头孢呋辛钠工艺规程.(优选)
头孢呋辛钠的精制
头孢呋辛钠的精制
胡文滨
【期刊名称】《河北化工》
【年(卷),期】2011(34)8
【摘要】对头孢呋辛钠精制生产工艺进行了改进,结果显示,优化后的工艺适用于工业生产,摩尔收率〉95%,色级≤2#。
%To improve the refined process of cefuroxime sodium.The results showed that the improved process is applicable in industry production and one mole yield could be higher than 95%,color grade ≤2#.
【总页数】2页(P17-18)
【作者】胡文滨
【作者单位】石药集团高科医药科技开发有限公司,河北石家庄052160
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
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头孢呋辛钠合成工艺
头孢呋辛钠合成工艺头孢呋辛钠是一种广泛应用于临床的抗生素药物，它属于第三代头孢菌素类药物。
头孢呋辛钠具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和某些厌氧菌都有较好的抗菌作用。
本文将介绍头孢呋辛钠的合成工艺。
头孢呋辛钠的合成工艺主要包括以下几个步骤：1. 原料准备：合成头孢呋辛钠的原料主要包括7-ACA（7-氨基羟甲基-3-羟基-3-硝基-7-甲基-4-戊酸）和呋辛酸钠。
这两种原料是头孢呋辛钠合成的关键中间体。
2. 酯化反应：首先将7-ACA与呋辛酸钠进行酯化反应，生成头孢呋辛钠的前体物质——头孢呋辛酯。
3. 羟基取代反应：在碱性条件下，通过羟基取代反应将头孢呋辛酯中的羟基取代为氯代基，生成氯代头孢呋辛酯。
4. 氯代头孢呋辛酯与β-内酰胺酶抑制剂的缩合反应：将氯代头孢呋辛酯与β-内酰胺酶抑制剂进行缩合反应，生成头孢呋辛钠的前体物质。
5. 环化反应：头孢呋辛钠的前体物质经过环化反应，生成头孢呋辛钠的中间体。
6. 酸碱中和：将头孢呋辛钠的中间体与盐酸进行酸碱中和反应，生成头孢呋辛钠的盐酸盐。
7. 结晶和干燥：将头孢呋辛钠的盐酸盐进行结晶和干燥处理，得到最终的头孢呋辛钠产品。
头孢呋辛钠的合成工艺中，各个步骤的反应条件、反应物的用量和反应时间都需要经过精确的控制。
合成过程中需要注意保持反应体系的温度、pH值和搅拌速度等参数的稳定，以保证反应的顺利进行和产物的质量。
头孢呋辛钠合成工艺的优化是提高产率和减少废物生成的重要方向。
通过改进反应条件、优化催化剂的选择和改良反应设备，可以实现工艺的节能减排和提高产能。
头孢呋辛钠是一种重要的抗生素药物，其合成工艺经过多个步骤的反应和处理，需要严格控制反应条件和原料用量，以获得高纯度的头孢呋辛钠产品。
未来，随着科技的不断进步，头孢呋辛钠的合成工艺将进一步优化，以满足临床对高质量药物的需求。
头孢呋辛钠合成工艺优化
头孢呋辛钠合成工艺优化李爱军;周雪琴;刘东志【摘要】以7-ACA为原料,首先与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应(90%),然后在50%甲醇-水溶液中用氢氧化钠水解(75.2%),接着与三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸(76.5%),最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠(90.1%),总收率46.69%.目标分子结构经1HNMR,13CNMR和MS分析确证.本工艺采用价廉、无毒原料,避免了环境污染,提高了反应收率,降低了生产成本,有效避免了生产过程中易形成内酯化物、有色杂质的问题.适合于规模制备头孢呋辛钠.【期刊名称】《天津大学学报》【年(卷),期】2007(040)011【总页数】4页(P1342-1345)【关键词】7-ACA;头孢呋辛钠;合成;头孢菌素【作者】李爱军;周雪琴;刘东志【作者单位】天津大学药物科学与技术学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072【正文语种】中文【中图分类】O626头孢呋辛钠（cefuroxime sodium）由英国葛兰素公司研制生产，1978年首次在英国上市，随后在美国、意大利、日本、法国和中国等许多国家和地区上市．本品为第二代注射用头孢菌素，在国内外得到了广泛应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，因此对头孢呋辛钠的合成研究具有非常重大的意义．头孢呋辛钠的制备路线最初是由 Glaxo公司提出，由 7-ACA开始，经过8步反应制备，收率较低，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，并最终脱去保护基，增加了生产成本，且操作复杂[1—2]．随后许多制备方法相继出现，主要有以下 3种.