脱细胞真皮基质在口腔医学领域的应用进展

[提要] 脱细胞真皮基质( acellular dermal matrix， ADM) 是近年兴起的新型真皮移植替代材料，由异体或异种皮经过特殊处理制备而成。

由于ADM 去除了皮肤中的全部细胞成分和部分可溶性蛋白，生物相容性极佳，目前在皮肤烧伤治疗、腹壁缺损修补、硬脑膜修复、软硬组织充填和美容整形方面得到广泛应用。

作者着重对ADM 在口腔医学领域的应用进展进行综述，同时也对其制备和生物学特性作了简单介绍。

[关键词] 脱细胞真皮基质; 缺损修复; 组织充填; 口腔医学
脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix， ADM)的研究最初集中在烧伤领域。

对于烧伤引起的皮肤缺损，临床上主要采用自体全厚或中厚皮片进行修复，虽然受区修复效果较好，但缺点也非常突出：一是供区损伤严重，术后瘢痕明显;二是供区组织量有限，修复大面积缺损有一定困难。

采用刃厚皮片可以在一定程度上缓解组织供给量问题，但由于缺少真皮支持，皮片成活后受区容易形成瘢痕，影响外形和功能，特别是在颜面和关节部位。

因此，寻求组织供应充足、能保证真皮厚度的异体材料，成为当时的研究热点。

有证据显示，异体皮肤移植免疫反应主要作用于皮肤的细胞成分[1]。

在哺乳动物真皮中，由于缺少表达组织相容性抗原的主要细胞，免疫原性极低[2]。

1985 年， Heck 等[3]首先采用异体真皮作为自体表皮载体进行烧伤治疗，获得成功。

但未经处理的异体真皮仍然含有成纤维细胞、微血管内皮细胞、皮肤附件细胞等低抗原成分，生物相容性仍有待改善。

1993年，Compton 等[4]成功制造出无细胞异体真皮基质并应用于临床，使得异体皮移植成功率得到了质的提高。

其后，ADM 的临床应用普遍开展，并由单纯的烧伤治疗延伸到腹壁缺损修补、硬脑膜修补、软硬组织充填等多个领域[5～7]。

由于口腔黏膜与皮肤结构和功能相似，近年来，ADM 在口腔黏膜缺损修复中也得到了广泛应用，并迅速拓展到口腔医学各个学科。

本文着重对ADM 在口腔医学的应用进行综述，同时也对ADM 的制备和生物学特性进行介绍。

1 ADM 的制备和种类制备ADM 的关键是尽可能去除皮肤的细胞成分，保留真皮内的细胞外基质，维持完整的胶原形态和基底膜结构。

ADM 的制备方法很多，最常用的是Dispase- Triton 法和 NaCl- SDS 法。

前者先用 Dispase或胰蛋白酶消化皮片，再用Triton- 100 洗涤，去除组织内的细胞和抗原成分[2]。

后者先以高渗NaCl 去除表皮，再用SDS 液洗脱细胞[8]。

只要控制得当，两者均能达到彻底脱细胞的目的，但有报道[9]认为，后者基质中残留了较多的抗原成分。

除上述方法外，其他方法还有低浓度胰蛋白酶法、反复冻溶法、NaOH 消蚀法和平衡盐孵育法[10， 11]。

根据供体来源，临床应用的ADM 可分为异体ADM 和异种 ADM。

前者来源于人体皮肤，后者主要由猪皮制备。

根据ADM 外形，可分为片状 ADM 和微粒型ADM。

微粒型又称可注射型，多用于凹陷畸形的微创充填。

根据制备后胶原分子的化学结构，又可分为交联型和非交联型。

修复上皮缺损时，通常选择非交联型，移植后吸收改建快。

若进行组织充填，则可选择交联型，移植后胶原改建慢，外形更稳定[12]。

2 ADM 的生物学特性
2.1 ADM 的成分ADM 去除了表皮细胞和真皮中的成纤维细胞、微血管内皮细胞、皮肤附件细胞、朗格汉斯细胞及部分可溶性蛋白，仅保留细胞外基质和相对完整的基底膜[9]，因此主要由纤维性结构构成，基本成分包括Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、Ⅶ型胶原、弹性蛋白、层粘蛋白、硫酸角质素和纤维连接素等[8， 9]。

