手性药物HPLC分析 PPT
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药物分析手性hplc-PPT精选文档
药品质量控制中现代分析方 法的进展
手性HPLC技术与应用
建立和发展快速而灵敏的分离（或拆分）和测定 对映体药物的方法，以有效地进行以下四个主要 方面的工作是十分重要和必要的①对某些手性药 物进行对映体的纯度检查；②生物体液中药物对 映体的分离分析研究可探索血药浓度与临床疗效 的关系；③在研究手性药物过程中，可分别评价 单个对映体的效价、毒性、不良反应以及药动学 性质；④必要时，可进行药物对映体的制备分离 （或拆分）
一、手性药物的拆分方法与机制
1950年Dalgliesh采用纸色谱拆分了手性药物芳族氨基 酸，由此提出三点相互作用的理论概念，这就是“三点 手性识别模式”他认为至少有三个作用力，其中一个要 有立体选择性，可以是吸引的也可以是排斥的。这些作 用力可以是氢键、偶极-偶极作用、π-π作用，经典作用 疏水作用或空间作用 手性拆分发分为直接法和间接法两大类 对映体混合物以手性试剂作为柱前衍生，形成一对非对 映异构体，然后以常规固定相分离，成为间接法也叫手 性衍生试剂法；未做上述处理中，使用手性流动相或手 性固定相拆分者为间接法 共同点是：均以现代HPLC技术为基础，并引入不对称 中心；不同是CDR法将其引入分子内，而CMP和CSP则 引入分子间
• 三种手性分离方法的比较
CDR优点：条件相对简易，只需采用普通HPLC的 固定相和流动相即可，而且通过衍生化有利于增 加检测灵敏度；缺点：样品中相关化合物须预先 分离、衍生化手性试剂的光学纯度的要求高以及 异构体对的衍生化反应速率不一 CMP优点：不必做柱前衍生化；对固定相也无特 殊要求；样品的非对映异构化络合具有可逆性而 且有利于制备。缺点：可拆分的化合物范围有限； 某些添加剂不够稳定而且往往会干扰检测 CSP优点:能广泛用于各类化合物，制备分离方便， 定量分析的可靠性较高。缺点：样品有时须做柱 前衍生化，对样品结果有一定的限制，其适用性 尚不及普通HPLC的固定相那样广泛
手性HPLC技术与应用
建立和发展快速而灵敏的分离（或拆分）和测定 对映体药物的方法，以有效地进行以下四个主要 方面的工作是十分重要和必要的①对某些手性药 物进行对映体的纯度检查；②生物体液中药物对 映体的分离分析研究可探索血药浓度与临床疗效 的关系；③在研究手性药物过程中，可分别评价 单个对映体的效价、毒性、不良反应以及药动学 性质；④必要时，可进行药物对映体的制备分离 （或拆分）
一、手性药物的拆分方法与机制
1950年Dalgliesh采用纸色谱拆分了手性药物芳族氨基 酸，由此提出三点相互作用的理论概念，这就是“三点 手性识别模式”他认为至少有三个作用力，其中一个要 有立体选择性，可以是吸引的也可以是排斥的。这些作 用力可以是氢键、偶极-偶极作用、π-π作用，经典作用 疏水作用或空间作用 手性拆分发分为直接法和间接法两大类 对映体混合物以手性试剂作为柱前衍生，形成一对非对 映异构体，然后以常规固定相分离，成为间接法也叫手 性衍生试剂法；未做上述处理中，使用手性流动相或手 性固定相拆分者为间接法 共同点是：均以现代HPLC技术为基础，并引入不对称 中心；不同是CDR法将其引入分子内，而CMP和CSP则 引入分子间
• 三种手性分离方法的比较
CDR优点：条件相对简易，只需采用普通HPLC的 固定相和流动相即可，而且通过衍生化有利于增 加检测灵敏度；缺点：样品中相关化合物须预先 分离、衍生化手性试剂的光学纯度的要求高以及 异构体对的衍生化反应速率不一 CMP优点：不必做柱前衍生化；对固定相也无特 殊要求；样品的非对映异构化络合具有可逆性而 且有利于制备。缺点：可拆分的化合物范围有限； 某些添加剂不够稳定而且往往会干扰检测 CSP优点:能广泛用于各类化合物，制备分离方便， 定量分析的可靠性较高。缺点：样品有时须做柱 前衍生化，对样品结果有一定的限制，其适用性 尚不及普通HPLC的固定相那样广泛
手性药物高效液相色谱拆分PPT文档共22页
又称手性添加剂法，这种拆分法是稳定常 数不同，以及药物与结合物在固定相上分配系数的不 同来进行分离。