方法1：先将7-ACA的3-位乙酰氧基用氢氧化钠水解生成关键中间体 3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸（3-deacetyl-7-aminocephalosporin acid, 7-DACA）[3—4]，接着与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氯（[Z]-2- (fur-2-yl)-2- (methoxyimino)-acetyl chloride, SMIF-Cl）反应生成7- [(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸（7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylcephalosporin acid, 7-FHCA）[3—5]，然后7-FHCA与二氯磷酰异氰酸酯[6—7]、氯磺酸异氰酸酯[8—9]和三氯乙酰异氰酸酯进行氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸（cefur-oxime acid），最后与异辛酸钠[8]、乳酸钠[5]或乙酸钠[3]成盐制备头孢呋辛钠．本法中7-ACA在强碱性条件下内酰胺环也能部分水解开环，造成水解收率降低，同时 7-DACA因结晶较细，过滤和干燥困难，难以工业化生产.方法2：7-ACA 先与SMIF-Cl反应生成7- [(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸（7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido] cephalosporin acid, 7-FCA）[10]，再用氢氧化钠水解生成7-FHCA[11]，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠．本方法水解收率较高，但是酰氯反应活性太高，易生成较多的副反应，使产物色泽较深．方法3：以头孢菌素C为起始原料，经酶解[12]脱乙酰基，与氯磺酸异氰酸酯反应，酶解脱7位酰胺键制备7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3-头孢烷酸，与SMIF-Cl缩合反应生成头孢呋辛酸[13]，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠．该工艺两次采用酶解方法，此法还不能形成工业生产.本文以方法2的合成路线为基础，将SMIF-Cl改为反应活性相对温和、生产成本相对较低的(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐（SMIF-Ts），避免了生产 SMIF-Cl过程中由草酰氯或光气引起的环境污染问题，并在缩合反应体系中加入三甲基氯硅烷，反应收率由66.0%提高到90%，有效抑制了副反应；水解反应后首先用乙酸乙酯萃取杂质及未反应的原料，然后再用乙酸中和、乙酸乙酯萃取，水洗，避免了文献[11]中采用树脂提纯的弊病，抑制了内酯化物的形成，使之更能够适合工业化生产．氨甲酰化反应采用相对易得的三氯乙酰异氰酸酯，降低了成本，合成路线如图1所示．1.1 试剂与仪器7-ACA、异辛酸钠和(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵为工业品，其余试剂均为分析纯．ARX-400(400 MHz)型核磁共振仪, Hypersil-ODS(5,µm，4.0 mm× 250 mm) ．APEXII(FAB)型质谱仪．1.2 合成方法1.2.1 （Z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐（SMIF-Ts）的合成往2 000 mL反应瓶中加入(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵(0.24 mol, 40.7 g) 、三乙胺(0.24 mol, 33.4 mL)和氯仿（300 mL），在0～5 ℃ 下搅拌10 min，之后30 min内慢慢滴加对甲基苯磺酰氯(0.24 mol, 45.7 g )的氯仿（100 mL）溶液，加毕同温搅拌反应60 min，过滤备用．1.2.2 7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FCA)的合成往 2 000 mL反应瓶中加入氯仿(1 000 mL)和7-ACA (0.2 mol, 54.4 g) ，搅拌下冷冻至0～5 ℃，加入三乙胺(0.6 mol, 60.6 g) 和三甲基氯硅烷（0.21 mol, 22.8 g），搅拌 30 min，之后 30 min内慢慢滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同时保持温度0～5 ℃，加毕同温反应2 h，加入蒸馏水500 mL，搅拌10 min，将反应液倾入分液漏斗中，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取（500 mL×2），合并水层, 室温活性炭（5 g）脱色10 min，过滤，滤液冷至0～5 ℃，慢慢加入2 mol/L盐酸溶液调pH 至2.0～2.5，析出结晶，同温慢慢搅拌60 min，过滤，冰水洗涤至中性，40 ℃真空干燥，得类白色结晶性粉末 7-FCA (76.2 g, 90%) (文献[10]：66.0%)．