制备方法不同，ADM 的基质成分略有差异， Dispase -Triton 法制备的 ADM 中，Ⅶ型胶原和纤维连接素几近消失[9]。

采用NaOH 消蚀法，胶原保存完好，但基底膜破坏严重[10]。

基质成分的差异对ADM 移植后的生物学行为会产生一定影响。

2.2 ADM 的生物相容性如前所述，皮肤移植的免疫反应主要作用于表皮细胞、真皮中的内皮细胞及成纤维细胞，细胞外基质和胶原的免疫原性极低。

ADM 清除了皮肤中的上皮成分，具有良好的生物相容性，因此可在体内长期存留。

大量研究证实，异体ADM 移植不存在临床可见的排斥反应，也未检测到明确的
组织器官毒性和细胞毒性[13]。

但种属来源不同，ADM 移植后的局部反应也存在差异。

一般认为，异种ADM 不会引起急性排斥反应，是否存在慢性排斥则有争议。

多数作者临床应用异种ADM 时，没有观察到明显的排斥反应。

但组织学研究发现，大鼠体内移植猪ADM 后1a，局部仍能检出广泛的宿主抗猪体液和细胞免疫反应[14]。

姜笃银等[15]用猪ADM 修复人烧伤创面时也观察到类似现象：尽管全部病例近期效果良好，但移植12.8±6.9 周后，却有少数病例出现严重的迟发性排斥反应，最后ADM 被完全排斥。

虽然不能排除制作方法或工艺的影响，但也提示，对异种ADM 移植的远期疗效应予重视。

由于交联型ADM 引起的早期炎性反应较非交联型明显[12， 15]，采用交联型异种ADM 移植时需特别注意。

2.3 ADM 的作用机制在皮肤移植中，真皮成分的多少是影响创面愈合后弹性和外观的重要因素，创面挛缩程度和瘢痕形成量与真皮含量成反比[16]。

当真皮不足时，迁入的成纤维细胞合成不成熟的细胞外基质，改建后即形成瘢痕[17]。

由于ADM 包含真皮全层，胶原和基底膜保存完好，移植后不仅可以提供足够的真皮含量，还能提供规则排列的胶原纤维和弹力纤维[18]，因而杜绝了形成受区瘢痕的组织学基础。

不同ADM 移植方式的作用机制不同，概括而言，ADM 具有三方面功能：创面覆盖作用、引导组织再生作用和支架作用。

修复上皮缺损，主要发挥创面覆盖和引导组织再生作用。

ADM 外侧基底膜可为上皮细胞移行提供平台，加速上皮化进程。

作为充填材料，真皮内的网状结构又可为血管内皮细胞、成纤维细胞的附着和迁移提供良好的支架，促进血管化进程。

研究发现，ADM 移植体内 2 周后，基质内有新血管形成[19]。

而在开放创面，血管化进程在移植后1 周已启动[2]。

成纤维细胞的迁入同时进行，ADM 移植5～8 周后，新生成纤维细胞已能合成自体胶原，而来自ADM 的异体胶原，移植 2a 后仍有存留[20， 21]。

因此，整个移植后改建过程中，ADM 体积基本维持稳定。

但在新生成纤维细胞分泌自体胶原前，ADM 还是存在移植后吸收。

由于植入部位、材料类型不同，各家报道差异较大，从无吸收到3 个月吸收 48%不等，多数介于15%～20%，主要发生在移植后 4～6 周内，吸收程度与植入部位血供状况、是否暴露、脱水和水化程度、是否活动以及是否存在轻度炎症或慢3 ADM 在口腔医学领域的应用ADM 在口腔医学领域的应用，以牙龈萎缩治疗最早，资料也最全面，其次是腭裂修复。