优点：此法不需昂贵的手性柱，亦无须进行柱
前衍生，手性添加剂可视要求而更换，使用比较方 便。
其中主要应用的有：配体交换型手性添加剂、环糊 精添加剂、手性离子对添加剂。
手性药物高效液相色谱拆分
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
扑尔敏的拆分
色谱柱： 2 5 0× 4 .6 m m i .d ，(制备醋酸纤维素 酯类液相色谱固定相，涂渍在修饰硅胶表面)， 采用 湿法自行装柱。
色谱条件：以正己烷 一异丙醇的混合溶液( 体积比 为9： 1 ) 作流动相， 流速为 0 . 5 mL ／ m i n ，柱 温3 0 ℃ ,紫外检测波长为2 5 4 n m。
且醇的立体结构、极性对雷诺嗪的手性拆 分均有影响。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
一些手性衍生化试剂和应用
CD F法优缺点
优点：可使用已有的非手性同定相， 花费少，通过选用具有
强烈紫外吸收或荧光吸收的手性试剂， 可提高检测敏感度， 而 且多数的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
优点：此法不需昂贵的手性柱，亦无须进行柱
前衍生，手性添加剂可视要求而更换，使用比较方 便。
其中主要应用的有：配体交换型手性添加剂、环糊 精添加剂、手性离子对添加剂。
手性药物高效液相色谱拆分
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
扑尔敏的拆分
色谱柱： 2 5 0× 4 .6 m m i .d ，(制备醋酸纤维素 酯类液相色谱固定相，涂渍在修饰硅胶表面)， 采用 湿法自行装柱。
色谱条件：以正己烷 一异丙醇的混合溶液( 体积比 为9： 1 ) 作流动相， 流速为 0 . 5 mL ／ m i n ，柱 温3 0 ℃ ,紫外检测波长为2 5 4 n m。
且醇的立体结构、极性对雷诺嗪的手性拆 分均有影响。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
一些手性衍生化试剂和应用
CD F法优缺点
优点：可使用已有的非手性同定相， 花费少，通过选用具有
强烈紫外吸收或荧光吸收的手性试剂， 可提高检测敏感度， 而 且多数的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
体内药物分析 手性药物HPLC法共50页PPT
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
体内药物分析 手性药物 HPLC法
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
33、如果惧怕前面跌宕的山岩，生命 就永远 只能是 死水一 潭。 34、当你眼泪忍不住要流出来的时候 ，睁大 眼睛， 千万别 眨眼!你会看到 世界由 清晰变 模糊的 全过程 ，心会 在你泪 水落下 的那一 刻变得 清澈明 晰。盐 。注定 要融化 的，也 许是用 眼泪的 方式。
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿
分子印迹技术(molecular imprinting)其他手性Fra bibliotek物拆分技术例举
结晶法 动力学拆分法 酶拆分法
THE END
百年大计质量先、安全生产记心间。20.9.1420.9.14Monday, September 14, 2020
优质建设，以质为根。14:17:3314:17: 3314:179/14/ 2020 2:17:33 PM
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
原理：将手性试剂加到LC流动相中，与 手性药物生成可逆的非对映体复合物， 根据复合物的稳定性，在流动相中的溶 解性和与固定相的键合力差异，于非手 性固定相上分离对映体。
手性流动相添加法 （CMPA）
三种应用形式： 配合交换