1HNMR（d6-DMSO）δ：9.77（d, 1H），7.84（bs, 1H），6.73（m, 2H），5.64（s, 1H），5.05（m, 1H），4.75（m, 2H），3.96（s, 3H），2.08（s, 3H）．1.2.3 7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸（7-FHCA）的合成往 2 000 mL反应瓶中加入甲醇（600 mL）和7-FCA（0.163 mol, 69.0 g），搅拌下冷至－10～－15 ,℃慢慢加入氢氧化钠（0.41 mol, 16.4 g）与水（600 mL）的溶液，加毕升温至0 ℃左右反应0.5 h，之后用乙酸乙酯（200 mL×2）萃取，水层用乙酸溶液调 pH 至2.0～2.5，乙酸乙酯（250 mL×3）萃取，合并有机层，蒸馏水（200 mL×2）洗涤，活性炭（5 g）脱色10 min，干燥（无水硫酸镁），减压浓缩至约1/3体积，加入石油醚（200 mL），析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，40 ℃真空干燥得类白色结晶粉末7-FHCA（46.7 g，75.2%）(文献[11]：78%)．1HNMR (d6-DMSO)δ: 9.75(d, 1H), 7.83(bs, 1H), 6.69(m, 2H), 5.60(s,1H), 5.02(d, 1H), 4.73(m, 2H), 3.90(s, H), 3.52～3.22(m, 2H) ．1.2.4 头孢呋辛酸的合成往2 000 mL反应瓶中，加入丙酮（600 mL）和7-FHCA（0.131 mol, 50 g），搅拌溶解冷至0 ℃，慢慢加入三氯乙酰异氰酸酯（0.262 mol, 49.4 g），加毕同温反应30 min，加入碳酸氢钠 (0.55 mol, 46.2 g)与水（500 mL）的溶液，升温至40 ℃反应3.0 h，冷至室温，调pH7.5～8.0，乙酸乙酯（300 mL×3）萃取，水相室温脱色20 min，过滤，滤液用2 mol/L盐酸调pH至2.0～2.5，析出类白色结晶，搅拌30 min，过滤，蒸馏水（150 mL×2）洗涤，40 ℃真空干燥得类白色结晶粉末（42.5 g，76.5%）, mp：173.5～175 (℃ 文献[7]：75.0%，175.0 )℃．1HNMR（d6-DMSO）δ：9.70(d，1H)，7.81(bs，1H), 6.62～6.7(m，4H) ，5.61(s，1H)，5.03(d，1H)，4.87～4.76（dd，2H），3.91(s，3H)，3.50～3.22（m, 2H）．1.2.5 头孢呋辛钠的合成往2,000 mL反应瓶中加入丙酮（1 000 mL）和蒸馏水（30 mL），室温搅拌下加入头孢呋辛酸（0.10 mol, 42.4 g），溶解后活性炭（5 g）脱色20 min，过滤，搅拌下1 h内慢慢滴加异辛酸钠（0.11 mol, 18.7 g）与丙酮（250 mL）的溶液，析出白色结晶，继续搅拌 30 min，使结晶完全，过滤，丙酮（50 mL×3）洗涤，40 ℃真空干燥得白色结晶1（40.2 g, 90.1%）， mp：160～162℃ (分解)（文献[2]：89.5%），纯度≥99% (HPLC）．1HNMR (d6-DMSO）δ：9.72（d，1H），7.83（bs，1H），6.63～6.7（m, 4H）, 5.60（s, 1H）, 5.04（d, 1H）, 4.86～4.75(dd，2H），3.90（s, 3H），3.49～3.21(m, 2H) ．13CNMR(d6-DMSO）δ：164.3, 161.9, 161.7, 156.9, 145.5, 145.3, 145.0, 134.3, 113.4, 112.9, 112.0, 63.8, 63.3, 58.2, 57.2, 25.3．MS (m/z)：423（M+-23）, 384, 369, 347, 281, 255 (100), 241, 227．2.1 水解反应7-ACA在强碱性条件下水解时，内酰胺环也能部分水解开环，造成水解收率降低，而7-FCA在水解条件下，由于内酰胺环旁边甲氧基的空间效应，使 OH-负离子对内酰胺环的进攻变得较为困难，内酰胺环的水解相对不易，因此收率较高；7-DACA本身属于氨基酸，水解完成后，从水溶液中酸析出来得到极细的胶体状颗粒，极难过滤，文献[5]一般采取水解完毕后直接与SMIF-Cl缩合，7-DACA无法得到提纯，而且SMIF-Cl与7-DACA中的羟基和水也能够同时进行反应，降低了缩合收率．水解反应时，温度不能超过0 ℃，否则由于酰胺键的水解收率会下降．氢氧化钠的浓度小于1 mol/L为易，甲醇的存在能够提高水解速率．浓度太高，碱性太强，也能造成酰胺键的水解使收率下降．