经典抗血小板治疗药物临床研究进展

综述与进展

经典抗血小板治疗药物临床研究进展

万文辉(综述),钱晓明(审校)

南京军区南京总医院干部病房一科,江苏南京210002

作者简介:万文辉(1968 ),江西进贤人,副主任医师,博士。研究方向:老年心血管病。

通讯作者:钱晓明,主任医师,硕士研究生导师。研究方向:老年心血管病。

主题词:血小板聚集抑制剂

中图分类号:R972.7 文献标识码:A 文章编号:1009 6647(2011)07 1533 03 抗血小板药大致可分为血栓素A2(thr ombox ane A 2,T XA 2)抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、P2Y12拮抗剂(三代噻吩吡啶不可逆以及其他可逆抑制类型)、糖蛋白IIb/III a 拮抗剂(g ly co protein b/!a,G P b/!a)、PA R 1(pr otease act ivated recepto r 1,P AR 1)拮抗剂。其中后三者是较新型抗血小板药物。但经典抗血小板药物相对经济有效目前仍广泛使用,近年来临床研究亦取得不少进展。本文就经典抗血小板治疗临床研究进展方面进行综述。1 作用机制

1.1 血栓素A 2抑制剂:阿司匹林 血栓素A2是血小板激活的一个重要通路,与血小板的聚集与释放反应密切相关。环氧化酶1(cyclo ox yg enase 1,CO X 1)是花生四烯酸生成血栓素A 2(thro mbo xane A 2,T XA 2)合成过程中的关键限速酶,阿司匹林通过不可逆乙酰化环氧化酶 1第529位点上的丝氨酸,阻断血小板合成血栓素A 2,从而发挥抗血小板聚集效应起到防止血栓形成的作用。

1.2 磷酸二酯酶抑制剂 代表药物:西洛他唑与双嘧达莫。cA M P (Cyclic adenosine monophosphate)负责细胞内信息传递以抑制血小板的活化和凝集反应。磷酸二酯酶抑制剂通过增加血小板的cA M P 浓度而达到抑制血小板聚集作用。西洛他唑为血小板及平滑肌上选择性磷酸二酯酶!抑制剂,抑制T XA 2引起的血小板聚集及扩张血管。2 临床应用研究进展

2.1 阿司匹林 是临床应用最早也最广泛的抗血小板药物。目前已知,使用同一抗血小板治疗方案的患者血小板抑制程度高度变异。研究表明,小剂量即有较充分的抗血小板作用,当用CO X 1特异性的检测法检测时,30~40mg 的阿司匹林能够达到完全抑制COX 1,更高剂量并不能有更好的检测结果。高剂量的阿司匹林并不与更好的临床结果相关,而出血风险特别是上消化道出血明显增加。小剂量阿司匹林在心血管病二级预防作用已经为许多临床研究所证实,65岁以上人群、糖尿病人群、高血压人群等心血管事件风险越高的人群获益及出血风险均大,但其在心血管病一级预防方面的价值尚存争论。

2009年发表的AT T 荟萃分析研究[1]共纳入6项一级预防研究。结果表明,一级预防阿司匹林组(每年0.51%)每治疗

1000例每年比安慰剂组(每年0.57%)减少严重心血管事件0.6例,而增加出血0.3例(自0.07%增至0.10%)。同时对16个二级预防临床试验分析显示:阿司匹林用药组(6.7%)每1000例比安慰剂组(8.2%)减少严重心血管事件15例,中风减少1/5,男性与女性具有同样的效果。研究显示,一级及二级预防预防均有效,后者更为明显。但其后发表的A A A 研究[2]对阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的地位提出了质疑。AA A 研究筛查28980名无心血管疾病症状的受试者A BI (an kle br achia l index )。低ABI 者(A BI ∀0.95,n =3350)纳入临床试验,随机分为阿司匹林组(100mg /d)和安慰剂组。结果显示,与安慰剂相比,阿司匹林对冠脉事件、脑卒中和冠脉血运重建的影响无统计学差异。意大利Carlo P atrano 教授[3]分析了两个研究,指出AA A 试验存在设计缺陷,阴性结果可能与其样本量较小而不足以确切证实A T T 研究中心血管事件相对风险降低12%的结果。此外,动脉狭窄后血小板与红细胞释放更多的二磷酸腺苷(adenosine dipho sphate;AD P)至外周血管,使血小板活化、血栓素的释放更依赖于A DP 。外周血管病时血小板更新加快也可能干扰实验结果。

阿司匹林一级预防减少糖尿病患者心血管事件效果方面,现有证据还存在诸多矛盾。J PA D 研究[4]是一项来自日本的小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机对照临床研究,入选病例共2539例。结果共发生154例动脉粥样硬化事件,阿司匹林组68例,对照组86例,风险比为0.80,差异无统计学意义。阿司匹林组发生1例患者致死性心脑血管事件(卒中),对照组发生10例患者致死性心脑血管事件,两者比较差异无统计学意义(风险比为0.10)。亚组分析显示,对于65岁及以上的糖尿病患者,阿司匹林组动脉粥样硬化事件发生率显著降低达32%(风险比为0.68)。与安慰剂组相比,阿司匹林组无论是消化道出血还是颅内出血发生率均无显著增加。研究结果显示,小剂量阿司匹林在亚洲糖尿病人群中具有良好的有效性、安全性(风险比对照组下降20%却仍未达到显著差异分析与事件发生率较低而样本量相对小有关)。但2009年发表的一项对157项随机对照研究进行的荟萃分析显示[5],与接受安慰剂者相比,接受阿司匹林的糖尿病患者主要心血管事件、心血管死亡或全因死亡风险无显著降低,阿司匹林可显著降低此人群中男性患者的心肌梗死风险,对女性则无此有益作用。