性选择试剂直接加入载体电解质中； 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
手性药物拆分及分析技术
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
HPLC手性固定相法在体内药物分析中的应用PPT优秀课件
CH3 OH
4
2021/6/3
5
手性药物药效学差异
两种对映体具有相同或相近的药理活性 异丙嗪：抗组胺；普罗帕酮：抗心律失常。
一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性 非甾体抗炎药物的α-芳基丙酸类化合物，如萘普生、布洛芬等。
两种对映体药理活性相似，但反应强度不同 代表药物：抗癌药环磷酰胺， S-对映体活性是R-对映体的2倍。
2
2021/6/3
Mirror Image
Mirror Image
3
手性分子：组成相同但空间结构上互成镜像 的分子，称之为对映异构体。
分子结构中含有不对称碳原子是最常见的手 性结构。 根据对偏振光的作用不同可分为R、S体 两者的等量混合物称之为消旋体。
COOH
COOH
HH
2021/6/3
OH CH3
王晓琳 液相色谱法对注射及口服布洛芬精氨酸之后布洛芬对映体进行 分离。
房晶等测定了苯磺酸左旋氨氯地平血药浓度。
2021/6/3
16
ห้องสมุดไป่ตู้
手性柱的分类和应用举例
含肽或蛋白质键合相
CHIROBIOTIC V 手性柱
糖肽类抗生素（万古霉素）键合在硅胶上，由于万古霉素 结构特点使柱子具有手性的氢键结合部位、肽键结合部 位和碳水化合物结合部位，可与被分离物质发生静电作 用、包合作用、偶极叠加作用、电荷转移作用、形成氢 键和立体排斥等作用，可采取正相、反相和新极性有机 相分离，对胺类、中性酰胺、脂类有很好的立体选择性
2021/6/3
10
手性药物拆分方法
利用物理性质——溶解度、吸附力等的差异，如：结晶 法、色谱法等；
利用反应速度差异的动力学拆分法； 利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法
chapter04手性药物参考PPT
•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
手性药物HPLC分析PPT课件
2021/7/24
25
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度
3. 消旋体的拆分
采用手性拆分试剂与外消旋的 中间体或终产品反应生成非对映异 构体,分离纯化得到所需的非对映 异构体,再去掉手性拆分试剂,从而 得到所需的手性药物.
2021/7/24
26
二、手性药物药学研究的基本思路
2003年世界销售额领先前10之一： 降2血021/脂7/24 药辛伐他丁、胃酸分泌抑制剂艾美拉唑17
一、概述
固定比例（非消旋体）对映体药物
为产生最佳疗效需要开发两种对映体 固定比例的非消旋混合物. 茚达立酮是以消旋体形式上市的抗高血压药.
右旋体利尿作用,但引起尿酸滞留, 左旋体排 尿酸作用,因此确定两者比例消除不良反应, 达最佳疗效.
37
三、质量研究与质量标准
3. 分析方法专属性的验证
方法专属性的验证,可采用消旋 体或与对映异构体混和进样的方式 考察对映体间的分离度.Βιβλιοθήκη 2021/7/2438
三、质量研究与质量标准
2.1 原料药 【性状】项下的比旋度是手性药物的
特征之一,可以说明药品的光学特征 和纯度.
2021/7/24
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三、质量研究与质量标准
临床应用的手性药物,除天然和半合 成药物外,人工合成药物仍以外消旋体 供药为主,约占全部合成手性药物的 87%以上.
2021/7/24
8
一、概述
尽管手性药物的不同对映体之间在 理化性质方面有许多相似的地方, 药 物在参与体内生理过程时涉及到手性 分子或手性环境,则不同的立体异构 体产生不同的治疗效果、副作用甚至 毒性反应.