国内报道多集中在近年，偏重黏膜缺损修复和腮腺术后Frey 综合征的防治。

3.1 在口腔黏膜缺损修复中的应用相对烧伤造成的皮肤缺损，口腔黏膜缺损一般面积较小，ADM 移植后周边上皮向中心移行，最终完成上皮化过程并不困难。

因此，相关研究也多采用ADM 单独移植。

概括而言， ADM 修复黏膜缺损的适应证包括：黏膜白斑切除、舌原位癌切除、腭部良性肿瘤切除、牙龈瘤切除、浅表脉管畸形切除、前庭沟加深术、瘢痕切除及外伤性黏膜缺损[18， 23～25]。

涉及部位包括唇，颊，舌，口底，口腔前庭，牙龈，硬、软腭，扁桃体和上颌窦[18，23～26]。

国内报道最小修复面积1.44cm2，最大 1
4.00cm2，成活率 95%～98%以上[18， 23， 24]。

临床未见明显排斥反应，失败病例多为ADM 溶解所致，可能与ADM 和受区贴敷不严，受区止血不彻底以及血肿造成ADM 与基底组织分离有关[24]。

因此，采取适当方式保障ADM 与受区严密贴敷 ( 图1) ，是成功修复上皮缺损的关键。

ADM 移植失败的另一原因是缺损过大。

有报告采用255cm2 的 ADM 修复上颌窦癌切除后遗留的创面，发现ADM 中心部位有点状干性坏死，作者认为可能与上皮细胞不能及时爬行到中心区域有关[23]。

究竟多大的黏膜缺损是单纯ADM 移植的极限，尚无报道。

Rhee 等[25]曾采用 ADM 修复咽侧黏膜缺损，平均面积25cm2，移植后均获成功。

为寻求修复大面积口腔黏膜缺损的有效方法，保障ADM 充分上皮化，复合移植是值得探讨的方向。

Izumi 等[27]将口腔黏膜上皮细胞接种到ADM 表面，通过体外培养，获得复合ADM，但尚未进入临床应用。

3.2 在腭裂和口鼻瘘修复术中的应用过去20 年，腭裂修复取得了极大进展，但仍然面临复裂和功能重建两大难题。

据报道，腭裂复发率为11%～23%，主要与裂隙较宽、黏骨膜瓣张力过大有关[28]。

张力过大的另一结果是术后瘢痕严重，软腭挛缩，影响语音。

为关闭过宽裂隙，过去多采用舌瓣、颊脂垫瓣或颊肌黏膜瓣修复。

2003 年， Clark 等[29]用 ADM 代替局部组织瓣进行裂隙封闭，7例患者全部成功，无复裂，也未观察到瘢痕挛缩和软腭变短;有趣的是，尽管有2 例因裂隙过宽，术后口腔侧黏骨膜瓣裂开，
ADM 暴露，但 4 周后 ADM 仍能完全上皮化，最终将裂隙封闭。

作者认为，在黏骨膜瓣和硬腭间插入ADM，即使遗留 1～2mm 的裂隙不能关闭，也不会影响修复效果。

由此推测，植入ADM 还可能具有预防复裂的作用。

这一观点随后被证实，Steele 等[30]选择 2 组连续病例，一组采用传统两瓣法，另一组在黏骨膜瓣下植入ADM，修复成功率分别为 83.3%和 100%。

换言之，联合ADM 可以降低 16.7%的腭裂复发率。

对于腭裂术后的口鼻瘘，由于存在局部瘢痕，术后再次复裂的比例高达9%～65%[31]。

受ADM 修复腭裂启示，Kirshner 等[31]首先通过动物试验探讨了ADM修复口鼻瘘的可行性。

研究发现，即使不封闭鼻腔黏膜，或口、鼻腔黏膜均不能完全封闭，置于骨面和黏骨膜瓣间的ADM 仍能完全上皮化而将瘘口修复。

随后尝试9 例患者均获成功，其中第 1 次接受修复手术6 例，第 2次2例，第3次1例。

1例在修复口鼻瘘的同时行牙槽裂修复，术中将ADM植于松质骨和牙龈之间，创口愈合未受影响，无松质骨外漏[31]。

Cole 等[32]应用 ADM 修复口鼻瘘 5 例，也取得了满意效果。

3.3 在腮腺切除术中的应用Frey 综合征是腮腺切除术后的常见并发症，表现为进食时腮腺区皮肤潮红和出汗，机制是手术造成腮腺咬肌筋膜损伤或缺损，节后副交感神经暴露，与支配汗腺的神经发生错位交联，遇到食物刺激需分泌唾液时，错位交联区的汗腺接受信号而同时分泌汗液。

