棕色脂肪组织

2 BAT产热机制——去甲肾上腺素（NE）控制产热

哺乳类动物BAT活动的最终目的是产生热量。BAT主要作用是调节机体温度,参与能量的消耗,因而与保持机体重量也有关。

2．1 去甲肾上腺素对BAT的快速作用——控制产热

去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，冷暴露条件下，交感神经末梢释放NE激活组织，是产热增加的生理基础(HimmsH agen，1990；Baumuratov等，2003；Baumuratov等，2005)。寒冷刺激, 脂肪细胞周围交感神经末梢释放的去甲肾上腺素，通过作用于棕色脂肪细胞上的受体，使细胞内cAMP浓度发生改变，最终影响甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。

机体中的肾上腺素能受体（AR）有α、β两种，其中β分为β1、β2、β3，β1在成熟的棕色脂肪组织中表达；β2在棕色脂肪组织中没有表达；β3在棕色脂肪组织和白色脂肪组织中都有表达。每种受体的作用方式和机理不同。

NE信号主要通过β3肾上腺素能受体控制产热 (HimmsHagen等，1990；Smith等，2004；Oana等，2006)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的β3肾上腺素能受体，与Gｓ蛋白偶联活化腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度增加，从而激活cAMP依赖的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最终使促进脂滴中贮存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸（见图1）；PK A 使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化,成为有活性的形式，有活性的CREB能直接诱导PPAR激活UCP1和PG C-1α的表达。这种生热主要是通过脂解作用激活了UCP1，是大多数哺乳动物的主要生热方式。但是对于像猪这样的BAT 中缺乏β3肾上腺素能受体的动物的产热方式则主要是通过β1肾上腺素能受体的作用(Atgie等，1996；Himms-Hagen 等，1995)。NE刺激BAT，β1肾上腺素能受体表达增加，使交感神经紧张，从而产热。α2肾上腺素能受体抑制产热(Mc Mahon等，1982)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的α2肾上腺素能受体，与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度降低，抑制产热（见图1）。α1肾上腺素能受体作用方式：NE刺激或冷暴露，α1肾上腺素能受体增加,使线粒体内Ca2+浓度增加,增加产热，这种产热可能还是与cAMP有关(Zhao，1997；Baumuratov等，2005)。Ca2+在此扮演着第三信使的作用，类似于cAMP(Baumuratov等，2005)。

2.2 去甲肾上腺素对BAT的慢性作用

去甲肾上腺素对BAT的慢性作用主要是引起棕色脂肪细胞的增殖和分化。

2.2.1 细胞增殖

1964年Camerond等就发现动物在寒冷环境中BAT分裂指数增加，10 d左右细胞内DNA含量可增加3～4倍。给小鼠和大鼠注射NA(核酸)也可产生类似的变化（Rehnmark等，1989；Geloen等，1990）。为了进一步研究这个过程，Bronnik ov等（1992）用原代培养的棕色脂肪细胞进行研究。细胞在含有小牛血清的培养基中可自然分裂,通常在6 d左右就可达到融合。在细胞融合前的增殖阶段，NA可明显增加DNA合成。在无小牛血清环境下，培养细胞不出现自然分裂，此时N A也能明显刺激DNA合成。这表明NA确实具有促进棕色脂肪细胞增殖的作用。一些能促进细胞内cAMP浓度增高的物质都可通过与NA类似的方式增加DNA合成。因此可以说cAMP是非成熟细胞增殖的信使。

2.2.2 细胞分化

在生理性诱导的募集反应中,也出现细胞分化程度的增高,表现在线粒体生成增多和UCP基因表达增加,这些变化可增加组织的产热能力。细胞分化的调节也可用培养细胞来研究。NA可增加UCP mRNA的表达和细胞内UCP的含量,这种刺激反应在细胞融合期最为明显(Rehnmark等，1990)。利用能增高细胞内cAMP浓度的物质（如forskolin或cAMP的类似物）也能引起相同的反应，很明显NA引起基因表达主要是由β-AR介导。因此在成熟棕色脂肪细胞，NA通过激活β3-AR和cA MP增高诱导基因的表达，cAMP也是棕色脂肪细胞分化的信使。cAMP引起非成熟细胞DNA的合成，在成熟细胞中则引起UCP的表达。

