医学药物变质反应和生物转化

国外制药巨头
? Merck ? Johnson&Johnson ? Pfizer ?Bristol Myers Squibb ? Pharmacia ?Abbott Laboratories ? Wyeth ?Eli Lilly ? Schering-Plough ? Novartis ? Bayer ? Roche ? GlaxoSmithKline
H+的催化下重排 有活性
的药物
氯胍
环氯胍
抗疟作用: 无
有
3) 由活性药物转化为仍有活性代谢物
?发生此类代谢的药物——相对较少。 ?比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎
药保泰松。 ?此类代谢是：无害代谢。
HO—
药理活性降低 毒副作用也降低
保泰松
羟基保泰松
4) 由无毒或毒性小的药物转化为毒性 性代谢物
?(一) 氧化反应 ?(二) 还原反应 ?(三) 水解反应 ?(四) 结合反应
一、生物转化与药物活性
?归纳起来有以下几种关系：
?1)由活性药物转化为无活性代谢物 ?2)由无活性药物转化为活性代谢物 ?3)由活性药物转化为仍有活性代谢物 ?4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物 ?5)经生物转化改变药物的药理作用等
N H OO
S-(-)-thalidomide
致畸胎
R-(+)-thalidomide
未来药物研究的方向： 1.心脑血管药物 2.抗恶性肿瘤药物 3.治疗老年痴呆药物
药物化学
Medicinal Chemistry
第一章 药物的变质反应和 生物转化
杨玉巧
?变质反应直接影响药物的疗效
?生物转化反应 影响着药物在体内 的作用方式
?发生此类代谢的药物——相对较多
?此类代谢是：有害代谢
?例如：
?利尿药： 呋塞米在体内氧化后，在原有结构 的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物 可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。
呋塞米
肝脏内代谢
4) 由无毒或毒性小的药物转化为毒性 性代谢物
?2) CO2溶于水后会使溶液中产生CO3—会使溶液中易于CO3— 生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙)
?(四) CO2还可以引起固体药物发生变质反应
?例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO (生成碱式碳酸铜)
第二节 药物的生物转化
?一、生物转化与药物活性
?二、生物转化反应的类型
减小，减慢反应速度。
?3.巯基 还原性强，氧化产物多为二硫化物
外界因素对药物自动氧化的影响
?1)氧的影响: 加速自动氧化 ?2)光的影响: 增加养的活性,加速自动氧化 ?3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用 ?4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应
速率 ?5)溶液酸碱性的影响 : 可对药物自动氧化
内催化，加速水解
?4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度
外部因素
?1.水分的影响： 必要条件
防潮防水
?2.溶液酸碱性： 例如：酯类 稳定pH
?3.温度的影响： 温度升高，加速水解
?4.重金属离子： 催化水解
二、自动氧化反应
?药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起 的游离基链式反应。分类如下：
?1.碳碳不饱和键 双键——环氧化物 ?2.酚羟基 氧化产物多为醌型化合物 ——苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度
Medicinal chemistry is a chemistry-
based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.
产生影响,但无规律可循：有的加快，有 的减慢。
三、药物的其他变质反应
?(一)药物的异构化反应
?光学异构 ?几何异构 ?作用： 均可使药物的活性降低或消失
?(二)药物的聚合反应
?定义： 是指某些药物会发生自身缩合反应， 生成长连大分子的化合物。 (沉淀)
?(三)药物的脱羧反应
?作用：会使药物的活性降低或消失 (如:VC)
第一节 药物的变质反应
?一、水解反应 ?二、氧化反应 ?三、异构化反应 ?四、聚合反应 ?五、脱羧反应
一、水解反应
?1.盐类： ?2.酯类： ?3.酰胺类 ?4.苷类
复分解反应 酰氧键的断裂 羧酸、氨、胺 苷元、糖
影响因素——内部化学结构
?1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密
度的关系 ?2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解 ?3.邻助作用加速水解 ?——在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子
1) 由活性药物转化为无活性代谢物
?这是机体对药物灭活的主要方式，也是机 体的自我保护措施。其目的是：保护机体 不被外来异物的损害。
?例如：
苯巴比妥
活性 对羟基苯巴比妥 消失
2) 由无活性药物转化为活性代谢物
?此类药物是按 前药原理(前体药物原理 )设计而成 的。
?此种转化称为： 代谢活化 。 ?例如:
四、CO 2对药物质量的影响
?(一) CO2可以改变药物的酸碱度 ?(二) CO2促使药物分解变质
?例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析 出硫的沉淀。
?(三) CO2可导致药物产生沉淀
?1) CO2溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸 盐的酸根离子析出，而发生沉淀。 (例如: 苯妥英钠)
Байду номын сангаас药研发
Research 研究，合成
筛选， 临床前I
临床前II
Phase I Phase II Phase III 注册，上市
Phase IV
1-2年
2-3年
3-4年 2-3年
化合物 1万多 20-30 12 4-5 2-3
1
耗资 数亿美元
意外事件：
沙利度胺----海豹胎
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