采用自体组织将副交感神经和皮肤汗腺神经隔离，是预防Frey 综合征的有效方法，包括颞肌筋膜、大腿阔筋膜、胸锁乳突肌瓣以及自体脂肪组织等。

但自体移植需开辟第二术区，增加了患者的痛苦和手术时间。

2001 年，Govindaraj 等[33]采用 ADM 置于腮腺咬肌筋膜和残余腮腺组织之间，有效降低了Frey综合征的发生。

其后Sinha 等[34]也有类似报道。

叶为民等[35]采用ADM 预防腮腺术后 Frey 综合征 64 例，结果显示，未植入ADM 组， Frey 综合征主观发生率63.33%，客观发生率 80%。

植入 ADM 后，主观发生率3.33%，客观发生率 6.67%，表明 ADM 是预防腮腺术后Frey 综合征的理想材料。

该研究同时显示，术中植入ADM 还有预防涎漏的作用。

在腮腺切除术中植入ADM，另一个作用是可以有效充填术区凹陷，改善腮腺区术后外形。

3.4 在颜面畸形整复中的应用ADM 在颜面整复中的应用主要包括老年性唇皱缩和颜面凹陷畸形的治疗。

早期的丰唇手术多采用自体真皮，制成条状后，埋植于唇上1/3 皮下，并固定在口轮匝肌上。

为改善手术效果，Guerrissi 等[36]在植入自体真皮的同时埋植1 块 ADM，获得了满意的丰满度。

Tobin 等[37]植入卷筒状 ADM 进行上唇整复，临床效果也不亚于自体真皮移植。

随着材料学的发展，现已研制出可进行组织内注射的微粒型ADM。

Sclafani 等[38]采用该型 ADM 治疗唇皱缩畸形24 例，随访 3～12 月，美学效果满意。

除真皮外，传统丰唇术还包括自体脂肪移植，缺点是吸收明显。

Castor 等[39]联合应用自体脂肪移植和 ADM，整复效果优于单纯脂肪移植。

对于手术、创伤和发育造成的颜面凹陷畸形，ADM 充填在整形外科界已被广泛采用，充填部位包括鼻翼、鼻唇沟、口角、颏部、颊部、下颌下、腮腺区，材料类型包括片状和微粒型，应用方式包括手术植入和注射充填[40，41]。

由于ADM 充填颜面凹陷畸形或不对称畸形具有可重复性，因此特别适合生长发育期的儿童患者。

除异体ADM 外，近年国内有采用异种ADM 进行面部充填的报道[42]。

3.5 联合组织瓣在口腔和咽缺损重建中的应用由于ADM 具有创面覆盖和上皮重建的双重功效，在修复口咽缺损时，可以和无上皮或上皮不足的复合组织瓣联合应用。

作者曾报告1 例髂骨肌皮瓣重建上颌骨缺损病例，当复合组织瓣移植到口内后，发现皮岛面积不足，作为补救，术中采用ADM 覆盖暴露的骨面和肌，结果创面上皮化效果良好[24]。

2001年，Sinha 等[26]采用胸锁乳突肌瓣联合 ADM 修复咽侧缺损10 例，所有创面均一期愈合，术后 2 周拔出胃管经口进食，随访未发现ADM 收缩和咽狭窄。

3.6 在前臂皮瓣供区修复中的应用前臂皮瓣是口腔颌面部缺损重建常用的组织瓣，对于供区遗留的皮肤创面，多采用自体全厚皮片修复，结果在修复供区的同时，往往又形成新的创伤。

受ADM 治疗烧伤的启示， Rowe 等[43]采用 ADM联合超薄刃厚皮片修复前臂皮瓣供区，结果发现，在恢复局部功能方面与全厚皮片无差异，且外形美观，患者满意度更高。