对映体过量99三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准33根据稳定性研究中手性杂质癿变化判断手性药物癿立体构型在各种环境因素癿影响下以及放置过程中是否稳定是否有外消旋化现象癿产生从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质二手性药物药学研究癿基本思路二手性药物药学研究癿基本思路稳定性研究一质量标准研究34首先应建立灵敏立体与属性癿光学纯度检测指标以监测立体构型癿稳定性稳定性研究三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准35稳定性研究中采用癿手性分析方要进行全面癿验证工作以保证分析方法癿立体与属性稳定性研究三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准37对亍光学纯度检查方法癿验证体与属性是考察癿重点立体与属性系指在其它手性杂质可能共存癿情冴下采用癿方法能正确测定出被测物癿特性三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准38方法与属性癿验证可采用消旋体戒不对映异构体混和进样癿方式考察对映体间癿分离度三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准39三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准21原料药性状项下癿比旋度是手性药物癿特征之一可以说明药品癿光学特征和纯度40检查项下光学异构体癿检查是手性药物重要癿质控项目之一三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准41含量测定在鉴别和检查项能够反映手性药物光学特征和光学纯度时可采用非立体与属性癿测定方法三质量研究不质量标准三质量研究不质量标准柱前手性衍生对映体不手性试剂反应四手性药物癿手性药物癿hplchplc分析方法分析方法3
手性高效液相色谱法
第16页/共27页
3.配基交换型手性添加剂
配基交换原理：
在流动相缓冲溶液中加入金属离子和配位 体交换剂形成二元络合物，药物对映体再与其 形成稳定性不同的三元络合物而达到手性分离。
常用的手性配合试剂：氨基酸及其衍生物 如L-苯丙氨酸，L-脯氨酸等配位金属有Cu2+、
Zn2+、Ni2+、Cd2+等。
第17页/共27页
应用实例
手性衍生化HPLC测定血浆中艾司洛 尔及其代谢物对映体
色谱柱：Aglient Zorbax C18 （250mm×4.6mm，5μm） 流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲 盐（55:45，用磷酸调pH至4.5） 流速：0.75 ml/min 检测波长：224nm 进样量：20μl 柱温：室温
第13页/共27页
环糊精分类-根据空腔大小 α-环状糊精 适合于分子量小的药物对映体分析 β-环糊精 适合于多数对映体的位阻和电子特征 γ-环糊精 适合于较大分子药物的对映体分析
第14页/共27页
2.手性离子对色谱法
一类分离可解离对映体的离子对色谱法，已成功分离了β-氨基醇类、氨基醇类、胺 类等对映体化合物。
第8页/共27页
手性HPLC法
直接法和间接法异同点 均以现代色谱分离技术为基础，引入手性
环境(不对称中心)，使药物对映体间呈现理化 性质的差异而实现分离，不同的是间接法是将 其引入分子内，而直接发引入分子间。
第9页/共27页
手性衍生化试剂法
对映异构体与手性试剂反应，产生相应的非对 映异构体
(R)
传统的拆分方法为非色谱法： 如分步结晶法，具有很大的局限性，操作过程繁复、耗时，难于进行微量分离和
测定。 大多采用色谱法：
3.配基交换型手性添加剂
配基交换原理：
在流动相缓冲溶液中加入金属离子和配位 体交换剂形成二元络合物，药物对映体再与其 形成稳定性不同的三元络合物而达到手性分离。
常用的手性配合试剂：氨基酸及其衍生物 如L-苯丙氨酸，L-脯氨酸等配位金属有Cu2+、
Zn2+、Ni2+、Cd2+等。
第17页/共27页
应用实例
手性衍生化HPLC测定血浆中艾司洛 尔及其代谢物对映体
色谱柱：Aglient Zorbax C18 （250mm×4.6mm，5μm） 流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲 盐（55:45，用磷酸调pH至4.5） 流速：0.75 ml/min 检测波长：224nm 进样量：20μl 柱温：室温
第13页/共27页
环糊精分类-根据空腔大小 α-环状糊精 适合于分子量小的药物对映体分析 β-环糊精 适合于多数对映体的位阻和电子特征 γ-环糊精 适合于较大分子药物的对映体分析
第14页/共27页
2.手性离子对色谱法
一类分离可解离对映体的离子对色谱法，已成功分离了β-氨基醇类、氨基醇类、胺 类等对映体化合物。
第8页/共27页
手性HPLC法
直接法和间接法异同点 均以现代色谱分离技术为基础，引入手性
环境(不对称中心)，使药物对映体间呈现理化 性质的差异而实现分离，不同的是间接法是将 其引入分子内，而直接发引入分子间。
第9页/共27页
手性衍生化试剂法
对映异构体与手性试剂反应，产生相应的非对 映异构体
(R)
传统的拆分方法为非色谱法： 如分步结晶法，具有很大的局限性，操作过程繁复、耗时，难于进行微量分离和
测定。 大多采用色谱法：
手性分析条件的建立和优化——手性分析中的注意事项完美幻灯片PPT
选择合适的手性柱
7/79
分析条件优化流程图 （3）
3. 选择合适的手性柱
基线分离
分离？
没有分离
OK!