棕色脂肪组织 - BAT与解偶联蛋白

3 BAT与解偶联蛋白

线粒体内膜的解偶联蛋白(UCP)是决定BAT功能的关键因素(Heaton等，1978)。UCP是参与能量代谢的重要蛋白质。解偶联蛋白是一种在棕色脂肪组织特异表达的线粒体内膜蛋白质，分子量为32 kDa。UCP的作用是作为脂肪酸阴离子转运载体。

UCP解偶联机制

3．1 UCP解偶联作用

电子传递链产生H+跨线粒体内膜的势能。在偶联状态下，势能驱使H+通过ATP 合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为ATP 的化学能。由于UCP在线粒体内膜上有特殊的通道，由电子传递链泵出的氢离子直接通过这种通道流回线粒体内，使跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，ADP 不能进行磷酸化形成ATP，物质氧化与ATP 生成脱偶联，即质子渗漏，而成为产热过程，能量以热能形式释放，减少了ATP 合成(Lowell等，1997；Boss等，2000)(见图2)。

3.2 UCP分类

UCP有五大类，UCP1主要存在于棕色脂肪组织中，UCP2广泛分布于组织器官中(包括棕色和白色脂肪组织)，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中枢神经系统中。在棕色脂肪组织中存在的只有UCP1、UCP2和UC P3。UCP1 在啮齿类动物中的主要作用是产生热量以维持体温及能量稳态,在控制体重和脂肪含量中有重要作用；UCP2 主要阻止脂肪酸氧化和脂质的累积(Yu等，2000)；UCP3非颤抖的生热作用（Jezek，1998）。近年来的研究表明，UCPs 不仅与组织的产热有关，而且关系到个体的代谢方向与速率(Nisoli等，1998)。UCP2、UCP3 基因突变小鼠表现出肥胖与糖尿病；敲除UCP1基因的小鼠虽不表现为肥胖，但表现出明显的畏寒倾向(Nisoli等，1998)。

3.3 UCP 的主要生理作用

3.3.1 调控线粒体合成ATP与产热

UCP具有解偶联活性，能降低线粒体膜电位，限制ＡＴＰ合成，增加产热，调节机体产热，维持体温。UCP介导H+内流，使能量以热量的形式散发，有助于维持机体体温。UCP1 主要分布于棕色脂肪组织(BAT) 中，BAT 是产热的主要组织。通过基因敲除技术，使小鼠UCP1基因失活后，其对寒冷不耐受（Nisoli，1998）。

3.3.2 调节细胞呼吸及NAD+/NADH比例

当能量底物供应过量、ATP水平增高或当ADP不足时，线粒体呼吸受到抑制，NAD+/NADH比例降低，UCP使线粒体膜电位低于某一阈值，限制ATP的产生，促进细胞呼吸，维持NAD+/NADH比例，对合成脂肪、生酮及氨基酸代谢均有重要作用。

3.3.3 抑制ROS（活性氧）的生成

ROS 的产生与△μH+呈正相关,线粒体外膜的质子回流减少，引起△μH+提高，导致线粒体呼吸链的电子传递阻力增大，抑制电子沿呼吸链传递，使电子易发生泄漏而产生Ｏ2-·。这样当ADP 下降，ATP合成减少、△μH+提高时，ROS 产生增加，导致氧化应激增强（Fleury等，1997）。脂肪酸β氧化增强时，UCP2和UCP3的ｍＲＮＡ水平升高。脂肪过度氧化使ROS过量产生，UCP2、UCP3 可能会通过解偶联作用，防止△μH+的过度提高,使ROS 产生减少。UCP2和UCP3在脂肪酸代谢中的作用可能也是减少脂肪酸过度代谢产生的ROS。此外寒冷会增加ROS的产生，而寒冷也会诱导UCP1的表达，所以寒冷增加UCP1来产热，可能只是UCP1抑制ROS的副作用（Fleury等，1997）。因此可以认为UCP最直接、最本质的功能可能还是抑制ROS，而其它的功能只是这一功能所产生的结果（Fleury等，1997）。

棕色脂肪组织 - BAT与PGC-1α

4 BAT与PGC-1α

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子（PGC-1α）是诱导棕色脂肪细胞UCP1高表达的重要激活因子。PGC-1α主要在棕色脂肪细胞表达，而白色脂肪细胞表达极少(Liu等，2004)。PGC-1α与棕色脂肪细胞的分化及其生理功能关系密切，是调控机体能量代谢的重要基因。在调节肝糖异生、骨骼肌葡萄糖转运、胰岛素敏感性、适应性产热、线粒体功能、