Ho 等[44]也认为，全厚皮片和 ADM联合刃厚皮片修复前
臂皮瓣供区的临床效果相当。

随后，Sinha 等[45]单独用 ADM 修复供区缺损52例，术后8～12周创口完全愈合，瘢痕不明显，腕部和手指运动与对侧无差异。

但Wax 等[46]指出，尽管单独运用ADM，术后外形美观、功能差异不明显，但创面愈合时间却明显长于刃厚皮片，对此，需有清楚的认识。

3.7 在牙龈萎缩治疗中的应用牙龈萎缩在中老年患者中极为常见，目前，最常用的治疗方法是腭侧组织瓣修复。

为减小创伤、避免术后供区疼痛和畸形，近年有大量采用ADM 替代腭组织瓣治疗牙龈萎缩的报告。

一般认为，ADM 和腭组织瓣都能达到根面覆盖的目的，且疗效稳定[47， 48]。

但在提高根面附着量、增加牙龈厚度及宽度、降低牙周袋深度等方面，ADM 的修复效果不如自体腭组织瓣[48]。

为有效恢复牙龈高度，有作者采用ADM 联合腭组织瓣治疗牙龈萎缩，发现术后12 个月内，两者牙龈附着高度无显著差异，但24 个月后，联合组牙龈附着水平明显高于单独应用ADM 组和腭组织瓣组，而且牙龈更厚，因此主张复合移植[49]。

有研究在ADM 中加入釉基质形成蛋白，试图通过促进牙本质和牙周骨质再生，提高牙龈附着水平，但效果不甚理想[50]。

除牙龈萎缩外，ADM 还可作为引导组织再生膜，治疗牙槽骨垂直性吸收。

3.8 在牙种植中的应用ADM 在牙种植中的应用涉及 3 个方面：在种植体植入之前，应用ADM 覆盖拔牙窝，可以防止牙槽骨吸收，维持牙槽骨外形。

在拔牙窝内充填可吸收羟基磷灰石(HA) 后再应用 ADM，疗效更佳[51]; 在植入过程中，用ADM 覆盖在植入骨内的种植体表面，可以引导种植体周围骨再生，促进种植体与牙槽骨的骨整合，增加种植体表面的牙龈厚度[52， 53]; 在种植体植入后，ADM 移植同样可以提高种植体周围的牙龈附着水平，增加牙龈宽度和厚度[54]。

4 放疗和化疗对 ADM 移植的影响关于放射区黏膜缺损是否可以采用ADM修复，一些学者曾有疑虑[25]。

动物实验表明，植入体内的ADM 经放射线照射后，成纤维细胞的迁入和早期血管化进程被延迟，但从长远看，各种细胞的再生、ADM的厚度和移植成活率都不受影响[55]。

在放射线照射区，植入的ADM 也观察到类似情况[56]。

因此有理由相信，对需要进行术前、术后放疗的患者，完全可以采用ADM 修复。

Sinha 等[26]报道 AMD 联合胸锁乳突肌瓣修复咽侧- 颈部贯通性缺损 14 例，其中1 例接受术前放疗，11 例接受术后放疗，无 1 例出现创口裂开或不愈，也未发现受区收缩和咽喉狭窄。

李建虎等[57]在术前、术后放疗区移植ADM13例，全部存活，再次证实了放射区移植的可行性。

关于化疗对ADM 存活的影响，文献报告较少，李建虎等[57]在8例术前化疗、12例术后化疗患者中应用ADM，同样获得成功。

但化疗对ADM 的愈合进程是否存在影响，目前尚无报道，有必要加强相关研究。

5 展望
在口腔医学领域，ADM 的单独运用及与自体组织瓣的联合应用已有较充分的研究。

受相关学科发展的启示[58～60]，今后有以下方向有待口腔医学工作者探索： (1) ADM 作为支架材料的组织工程，诸如各种生长因子基因转染的成纤维细胞-ADM复合人工口腔黏膜的研制。

(2)血管化预成ADM瓣的制备，即将ADM 埋植在知名动静脉表面，经过一段时间孵育后，制取动静脉- ADM 复合体，形成可游离移植的血管化ADM 瓣，用于颌面部缺损重建。

(3)颈动脉置换。

将ADM 制成管状，探讨置换颈部大动脉的可行性。

对于后者，作者已开展相关研究工作。

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