8/79
部分分离
尝试别的手性柱
继续优化分析条件
筛选结果
35
30
色谱条件
25
20
15
流动相：
10
mV 6.66
7.52 mV
6.68.771 mV
4.46.882
65 60
AD 55 50 45 40 35 30 25 20 15
60
OD
55 50
45
40
35
30
25
20
15
OB
Hex./IPA/ AcOH = 5
10
10
5
5
90/10/0.1 0
0
0
-5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 150 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Minutes
Minutes
流量：1.0mi/min. 温度：25℃、检测波长：ＵＶ（254ｎｍ）
Hex/IPA=90/10
Hex/IPA/DEA=90/10/0.1
添加物的种类和用量
样品酸碱性 中性
碱性
添加物种类
不需要 乙二胺 (DEA)
(n-丁胺*1) (乙醇胺*2)
酸性
三氟乙酸 (TFA) 醋酸
*1 主要用于1级胺 *2 主要用于1级氨基醇
体内药物分析 手性药物HPLC法PPT共50页
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
体内药物分析 手性药物HPLC法
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
相关主题
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一、概述
固定比例（非消旋体）对映体药物
为产生最佳疗效需要开发两种对映体 固定比例的非消旋混合物. 茚达立酮是以消旋体形式上市的抗高血压药.
右旋体利尿作用,但引起尿酸滞留, 左旋体排 尿酸作用,因此确定两者比例消除不良反应, 达最佳疗效.
现正研究1：4或1：8混合物.
二、手性药物的合成纯度控制
手性药物药学研究的主要任务就 是为药物的筛选与进一步研究提供足 够数量与纯度的立体异构体.
抗高血压药物茚达立酮的R异构体具有利尿 作用,但有增加血中尿酸的副作用,而S异构体却 有促进尿酸排泄的作用,可有效降低R异构体的 副作用,两者合用有利. S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好.
一、概述
(5) 两个对映体具有完全相同的药理作用
如普罗帕酮的两个对映体具有相同 的抗心率失常作用. 无需使用单一对映体.
一、概述
手性药物在我国的市场潜力也很大. 中国目前的药物市场居全球第7位, 居美 国、日本、德国、法国、英国和意大利之 后, 到2010年,中国的药物市场将超越英国 和意大利列第5位.
随着人们对用药安全、高效等方面要求, 手性药物的需求会逐年增长.
一、概述
1992年,美国FDA发布手性药物指导原则, 要求所有在美国申请上市的消旋体新药, 均需测定其立体异构体组成,并提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性及临床效果.Leabharlann 一、概述对手性药物开发
消旋体药物？ 单一対映体药物？ 固定比例（非消旋体）对映体？
一、概述
消旋体药物
两种对映体药理性质和治疗作用类似或互补； 对映体在体内有明显的外消旋作用或不稳定； 缺少对映体选择性合成途径； 无治疗作用的对映体无毒性或毒性可忽略.
哌甲酯——治疗儿童多动症.治疗作用只存在 d-对映体,l-对映体不产生有害的 毒副作用,生产成本较低.
一、概述
(3) 一个有活性；另一个对映体有 严重毒副作用
镇静药反应停（thalidomide,沙利度胺） 右旋体（R型）有镇静作用,左旋体（S 型)具有胚胎毒性和致畸作用.