反应完毕，用酸中和很重要，通常采用稀盐酸，笔者多次重复，发现极易得到内酯化物，见图2．经过筛选，发现采用乙酸中和可避免此问题，这可能是因为乙酸可形成缓冲体系，避免局部酸性过强．浓缩前乙酸乙酯萃取液应用去离子水洗至中性．浓缩时温度极其重要，温度太高容易造成自身酯化反应脱水而形成五元环内酯化物杂质．2.2 缩合反应7-ACA的7位缩合反应多采用SMIF-Cl，但酰氯的制备通常采用昂贵的草酰氯或剧毒的光气，且产生有毒气体，对环境不利．另外，酰氯反应活性太高，极易生成较多的副反应，使产物色泽较深，而不适合工业化生产．笔者采用SMIF的对甲苯磺酸酐代替酰氯，反应比较温和，副反应较少，生产成本降低．缩合反应时，文献[10]采用价格昂贵的六甲基二硅烷胺，而且是在制备SMIF-Cl时加入的．笔者用相对廉价的三甲基氯硅烷，其可同时保护 7-ACA的氨基和羧基，使7-ACA完全溶于二氯甲烷中，使反应在均相中进行，提高了反应速度，可避免有色多聚物的生成，提高了产品质量，反应收率由66.0%提高到90%．2.3 氨甲酰化反应氨甲酰化反应时，由于羧基也能参与反应，故三氯乙酰异氰酸酯为两倍当量，反应体系应严格无水，以免造成三氯乙酰异氰酸酯的分解．脱三氯乙酰基时，由于三氯乙酰基的强亲核性，故只需弱碱性的碳酸氢钠水溶液即可．（1）7-ACA首先与（Z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应（90%），然后在50%甲醇-水溶液中用氢氧化钠水解（75.2%），接着与三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸（76.5%），最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠（90.1%），总收率 46.6%．（2）本工艺采用价廉、无毒原料，避免了环境污染，简化了操作，提高了反应收率，降低了生产成本，有效避免了生产过程中易形成内酯化物、有色杂质的问题．【相关文献】［1］ Cook M C, Gregory G I, Bradshaw J. 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-4-carboxylic Acid Salts Thereof：US，3966717［P］. 1976-06-29.［2］ Cook M C, Gregory G I, Bradshaw J. 7-Hydrocarbonoxyimino-acetamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic Acids：US, 3974153［P］. 1976-08-10.［3］ Deshpande P B, Deshpande P N, Khadangale B P, et al. 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关于头孢呋辛钠合成工艺优化对策解析
关于头孢呋辛钠合成工艺优化对策解析作者：刘雅萍来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：头孢呋辛钠是头孢类抗生素中的一种，在实际应用中有助于控制细胞分裂和生长，最终促进细菌的溶解或死亡。
头孢呋辛钠在临床医学中具有良好的应用价值。
头孢呋辛钠在治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染以及生殖泌尿道感染等方面具有良好的适用性。
本文就头孢呋辛钠得合成工艺优化对策进行分析和研究，仅供相关人员参考。
关键词：头孢呋辛钠；合成工艺；优化对策头孢呋辛钠是由英国葛兰素公司所研发的一种头孢类抗生素，属于二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，在临床医学中的应用范围较广泛。
当前社会对头孢呋辛钠的需求量呈现出不断增加的趋势，因此在保证头孢呋辛钠制作质量的基础上，应当积极加强合成工艺的优化对策分析，以降低头孢呋辛钠生产制作的成本，切实提高企业的经济效益。
1 头孢呋辛钠合成路线随着生物制药工程的不断发展，头孢呋辛钠的药物合成种类也越来越多，目前使用最多的工艺路线主要有以下四种：1.1 工艺路线一起始的反应物采用7-谷氨酚基-去乙酚基-ACA，经3-位氨甲酚化并由酶催化后脱去7-位谷氨酸，实施氨基酚化反应后获得头抱吠辛酸，经转钠操作以获取头抱吠辛钠。
1.2 工艺路线二起始的反应物采用7-ACA，水解后变为7-DACA，将7-位氨基经3-位氨甲酚胺化后，获得头抱吠辛酸，通过成盐剂进行成盐处理后获得头抱吠辛钠。
1.3 工艺路线三起始的反应物采用7-ACA，首先经7-位氨基的酚胺化后，接着实施3-位水解反应和氨基酚化反应后获得头抱吠辛酸，经转钠操作以获取头抱吠辛钠。
1.4 工艺路线四起始的反应物采用7-ACA，水解后变为7-DACA，经7-位氨基的酚胺化后，获取3-去氨甲酚基-头抱吠辛酸（DCC）F，接着经3-位经甲基进行氨甲酚化后获得头抱吠辛酸，经转钠操作以获取头抱呋辛钠。
