第十章 生理药物代谢动力学模型及其应用实践

(10-9) (10-10)
Cl =
Qf u Clint Q + f uClint
≈
f u Clint
(10-11)
这种类型的药物称之为低摄取 (low extraction) 药物, 药物的清除率受药酶活性和血浆
蛋白结合率控制, 如甲磺丁脲（tolbutamide）、安定(diazepam)等。反之，当Q<<Clint 时, 则有：
中药物浓度。药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制，这类组织模型称之为
血流灌注速率限制性 (perfusion-rate limited) 模型。药物交换的主要屏障是细胞膜, 用PSTC描 述药物在组织细胞与细胞间质液中的交换能力。在组织细胞内，药物与特异性蛋白结合，分
别用KD,TC和Bt描述药物与特异性蛋白结合的亲和力和最大容量。 而一些组织如脑和睾丸存 在生理屏障, 如脑毛细血管内皮有限制大分子和极性化合物通透的特殊功能, 则膜的通透性
成为药物进入组织的主要限制因素，这类组织模型称之为膜限制性(membrane limited)模型。
图 10-1. 基于生理特性的组织房室模型。KD 和B 分别为药物与大分子 结合物的解离常数和结合能力； fu药物游离分数； Clint为内在清除率； PS 为通透性-表面积积
一、药物清除模型及清除率 图 10-2 为血流灌注限制性的消除模型示意图。
1. 肝消除和肝清除率
有多种肝脏清除模型, 目前常用的有两种。一种为充分搅拌模型(well-stirred model), 即
假定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬间达到动态平衡； 另一种模型为平行管模
型或称窦管灌注模型(paralleled tube model), 即假定药物沿窦管壁消除, 窦管和肝细胞中药物
即：
224
∑ Clint =
Vmax,i K m,i + CuL
(10-6)
式中Vmax,i和Km, i分别为最大酶促反应速度和相应的米-曼氏常数, CuL 为药酶部位游离药
物浓度, i为第 i 个酶, L代表肝脏。 当Km>>CuH时，10-6 式改写为：
∑ Clint = Vmax,i / K m,i
(10-7)
通常组织中药酶部位游离药物浓度是无法测定的。在平行管模型中, 假定CuL 通常为动
脉与静脉血中游离浓度的几何均数, 而充分搅拌模型, 则假定CuL 为静脉血中药物游离浓度。
本文仅对充分搅拌模型进行讨论。
由 10-3 式和 10-5 式，得到：
∑ ∑ Q(Cin − Cout ) =
Vmax,i CuL = K m,i + CuL
Vmax,i f u Cout K m,i + f u Cout
式中fu为血液中药物游离分数。
结合 10-5、10-6 和 10-8 式, 经整理得：
(10-8)
E = f uClint Q + f uClint
和
Cl
=
QE
=
Qf uClint Q + f uClint
由 10-10 式可见, 当Q>> Clint时, 则有：
入速率和输出速率分别为组织血流灌注速率（Q）与动脉血药物浓度(Ca)和静脉血药物浓度(Cv) 之积。
血液中药物与红细胞中药物发生交换，交换能力用通透性-表面积积
(permeability-surface area product, PSBC) 表示。在红细胞内, 药物可能与红细胞内的蛋白质等生 物大分子结合, 分别用KD,BC和nPT表示药物与蛋白的亲和力和最大结合容量。血液中药物与 组织交换，多数组织的毛细血管壁对药物的透过是不限制的，间质液中的游离药物等于血浆
浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。
在肝脏中, 药物通常以代谢消除为主，多数由多个酶介导药物代谢，其代谢速率为
∑ VH dCL / dt =
Vmax CuL K m,i + CuL
(10-5)
定义内在清除率(intrinsic clearance, Clint) 为药物消除速率与酶部位游离药物浓度比值,
第二节 药物在组织中的命运
可以用图 10-1 来描述基于生理特性的组织房室，该房室由毛细血管内血液和组织两个 亚室组成。
222
组织中药物变化速率可用 10-1 式表示，即：