我国于2010发布了多个关于阿司匹林用于心脑血管疾病一级及二级预防的专家共识或指南,可供临床使用参考。心血管疾病一级预防中国专家共识[6],建议服用阿司匹林75~100

mg/d作为以下人群的心血管疾病一级预防措施:糖尿病患者40岁以上,或30岁以上伴有1项其他心血管病危险因素,如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿。高血压且血压控制到150/90mm H g以下,同时年龄>50岁或有靶器官损害或糖尿病;未来10a心脑血管事件危险>10%的患者;)合并下述3项及以上危险因素的患者:血脂异常、吸烟、肥胖、>50岁、早发心血管病家族史。80岁以上老人应仔细权衡获益一风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林。中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐意见[7]:对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d,急性期后可改为预防剂量(50~ 150mg/d);溶栓治疗者,阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用。中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南推荐意见[8]:对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或T IA患者,除少数情况需要抗凝治疗,大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和T IA复发;抗血小板药物的选择以单药治疗为主,氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50~ 325mg/d)都可以作为首选药物。

2.2 磷酸二酯酶抑制剂

2.2.1 双嘧达莫(Dipy ridamole) 双嘧达莫因可以导致正常冠状动脉对狭窄冠状动脉的#窃血∃作用,使狭窄冠状动脉供血区缺血加重,而限制了其在冠心病治疗应用。近来治疗进展主要集中在卒中防治上。2008年Chatur vedi[9]主要根据已发表的两项大型临床试验欧洲卒中预防研究2((the Second Eur o pean St roke Pr evention Study,ESPS 2)和欧洲/澳大利亚缺血卒中预防试验(the European/A ustr alasian Stro ke Prev ention in Reversible Ischaemia T r ial,ESP RIT)结果综述认为阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂对非心原性脑梗二级预防更为有效,相对于单用阿司匹林,可将卒中相对风险降低20%~23%。其后公布的缺血性卒中二级预防试验PR oF ESS[10](Prev ention Regimen F or Effectiv ely av oiding Second St rokes,P RoF ESS)比较了阿司匹林加缓释双嘧达莫与氯吡格雷的疗效结果。此项试验是迄今为止,全球规模最大的缺血性卒中二级预防试验。有35个国家695家医院参加,包括20332例患者,其中亚洲人群占36%,中国提供了18%的研究病例。结果显示,阿司匹林加双嘧达莫复方制剂与氯吡格雷预防卒中及血管性事件疗效相当,阿司匹林加双嘧达莫的主要出血事件(包括颅内出血)风险显著高于氯吡格雷,头痛是阿司匹林加缓释双嘧达莫常见的不良事件,影响药物依从性。PRo FESS研究急性轻度脑梗亚组分析显示,在死亡率、再梗、大出血或严重不良事件等方面两种方案均无差异。

2.2.2 西洛他唑(Cilostazol) 西洛他唑具有抗血小板、扩血管、抑制平滑肌增殖等多种生物学活性,已证明可有效抗血小板、扩张血管,出血不良反应发生率低。该药于1988年在日本上市,是第一个被批准用于治疗间歇性跛行的药物。近期观察其对心脑血管病的疗效临床研究报道较多。

一项对12个随机试验荟萃分析表明[11],西洛他唑无论对外周血管病、脑血管病,还是支架植入患者均可减少血管事件特别是脑血管事件,不增加出血事件。对非心源性卒中患者,西洛他唑在缺血性卒中的二级预防方面比阿司匹林更为有效,更少发生出血事件,但西洛他唑组头痛、头晕、腹泻、心悸、心动过速发生率比后者高[12]。我国多中心完成的临床试验:缺血性卒中后西洛他唑与阿司匹林比较研究(Cilo stazol v ersus As pir in for Seco ndar y Ischemic Stro ke P reventio n,CA SISP)研究表明[13],两药在中风复发上无显著差异,但阿司匹林组脑出血并发症显著高于西洛他唑,提示西洛他唑安全性更好。

近来,其在使用药物涂层支架(dr ug eluting stent,DES) PCI术后的价值受到重视。DECLA RE L ON G及D ECL A RE DIA BET ES两项多中心随机对照研究观察了药物涂层支架术后三联抗血小板(西洛他唑加阿司匹林加氯吡格雷)治疗的效果,其入选对象分别是长病变及糖尿病且接受药物涂层支架治疗的患者。研究结果表明,与标准二联抗血小板(阿司匹林加氯吡格雷)治疗相比,三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心脏事件,且不显著增加出血事件,提示加用西洛他唑的三联抗血小板治疗对于提高高危患者、病变术后的长期疗效有益。这种差异甚至在2a后的随访观察仍能看到[14]。另一项DECL A RE[15](Dr ug Eluting stenting follo wed by Cilostazol treatment R Educes A dv erse Ser ious car diac E v ents)注册研究入选了3099例DES术后患者,接受三联抗血小板治疗的患者在1a随访时的心肌梗死及支架血栓风险均显著低于接受二联抗血小板者,不增加出血风险。

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