通过对以上四种路线的比较，路线四是比较合适的，因为路线一中的其实反应物是7-谷氨酚基-去乙酚基-ACA，与其他路线的原材料相比，其并不常见，所以不会选择路线一，路线二和路线三在操作上又相对比较复杂，而路线四的操作是最为简单的，不需要在其中添加保护的试剂，而且副作用比较小，所以选择路线四来对其进行优化分析。
年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计
毕业设计设计题目：年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计专业：生物制药技术班级：13制药一学号：*********名：**指导老师：***起讫日期2016年3月1日～2016年5月13日摘要本设计主要了解头孢呋辛钠的生产车间工艺设计，在生产中，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应、甲醇-水溶液中用NaOH水解三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛后、后与异辛酸钠成盐转化制得头孢呋辛钠。
本设计为年产9000万支头孢呋辛钠的生产工艺，主要内容包括头孢呋辛钠的理化性质、生产原理与工艺路线、生产工艺及主要工艺参数和相关设备型号。
关键词：年产9000万支，7-ACA，头孢呋辛钠，生产工艺目录摘要 (I)1.产品概述 (3)1.1头孢呋辛钠的剂型介绍 (3)1.1.1 片剂头孢呋辛酯片 (3)1.1.2 粉针剂头孢呋辛钠 (3)1.2发展趋势 (4)2.头孢呋辛钠生产工艺 (5)2.1生产工艺 (7)2.1.1 3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备 (4)2.1.2 头孢呋辛酸的制备 (4)2.1.3 头孢呋辛钠的制备 (4)2.1.4 头孢呋辛钠的精制 (4)2.2原料 (5)3.工艺流程简介 (7)3.1 头孢呋辛钠的生产工序 (7)3.2 工艺流程图 (7)3.3生产工序 (8)3.3.1 无菌分装 (8)3.3.2 轧盖、灯检 (8)3.3.3 包装 (9)3.4主工生产设备型号和编号 (9)3.4.1 主要生产设备型号和编号 (11)3.4.2 关键生产设备操作规程和清洁规程 (10)3.4.3 生产安全注意事项 (10)4.物料衡算与主要设备 (13)4.1 概述 (11)4.2 物料衡算的原理和基准 (11)4.3 初步物料恒算 (12)4.3.1 物料计算基准 (12)4.3.2 日制剂量为 (12)4.3.3 计算结果 (12)结论 (14)致谢 (15)参考文献 (16)1 产品概述1.1头孢呋辛钠的剂型介绍头孢呋辛钠属于头孢抗生素类药物。
头孢呋辛钠生产工艺设计书
河南中医学院制药设备与工艺设计题目:年产5000万支无菌分装的头孢呋钠粉针剂的工艺设计学院：班级：设计成员：指导老师：目录第一章总论 (5)1.1 项目名称 (5)1.2主办单位名称 (5)1.3投资项目性质 (5)1.4编制依据 (5)1.5项目提出的背景 (5)1.6项目投资的必要性和意义 (7)1.7研究范围 (7)第二章市场分析 (9)2.1头孢呋辛钠概述 (9)2.1.1性状： (9)2.1.2适应症： (9)2.1.3规格 (10)2.2 市场需求及预测 (10)2.2.1头孢类制剂用药市场总体分析 (10)2.2.2头孢哌酮钠舒巴坦钠市场分析 (11)2.2.3头孢呋辛市场分析 (12)2.2.4头孢地嗪市场分析 (12)第三章生产方法和工艺流程 (13)3.1.头孢呋辛的合成背景及方法 (13)3.2注射用头孢呋辛钠的生产工序 (16)3.3生产工艺流程 (17)3.3.1 工艺平面布置图 (18)3.3.2生产场所和设备 (18)3.3.3主要操作间的位置和要求 (19)3.3.4主工生产设备型号和编号 (19)3.3.5关键生产设备操作规程和清洁规程 (20)3.4胶塞的洗涤灭菌与干燥 (21)3.5西林瓶的清洗和灭菌 (21)3.6铝盖的准备 (22)3.7工器具的灭菌消毒处理 (22)3.7.1分装机零部件的处理 (22)3.7.2进入车操作室要求 (23)3.8无菌分装 (23)3.9轧盖、灯检 (24)3.9.1 (24)3.9.2 (24)3.10包装 (24)3.11粉针线生产质量控制要点 (25)3.11.1中间产品质量标准及检查方法： (25)3.11.2溴化丁基橡胶抗生素瓶塞内控质量标准 (28)3.11.3铝塑组合盖内控质量标准 (28)3.12技术安全劳动保护及工艺卫生 (29)3.12．1机器，电器设备技术安全要求 (29)3.12.2化学物品的技术要求： (30)3．12.3环境技术安全要求： (30)3.12.4防火 (30)3.12.5工艺卫生 (31)第四章物料衡算 (35)4.1 概述 (35)4.2 物料衡算的原理和基准 (35)4.3 初步物料恒算 (36)4.3.1物料计算基准: 支/天 (36)4.3.2日制剂量为：5000万只/300天=16.7万只/天 (36)4.3.3计算结果： (36)17.1510万支/天 (37)每天按16小时工作计算，则所需设备生产能力约等于10719支/小时，即可满足生产需求。
关于头孢呋辛钠合成工艺优化对策解析
