与有关
基因的相关性 ， 也没有发现环境 、 药物 的杂质 、 物剂 型等 因 药 素与粒细胞减少有 关。芬兰事件 的意义在 于唤起 人们 对氯 氮平 药物 治疗安 全性 的重视 。Ａ ｓ ｒ ｍ ｌ 等 建议 氯氮平 患者 ｅ
在最 初 的 ｌ 周 内 每 周 检 测 血 象 尤 其 是 白 细 胞 变 化 。 ８ Ａ ｄｒａ ｎ ｅｍ ｎ与 Ｇ ｉｉ ＿ 重 申 了 Ａ ｌ 的 建 议 ， 告 了世 界 范 ｒ ｔ６ ｆｈ ｍｓ ｒ ｅ 报
动 物 口腔 电极 短 路 的 意 外 结果 ， 如 当初 研 究 人 员 知 道 这 一 假
关 于抗 精神病药所 引起 粒细胞 缺乏 的发生 率 尚不 明确 。美
国的学者 Ｓｏ ｓ ｈｐｉ ｎ等 报道 了世 界范 围 内粒 细胞 缺 乏 的发 生率 ， 氯氮平组 ０ ３ ， ．％ 氯丙 嗪组 ０ １ 一ｌ ， 者类似 。其 ．％ ％ 两 他 的研究 也 有 类 似 的 报告 。回顾 １７ ９６年 前 的所 有 病 例 ， Ａ ｄｒ ａ ｎｅｍ ｎ和 Ｇ ｉｉ ｒ 报告了抗精神病药物所致 的粒细胞缺乏 的 ｆ 发生率为 ００ ４ ｏ ６ ８ ｏ， ．０ ％ 一 ．％ 而氯 氮平组约 ０ １ ～ ． ９ 。 ．‰ ７ ０ ‰
２ 芬 兰 事 件 的 影 响
氯 氮平 大量使 用 的增长 势 头在 １７ ９ ５年 突然 终 止。在
１７ ９ ５年 ９月 ２ ７日的（ ｈ ａｃｔ 杂志上 Ｊ芬 兰 的科学 家 （ ｅＬ ｎｅ） Ｔ ） ，
们报道 “ 氯氮平在芬兰 上市 ４个月后 ，８例患者 服用氯 氮平 １
后 出现 了一种 或多种 的严 重 的血液 系统疾 病 ， 中 ９例 死 其
产生锥体外系反应却 有如此强 的抗精神病 作用 。在 那个 时
代， 关于抗精神病药物作用机制 的教条就是产生锥体外 系反 应 Ｊ” 因为受这种观点的影响 ， 。正 整个 ６ ０年代 氯氮平都 没 有被广泛的接受 。但 山度士公司（ ａｄ ｚ 并未放弃 ， Ｓｎ ｏ） 继续 积
极 推 动 氯氮 平 在 欧 洲 的 相 关 临 床 试 验 。 到 １６ ９ ９年 末 ， 洲 欧 约 有 ２２０个 精 神 分 裂 症 患 者使 用 过 氯 氮 平 治 疗 。 终 氯 氮 ０ 最 平 １７ ９２年 以商 品命 “ ｅｏｅ” 瑞 士 和澳 大 利 亚 上 市 ， 后 Ｌｐ ｎｘ 在 随 １７ 在 西 德 、９ ５年 在 芬 兰 先 后 上 市 。直 到 ７ ９ ４年 １７ ０年 代 早 期 ， 度 士 公 司 开始 逐 步 在 美 国进 行 相 关 的 临 床 试 验 。 山
深人分析 ， 发现粒细胞减少在所有服用 氯氮平患 者的早期 ３ 个月 内均存在 ， 表现可能并不严重 。所有死亡病例的死亡原
因都与粒细胞减少后的继发感 染有关 。研究 者还调 查 了 １ ６
疑。在 ２ ０世纪 ６ Ｏ年代 早期 ，锥体 外 系反应一 度 被广泛 认
为是抗精神病的作用 机理 。锥体外系不 良反应越重 ， 精神 抗 病作用就越强。Ｈｉ ｉ ｐｕ ｐ ｓ在他的研 究报告 中这样描述 ： 我们 “ 惊讶 的发现氯氮平 和其他 的抗精神病药物如此的不 同， 不 他
亡 。１ ６例患者 中（ ８例男 性 ） 出现 了粒 细胞缺乏 。粒细胞 缺 乏 的原 因是 由于骨髓 造血粒细胞功 能被抑制 而产 生的” 。芬
不只一次的被停止使用 ， 但是 又不止一次 的重新 回到人们 的
面前 ， 因是氯氮平确实对难治性精神分裂症有肯定的疗效。 原
１ 氯 氮 平 的研 发 历 史
治疗学的发展起着里程 碑作 用。一种药 物是 ２ Ｏ世 纪 ５ Ｏ年 代初在法国发现 的“ 氯丙 嗪” 另一种 就是 １５ ； ９ ８年 由瑞 士科 学家发明的“ 氯氮平 ” 。与 氯丙 嗪的经 历不 同 ， 氯氮平 自发 明直至被批准上市 ， 粒细胞缺 乏致死 的恐 慌 ， 对 对抗精 神病 药物治疗机制存在争议 ， 医药 公司垄 断谋 利 的谴责 等 ， 对 其 发展历史 比其他的抗精神 病药物 都要 曲折漫长 。氯氮平 曾
根 据 上述 的数 据 ， 了芬 兰 的相 关 报 告 ， 球 范 围 内关 于 氯 丙 除 全
ห้องสมุดไป่ตู้
嗪和氯氮平 的治疗所致粒细胞缺乏的发生率并无显著差异 。 １７ ９７年 由山度士公 司组织研究 者等对 芬兰病例 进行 了
真相的话 ， 氯氮平 的研究可能也就此终结了 。
与氯丙嗪的迅速 推广相 比 ， 氯氮平最初受 到更多 的是质