17000例以上
一、概述
(4)两对映体药理作用不同,但合并用药
有利
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞 剂,而左旋体能降低外周血管的阻力,并对心脏 有保护作用；
加拿大、欧共体等也制订了相关的“指 南”.
一、概述
2006年1月,我国药审中心制定 《手性药物药学研究技术指导原则
（第二稿）》
一、概述
临床应用的手性药物,除天然和半合 成药物外,人工合成药物仍以外消旋体 供药为主,约占全部合成手性药物的 87%以上.
一、概述
尽管手性药物的不同对映体之间在 理化性质方面有许多相似的地方, 药 物在参与体内生理过程时涉及到手性 分子或手性环境,则不同的立体异构 体产生不同的治疗效果、副作用甚至 毒性反应.
一、概述
单一异构体药物
消旋体药物中的药理活性和治疗作用只由单一 对映体产生. 消除（或减轻）原有混旋体药物的副作用； 降低使用剂量； 提高疗效；
故使用单一活性异构体代替外消旋体药物, 已成为当今制药业的趋势.
2003年世界销售额领先前10之一： 降血脂药辛伐他丁、胃酸分泌抑制剂艾美拉唑
性中心后的每步反应的中间体中的
立体异构体杂质进行检测,分析与
监测外消旋化的可能性.
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度 2. 通过不对称合成
采用立体选择性或专属性的反应
（包括酶催化反应）在分子中引入所需 构型的手性中心,所以终产品的光学纯 度直接取决于该步反应的立体选择性.
一、概述
不同构型的立体异构体的药理作用也 可能不同,大致可分为以下几种情况:
(1) 药物的药理作用两个对映体中主要 由其中的一个对映体产生
如S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍. 特布他林的R-对映体的支气管扩张作用比 其S异构体强200倍.
一、概述
(2) 两个对映体具有完全相反的药理作用
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的 右旋异构体为阿片受体的激动剂,而其 左旋体则为阿片受体的拮抗剂. 右丙氧芬是镇痛药；左丙氧芬是镇咳药
第七讲 手性药物的HPLC分析方法
一、概述
分子中含有手性中心的药物为手性药物.
20世纪90年代以来, 药物的光学活性与生 物活性之间的关系引起人们日益重视,手 性药物的研究与开发已成为国内外医药 工作者的一个重要研究方向.
一、概述
手性药物的研究近二十年来发展速度 较快. 2001年诺贝尔化学奖授予3位从 事不对称反应研究的科学家.
一、概述
近年来以单一对映体上市的药物比例在增加 1999年 单一对映体药物制剂1150亿美元
占世界药品市场总额32%; 2001年 单一对映体药物制剂1393亿美元
占世界药品市场总额36%; 预计10年后突破额达2000亿美元
目前利用手性的原理与技术开发新药，已成为 国际医药界的新方向之一.
二、手性药物的合成纯度控制
在原料药制备工艺研究时应根据手 性中心的引入方式,采取有效的过程控 制手段,严格控制产品的光学纯度.
光学纯度(Optical purity)： 根据实验测定的旋光度,在两个对映异构 体混合物中,一个对映体所占的百分数.
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度 1. 直接从起始原料或试剂中引入
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度 1. 直接从起始原料或试剂中引入
其次要根据后续反应的机理,充分分
析后续反应是否会影响已有手性中心 的构型,如可能会产生影响时,应研究
与优化工艺条件,尽量避免或减少外 消旋化的产生.
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度 1. 直接从起始原料或试剂中引入 最后在进行工艺研究时,对引入手
光学纯度主要取决于以下两个方面： （1）起始原料或试剂的光学纯度； （2）后续反应过程是否会影响到已有
的手性中心, 从而产生外消旋化的可 能性及程度.
二、手性药物药学研究的基本思路
（一）合成过程中控制光学纯度 1. 直接从起始原料或试剂中引入
首先要采用立体专属性的分析方
法严格控制起始原料或试剂的光学纯 度,制定合理可行的手性杂质的限度.