关于头孢呋辛钠合成工艺优化对策解析头孢呋辛钠是一种广泛应用于医疗领域的抗菌药物，具有较高的治疗效果和安全性。
合成工艺的优化对策对于提高产量和质量，降低成本，增强竞争力具有重要意义。
本文将对头孢呋辛钠合成工艺的优化对策进行解析。
一、头孢呋辛钠合成工艺概述头孢呋辛钠合成工艺是通过开环化合物头孢菌素C与呋辛烯经一系列反应合成而成。
合成工艺包括头孢菌素C的结构改造、呋辛烯的合成及改造、头孢菌素C与呋辛烯的环化反应、以及后续的酰化、酰胺化等步骤。
二、头孢呋辛钠合成工艺的优化对策1. 原料优化：优选高纯度的原料有助于提高合成效率和产物质量。
选用优质原料和改进原料配方，可降低杂质含量，减少副反应的产生，提高头孢呋辛钠产率。
2. 反应条件调控：反应条件的优化对于提高反应速率和选择性具有重要作用。
通过对温度、压力、反应物浓度和催化剂用量等反应条件进行精确控制，可提高合成反应的效率和产物纯度。
3. 催化剂的优化选择：催化剂对合成反应的效率和产物质量有重要影响。
优化选择合适的催化剂种类和用量，可增强催化作用，提高头孢呋辛钠合成过程的效率。
4. 反应中间体合成与转化：通过优化反应中间体的合成和转化过程，可提高产物的收率和纯度。
选择合适的反应条件和合成路径，有效控制反应的副产物生成。
5. 产品分离与纯化：产品的高效分离和纯化是确保合成工艺的核心环节。
采用合适的分离技术和纯化方法，如结晶、溶剂萃取、薄层色谱等，可去除杂质，提高头孢呋辛钠产物的纯度和稳定性。
6. 废物处理与资源回收：合成工艺中产生的废物和副产物的处理与回收是提高工艺可持续性的重要环节。
采用环保的废物处理技术和资源回收技术，可减少对环境的污染并节约资源成本。
三、头孢呋辛钠合成工艺优化的意义头孢呋辛钠合成工艺的优化对策，一方面能够提高生产效率、降低成本，提高头孢呋辛钠在市场上的竞争力。
另一方面，优化工艺还能够提高产品的质量和稳定性，确保产品的安全有效应用。
头孢呋辛钠的合成工艺优化对策还有助于扩大产量规模，满足市场需求，提高医疗领域对抗菌药物的供应。
美国药典 头孢呋辛钠
美国药典30-----头孢呋辛钠（Cefuroxime Sodium）1．结构是式：2．化学式：C16H15N4NaO8S 446.373．化学名：6R，7R)-7- [2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4．2．0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐4．以无水物计，头孢呋辛钠中头孢呋辛的含量为85.5％-100％。
5．贮存和包装：容器内密封保存。
6．标签：说明用于注射剂剂型的制备；应说明在注射剂剂型制备中是无菌或经过进一步处理的。
7．鉴别：A．待测液主峰保留时间应与头孢呋辛标准品溶液的保留时间一致。
B．符合钠离子的检测。
8．PH : 6.0-8.5 (在1g/10mL溶液中)9．水分：不超过3.5％。
10．其他要求：标签中应说明头孢呋辛钠是无菌的；对于注射用头孢呋辛，应满足无菌和细菌内毒素的要求；标签中应说明头孢呋辛钠在制备成注射剂剂型时，是经过了进一步处理，满足注射用头孢呋辛的细菌内毒素要求。
11．检测：（1） pH3.4醋酸盐缓冲溶液－取50mL0.1M的醋酸钠溶液，转移至1000mL的容量瓶中，用0.1N的醋酸溶液稀释至刻度，充分混合。
（2）流动相：配制一适宜的pH3.4醋酸缓冲溶液和乙腈混合物（10：1），用（1um 或更加性能的）滤膜滤过，并脱气。
（3）内标溶液：配制1.5mg/mL的5－甲基－1，3－苯二酚水溶液。
（4）标准溶液：精密称定适量的头孢呋辛对照品，溶解于水中，得浓度为1mg/mL 的头孢呋辛溶液。
立即取50mL该溶液，转移至100mL容量瓶中，并加入20.0mL 内标溶液，用水稀释至刻度，充分混合。
标准溶液中含头孢呋辛的浓度为0.05mg/Ml.（5）供试品溶液：精密称定适量量的头孢呋辛钠，溶解于水中，得浓度为1mg/mL 的头孢呋辛钠溶液。
立即取5.0mL该溶液，转移至100mL容量瓶中，并加入20.0mL 内标溶液，用水稀释至刻度。
头孢呋辛钠工艺规程
编号：TSD—GY—001-00头孢呋辛钠工艺规程常德南方制药目录一、产品概述二、化学反应过程及工艺流程三、生产过程四、原辅料、粗品、成品的质量标准五、技术安全与防火六、综合利用与“三废”治理七、操作步骤八、劳动组织与岗位定员九、设备一览表十、原材料消耗定额和经济指标十一、物料平衡一、产品概述:1．产品名称：名称：头孢呋辛钠英文名：Cefuroxime Sodium汉语拼音：Toubaofuxinna化学名称：(6R,7R)-7-[2-呋喃基〔甲氧亚氨基〕乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[]辛-2-烯-2-甲酸钠盐2．批准文号：国药准字H199911683．化学结构：ON2H3CO分子式：C16H15N4NaO8S分子量：4．理化性状：本品为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。
本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶。