变化速率=进入速率－输出速率－消除速率+合成速率
(10-1)
通常相邻组织间的扩散忽略不计。合成速率也仅限于如可的松等极少数药物。药物的输
Cl = QfuClint ≈ Q Q + Clint
(10-12)
ຫໍສະໝຸດ Baidu
这种类型的药物称之为高摄取 (high extraction) 的药物, 药物的清除率受血流灌注速率
控制, 最大清除率等于肝血流灌注速率。若口服给药, 因有强大的首过效应, 生物利用度非常 低, 如利多卡因（lidocaine）, 因首过效应大, E约为 0.99, 口服无效, 其它药物如普萘洛尔
226
排泄的因素。肾小球滤过清除率取决于肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）和血浆
中药物游离分数, 肾小管重吸收与药物的脂溶性有关，受尿液pH的影响, 而肾小管的分泄又
涉及到载体转运机制, 比较复杂。药物的肾清除率（Clr）的通式为：
Clr = fuGFR + Cls − ClRa
(10-14)
式中Cls和ClRa分别为分泌清除率和重吸收清除率。
定义游离药物的肾清除率为（Clur）：
Clur = Clr / fu = GFR + (Cls − ClRa ) / fu
尼非地平(nifedipine)
利多卡因 派替啶(pethidine) 吗啡(morphine) 尼古丁(nicotine) 硝酸甘油(nitroglycerin) 维拉帕咪(verapamil) 镇痛新(pentazocine)
由 10-11 和 10-12 两式可见, 高摄取率药物的肝清除率与内在清除率(药酶活性)和血浆 蛋白结合率关系不大, 而主要受血流灌注速率控制。而低摄取率的药物清除率主要取决于内 在清除率和血浆蛋白结合率等, 如药酶诱导剂和药酶抑制剂以及血浆蛋白结合率的改变均会 影响肝脏清除率。
223
图 10-2. 血流灌注限制性的消除模型
按图 10-2 模型, 药物在该组织中速率方程为：
VT dCT / dt = QCin − QCout − R
(10-2)
式中 CT和VT 分别为组织中药物浓度和组织大小(体积)；Cin和Cout分别为输入溶液(相当
于动脉血)中药物浓度和输出溶液(相当于静脉血)中药物浓度, Q为组织的血流灌注速率，R为
(availability)。以肝脏为例，假设某药物通过肝脏的 E=0.80, 血流速率 Q=1240 l/min, 则肝脏
的清除率 Cl=0.80×1240=992 ml/min。即药物一次通过肝脏时, 就有 80%的药物被肝脏摄取。 也就是说该药物的肝脏首过效应为 80%，利用度为 20%。
一) 肝脏清除
2．药物肝脏首过效应（first－pass effect） 口服药物在进入血液循环之前，先通过肝门静脉，后进入肝脏。如不考虑制剂、肠壁代 谢，药物的最大生物利用度为 F。 如某药物，静脉给药 200 mg后，测得尿累积排泄量为 5 mg, 血浆药物浓度-时间曲线下 面积AUC为 140 mg.min/l, 血液/血浆药物浓度比为 1.2, 总的血浆清除率 200/140=1.43 l/min, 折算为相当于全血的清除率为 1.43÷1.2=1.19 l/min，尿中原形药物排泄分数为 5/200×=5%， 肾 清 除 率 =1.19×5%=0.06 l/min 。 假 定 药 物 的 排 泄 仅 发 生 在 肾 脏 ， 肝 脏 中 药 物 清 除 率 ClL=1.19-0.06=1.13 l/min 。 假 定 肝 脏 血 流 速 率 Q 为 1.35 l/min ， 肝 药 物 摄 取 率 E=1.13/1.35=0.837， 药物的最大口服生物利用度F=1-0.837=0.163，即该药物的最大口服生物 利用度 16.3%。从药物代谢动力学而言，无论怎样改剂型也无法提高该药的口服生物利用度。 由于存在其它如制剂本身和胃肠道代谢等因素，实际上生物利用度将进一步降低。 二） 胆汁清除 药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。多数药物的胆汁清除率很低。但也有一些药物胆 汁清除率较高。高胆汁清除的药物往往具有以下特点：（1）该药物是主动分泌的；（2）药 物有较大的极性；（3）有较大的分子量。药物从肝脏进入胆管往往是主动分泌过程。药物由 胆汁进入肠管后，部分再被吸收。II 相代谢产物如葡萄糖醛酸结合物在肠道菌群作用下，水 解释放原形药物，也可以再吸收，如此形成肝肠循环。药物在胆汁的排泄存在种属差异。一 般来说，药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力强，而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱。 三) 肾清除 肾小球滤过是肾脏主要的消除方式。除此之外, 肾小管分泌和重吸收也是影响肾脏药物
