脊髓性肌萎缩症诊疗指南(2019年版)

脊髓性肌萎缩症诊疗指南（2019年版）

脊髓性肌萎缩症

概述

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由于运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。

病因和流行病学

SMA为常染色体隐性遗传。其致病基因SMN1位于5q13.2，编码运动神经元存活蛋白（SMN）。SMN是一个广泛表达的管家蛋白。SMN作为亚单位与Sm 蛋白结合，以SMN复合体形式募集Sm核蛋白和小核核糖核酸（snRNAs）组装成核糖核蛋白复合物（snRNPs）。snRNPs的主要功能是参与pre-mRNA加工，调节mRNA的转运、代谢和翻译。SMN失功能仅仅特异性影响运动神经元的致病机制尚不清楚。

SMA发病率为1/10 000～1/6000，携带率为1/50～1/40。中国尚无SMA发病率的流行病学资料。

临床表现

患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将SMA分为4型：

1. SMAⅠ型又称Werdnig-Hoffman病，1/3患者在宫内表现为胎动减少，出生时为松软儿。患者在6个月内发病，平均发病年龄在生后1个月。表现为全身松软无力，严重肌张力低下。由于舌、面和咀嚼肌无力，大多数患儿出现吸吮和吞咽困难，可见舌肌萎缩和震颤。肋间肌受累可以出现呼吸困难，腹式呼吸。胸部呈钟型外观。下肢较上肢受累重，近端较远端严重。严重躯体中轴部位肌无力使患儿不能控制头部运动，不会抬头或翻身，没有独坐能力。卧位时，双下肢呈髋外展、膝屈曲的蛙腿体位。肌肉萎缩多不明显，部分患儿轻度关节畸形。患

儿智力好，腱反射消失，四肢感觉正常。患儿肌无力进行性加重，最终失去所有自主运动能力，鼻饲喂养，反复呼吸道感染而致呼吸衰竭。80％患儿1岁内死亡，很少活过2岁。

2. SMAⅡ型患儿生后6个月内发育正常，可以获得从卧位到独坐的能力。之后出现运动发育停滞，通常在生后18个月内出现症状，表现为缓慢加重和近端为主的全身性肌无力和肌张力低下，导致运动发育落后。查体可见四肢肌肉无力及舌肌萎缩和震颤，50％患者可见手部震颤。患儿可以独坐，但始终不能独立行走。随着时间推移，出现脊柱侧弯，可快速发展并严重影响呼吸功能。早期可以出现大关节挛缩。一般可存活至10～20岁。智力正常。

3. SMAⅢ型又称Kugellberg-Welander病。生后1年内运动发育正常。从幼儿期至青少年期均可发病，可以获得独立行走的能力。根据发病年龄，该病又可以分为Ⅲa和Ⅲb两个亚型，Ⅲa型发病在3岁前，Ⅲb型发病在3岁后。50％Ⅲa型患儿在14岁左右失去独走的能力，伤残程度较Ⅲb型重。患儿肌无力呈缓慢加重，近端肢体为主，早期可以呈节段性分布。预后相对较好，患者可以行走多年，后期可能出现脊柱变形。可以存活至中年，智力正常。

4. SMAⅣ型：又称成人型SMA。多在30～60岁发病，表现出显著的四肢近端无力，尤其是肢带肌无力，病情进展缓慢，寿命不受影响。

辅助检查

1.血清肌酸激酶（CK）SMAⅠ型大多正常，SMAⅡ型和SMAⅢ型患者可见2～4倍轻度增高，但一般不会超过正常值的10倍。

2.肌电图检查针极肌电图在SMAⅡ/SMAⅢ型患者可见高波幅长时限的运动单位电位，提示存在神经源性受损。而Ⅰ型SMA患儿针极肌电图可见去神经支配的改变，部分患者缺乏神经再生的典型表现。

3.肌肉活检在SMAⅠ型患儿可见典型的肌肉病理改变。成束的发育不良肌纤维中存在成群的肥大肌纤维，SMAⅠ型与SMAⅡ型肌纤维呈棋盘格样分布。在SMAⅢ型患者，可见大片或整束的小角状萎缩肌纤维和两种类型的肌纤维肥大，有时可见肌纤维群组化现象和SMAⅡ型肌纤维占优势，可见个别肌纤维坏死、涡旋肌纤维和肌纤维核内移现象。

4.基因检测SMA基因检测的金标准是通过多重连接探针扩增法（MLPA）、定量聚合酶链反应法（qPCR）或二代测序法（NGS）对SMN1和SMN2基因进行定量分析。SMN1纯合缺失也可通过聚合酶链反应（PCR）后结合限制性内切酶酶切消化的方法检测。这种方法的优势在于检测速度快、检测费用低，不过此法无法获得SMN1或SMN2拷贝数。而复合杂合缺失的检测和SMN1拷贝数有关，SMN2拷贝数则对患者预后评估与治疗方法的选择至关重要。SMN1两个拷贝的纯合缺失即可诊断SMA。如果发现患者只有1个SMN1拷贝，且临床表型与SMA 相符，则需对剩余的SMN1基因进行测序，检测是否存在其他微小突变。如果发现两个完整SMN1拷贝，基本可以排除SMA的可能性，但如果患者临床表型非常典型或有家族史，则仍需对SMN1基因进行测序。如果测序结果未发现SMN1致病性变异，临床表现提示SMA，肌电图检测结果提示神经源性损害，则应考虑其他运动神经元疾病的可能性。

诊断

SMA通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA婴儿会临床表现为肌张力低下，进行性、对称性的近端肌肉无力，下肢重于上肢，面肌不受累，但经常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力，但膈肌运动相对正常，进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。儿童期起病的患者情况类似，会有肌张力低及近端肌肉无力的表现，但球部、呼吸肌受累的情况较少见。

SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。SMN基因座位于人体5号染色体的反向重复区域，其中包含一个同源基因SMN2。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA时，应当首先考虑进行基因检测。基因检测结果明确的无须再进行肌活检。约96％的SMA患者由SMN1基因外显子7、8纯合缺失导致，或只存在外显子7纯合缺失。大多数患者的缺失遗传自父母，有2％的患者SMN1两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有3％～4％的病例，SMN1一个等位基因缺失，而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在SMA患者中发现SMN2的缺失，在一般人群中，每个5号染色体上SMN2的拷贝数从0到4个不等，SMA患者通常至少携带一个SMN2拷贝。