5．临床用途：头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐，是第二代头孢菌素，为抗生素类药。
它抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性菌有效，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。
对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似头孢氨苄，主要包括葡萄球菌和链球菌。
6．包装规格、要求及贮藏：6.1 包装：铝桶包装,每桶5Kg，每箱2×5＝10kg。
6.2 贮藏：遮光，密封，在阴凉干燥处保存。
6.3 有效期：暂定1年。
二、化学反应过程及工艺流程1. 化学反应过程：2．工艺流程图混合物三、生产过程：21、3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备于无水反应罐中加入二甲基乙酰胺kg,干燥二氯甲烷kg，二甲基甲酰胺kg,【顺式】－2－【2－呋喃基】－2－【甲氧亚氨基】乙酰铵14.0kg，降温至－40℃，保持该温度加入三氯氧磷kg，再将温度控制在－20℃下继续搅拌50小时分钟，再将温度降至－30℃保存，备用。
注射用头孢呋辛钠
注射用头孢呋辛钠【药品名称】通用名称：注射用头孢呋辛钠英文名称：CEFUROXIME SODIUM FOR INJECTION汉语拼音：Zhusheyong Toubaofuxinna【成份】本品主要成分为头孢呋辛钠化学名称：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸钠盐化学结构式：分子式：C16H15N4NaO8S分子量：446.37【性状】本品为类白色或微黄色粉末或结晶性粉末。
【适应症】用于敏感菌所致的以下病症：1．呼吸道感染：急、慢性支气管炎，感染性支气管扩张症，细菌性肺炎，肺脓肿和术后胸腔感染。
2．耳、鼻、喉科感染：鼻窦炎、扁桃腺炎、咽炎。
3．泌尿道感染：急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎及无症状的菌尿症。
4．皮肤和软组织感染：蜂窝织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。
5．骨和关节感染：骨髓炎及脓毒性关节炎。
6．产科和妇科感染：盆腔炎。
7．淋病：尤其适用于不宜用青霉素治疗者。
8．其他感染：包括败血症及脑膜炎；腹部骨盆及矫形外科手术；心脏、肺部、食管及血管手术；全关节置换手术中预防感染。
【规格】按C16H15N4NaO8S算（1）0.75g （2）1.5g （3）2.0g【用法用量】可深部肌内注射、静脉注射或静脉滴注。
1．肌内注射：0.25g注射用头孢呋辛钠加1ml注射用水或0.75g注射用头孢呋辛钠加3ml 注射用水，轻轻摇匀使成为不透明的混悬液。
2．静脉注射：0.25g注射用头孢呋辛钠最少加2ml注射用水或0.75g注射用头孢呋辛钠最少加6ml注射用水，使溶解成黄色的澄清溶液。
3．静脉滴注：可将1.5g注射用头孢呋辛钠溶于50ml注射用水中或与大多数常用的静脉注射液配伍（氨基糖苷类除外）。
一般或中度感染：一次0.75g，一日3次，肌内或静脉注射。
重症感染：剂量加倍，一次1.5g，一日3次，静脉滴注20～30分钟。
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编号：TSD—GY—001-00
头孢呋辛钠
工艺规程
常德南方制药有限公司
目录
一、产品概述
二、化学反应过程及工艺流程
三、生产过程
四、原辅料、粗品、成品的质量标准
五、技术安全与防火
六、综合利用与“三废”治理
七、操作步骤
八、劳动组织与岗位定员
九、设备一览表
十、原材料消耗定额和经济指标
十一、物料平衡
一、产品概述:
1． 产品名称：
名 称：头孢呋辛钠 英 文 名：Cefuroxime Sodium 汉语拼音：Toubaofuxinna
化学名称：(6R,7R)-7-[2-呋喃基（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代
-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐
2． 批准文号： 国药准字H19991168 3． 化学结构：
O
O
N
H 3CO
2
分子式：C 16H 15N 4NaO 8S 分子量：446.37 4． 理化性状：
本品为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。
本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶。
5． 临床用途：
头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐，是第二代头孢菌素，为抗生素类药。
它抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性菌有效，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。
对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似头孢氨苄，主要包括葡萄球菌和链球菌。
6． 包装规格、要求及贮藏： 6.1 包装：
铝桶包装,每桶5Kg ，每箱2×5＝10kg 。
6.2 贮藏：
遮光，密封，在阴凉干燥处保存。
6.3 有效期：
暂定1年。
二、化学反应过程及工艺流程
1. 化学反应过程：
2．工艺流程图
混合物
三、生产过程：2
1、3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备
于无水反应罐中加入二甲基乙酰胺25.4kg,干燥二氯甲烷5.8kg，二甲基甲酰胺5.0kg,【顺式】－2－【2－呋喃基】－2－【甲氧亚氨基】乙酰铵14.0kg，降温至－40℃，保持该温度加入三氯氧磷11.8kg，再将温度控制在－20℃下继续搅拌50小时分钟，再将温度降至－30℃保存，备用。
于反应罐中加入62.6kg甲醇和78.2kg水，7－ACA19.6kg，降温至－50℃，加入15％氢氧化钠溶液39.2L，再于－40℃搅拌1小时，然后用4mol/L的盐酸10.0L调节PH值7.0～8.0；向该反应液中加饱和碳酸氢钠溶液154.6L，温度升至0℃～2℃，在此温度下加第一步的反应液，搅拌25分钟，用15.6L 4mol/L稀盐酸调节PH值2.0，析晶，离心，滤饼先后用37.0kg水和37.0kg二氯甲烷洗涤，40℃下真空干燥得DCCF22.8kg,收率为85％左右。
2、头孢呋辛酸的制备
于反应罐中加入DCCF22.8kg 和THF92.0kg ，于0℃搅拌溶解，降温至- 50℃左右，再向该冷溶液中滴加59％的氯磺酸异氰酸酯四氢呋喃溶液28.8kg（氯磺酸异氰酸酯17.0kg,四氢呋喃11.8kg）然后控温- 50℃左右搅拌反应1小时, 然后，将10℃水87.0kg迅速加入上述反应液中，温度迅速升至10℃，并维持该温度搅拌1小时；反应液中加乙酸乙酯洗2次，每次19.6kg，保留水相，水相加0.4kg活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液用12L4mol/L 稀盐酸调至pH2.0～ 2.5，控制温度在5℃以下，析晶，离心，滤饼分别用冰水洗涤两次,每次10.0kg 室温风干后再40℃下真空干燥至恒重得头孢呋辛酸23.0kg左右，收率90%左右。
3、头孢呋辛钠的制备
于反应罐中加入头孢呋辛酸23.0kg,丙酮-水（90：10）149.6kg, 搅拌，温度25℃，待完全溶解后，加4.4kg活性炭脱色15分钟钛棒过滤,用丙酮-水（90：10）10.0kg洗炭渣, 合并滤洗液, 在约1h内缓慢加入10%异辛酸钠丙酮溶液99.4kg(异辛酸钠9.0kg，丙酮90.4kg), 滴加完毕继续搅拌15min, 降温至5℃左右, 析晶，过滤，滤饼用17.4kg丙酮洗涤后， 40℃下真空干燥, 得头孢呋辛钠21.8kg左右, 收率91%左右。
4、头孢呋辛钠的精制
于反应罐中加入头孢呋辛钠粗品21.8kg，加丙酮-水（95：5）105.8kg，搅拌待完全溶解后，然后加入活性炭1.4kg，脱色20分钟，滤除活性炭，用丙酮-水（95：5）5.6kg洗炭渣，合并滤洗液，过0.22um的微孔滤膜，加丙酮11.6kg，滴加完毕继续搅拌15分钟，滤液于5℃下养晶1小时，析晶，离心，用26.0kg丙酮洗涤一次，40℃真空干燥，得头孢呋辛钠20kg左右，收率91%左右。
四、中间体、成品的质量标准：
五、技术安全与防火：
六、综合利用与“三废”治理：
1．综合利用
生产头孢呋辛钠所使用的有机溶剂丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃等打到回收车间装桶，分别进行回收处理。
2．“三废”处理
废水：生产过程中不产生废水，主要是清洗设备所使用的水，约每天排44.44份，排至废水处理总站，与废液合并处理。
废液：每批产生的废液约22.49份，收集生化处理。
废气：包括生产废气和燃油废气，生产废气较少，通过排风管排至酸雾净化吸收塔加碱水处理后排放，燃油锅炉的废气已达到国家一级排放标准。
废渣：每批约0.12份，和蒸馏釜残液一起送至合作单位进行焚烧。
七、操作工时与生产周期：
八、劳动组织与岗位定员
1．劳动组织
生产部长
车间主任
车间副主任车间副主任
（兼跟班调度）（兼跟班调度）
合成组长精制组长
班组班组
2．岗位定员
合成与精制工段分别采用两班两运转进行倒班生产
九、设备一览表：
十、原材料消耗定额和经济指标：
1.收率机算：
DCCF实得量
DCCF收率＝——————————× 100％ 85±5％
7-ACA投料量
头孢呋辛酸实得量
头孢呋辛酸收率＝—————————× 100％ 90±5％ DCCF投料量
头孢呋辛钠粗品实得量
头孢呋辛钠粗品收率＝——————————× 100％ 91±5％
头孢呋辛酸投料量
头孢呋辛钠成品实得量
头孢呋辛钠成品收率＝——————————× 100％ 91±5％
头孢呋辛钠粗品投料量
2.原料单耗：
十一、物料平衡：。