(propranolol) 等。表 10-1 列举了几种高摄取、中等摄取和低摄取的药物。
表 10-1. 几种代表性药物在肝中摄取率。
低摄取（E<0.3） 卡马西平(carbamazepine) 安定(diazepam) 萘普生(naproxen)
中摄取(0.3< E<0.7) 阿司匹林(aspirine) 奎尼丁(quinidine) 可待因(codeine)
药物消除速率。
稳态时, VTdCT / dt = 0, 则有： R = QCin − QCout
定义组织中药物清除率(Clearance, Cl)为：
(10-3)
Cl = Q(Cin − Cout ) / Cin = Q(1− Cout / Cin ) = QE
(10-4)
其中 E 称为组织药物的摄取率(extraction ratio，E), 而称 F=1-E 为组织药物的利用度
第十章 生理药物代谢动力学模型及其实践
第一节 概述
一、生理药物代谢动力学模型的发展 早在 1937 年, Theorell 提出了一个由 5 个房室组成的生理药物代谢动力学模型 (Physiologically based pharmacokinetic model, PBPK model)的概念。但由于当时在数学解析上 的困难, 实际上只提出了一个方向, 即数学模型与生物系统结合可以描述药物在体内的处置 过程。生理药物代谢动力学模型真正意义上的发展是 1960 年由 Bellman 等提出的由毛细血管、 细胞和细胞间隙构成的能够解析的模型, 并将该模型用于化疗药物的研究中。1966 年 Bischoff 等, 又根据解剖学特性知识，在模型中将各组织器官用血流流向网络加以连接。这 些研究工作都为用生理药物代谢动力学模型预测药物在组织中的经时过程和药物处置在动物 间的外推奠定了基础。 随着高灵敏分析枝术的出现, 药物和毒物在体内转化机制与特性研究的不断深入, 以及 计算机技术的发展普及, 为生理药物代谢动力学模型的发展和实践提供了有利的条件, 使之 成为近代药理学和毒理学中重要组成部分。 二、生理药物代谢动力学模型的基础 生理药物代谢动力学模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的 一种整体模型, 它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室间借助于血液循环连 接。每个房室的建立依赖于(1)生理学、解剖学参数如：组织大小、 血流灌注速率和肾小球 滤过率；(2) 生化参数如酶活性参数（Vmax、Km）；(3)药物热力学性质如脂溶性、电离性等； (4)药物与机体相互作用的性质，如膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力 等。理论上，用生理药物代谢动力学模型可以：(1)预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物 的经时过程；(2)定量地描述病理、生理参数变化对药物处置的影响；(3)将在动物中获得的结 果外推至人，从而预测药物在人体血液及组织中的浓度。
高摄取(E>0.7) 普萘洛尔 可卡因(cocaine) 去甲丙咪嗪(desipramine)
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硝基安定(nitrozepam) 苯妥因(phenytion) 苯巴比妥(Phenobarbital) 茶碱(theophylline) 水杨酸(salicylic acid) 华法林(warfarin) 普鲁卡因胺(procainamide) 甲磺丁脲（tolbutamide）