现代抗结核药物的研究进展
抗结核病新药研发进展
药肺 结核 治疗有效 的抗 结核病新药。 开发抗结核 病 新药 的主要 目标 包 括寻找 快速作 用 药
物， 以期 能够缩短 现行肺 结核长治疗期 ， 及开发对耐药结核
杆 菌有 活性药物 、 对持 续性 和休 眠性结核杆 菌均具 活 开发
性药物等。尽管 目前 抗结 核病药 物开发管 线有限 ， 但还 是
・
５４ １
上海医药
２０ ０ ８年
第２ ９卷
第 １ 期 １
ｌ 硝基 咪唑 类化合 物 由 Ｒ ３４ ｖ５７基 因编码 酶的催化下被结核杆菌代谢性地激活 ， 许多硝基眯唑类化 合物 （ 别是咪 唑并 嗯唑和 咪唑并 进而才 能发挥 抗 结核杆 菌 活性 。Ｏ Ｃ一 ６６３在 ５ｍ ／ ｇ 特 Ｐ ７８ ｇ ｋ
（ Ｃ ＝００ ６ ｇｍ ） ＭＩ ．０ ／ Ｌ
・ ・
二芳基 喹啉类化合 物／ Ｍ ２ ７ Ｔ Ｃ ０
・
对耐药结核杆菌有优异的体外活性
ｍ ） Ｌ
（ Ｃ ＝ ００ － ．９ ＭＩ ． １ ０ ０
・
在结核杆菌感染小 鼠和天竺 鼠中呈 良好的体内活性
・
对休眠性结核杆菌具有体 内杀菌活性 Ｔ ２ ７正处 Ｉ ＭＣ ０ Ｉ Ａ期临床研究阶段 对多药耐药结核杆菌有好的体外活性 治疗多药耐药肺结核患者有效
抗结核病新药研发进展
肺结核仍是全球最 常见和最 严重 的感染性 疾病 之一 。 世界 卫生 组织 估 计 ， 球 每年 新诊 出肺 结核 病 例数 约 达 全
８０ 人 ， ８万 每年 有近 １０万人 死 于该 病 。肺 结 核 的发生 率 ６ 逐 年上升 ， 而多药耐药（ 特别是 泛耐药 ） 结 核的发生 率也 肺 在全球许 多地 区持续升高 ， 由此成 为全球 一大严 重公共 卫 生问题 。相 比之下 ， 新药 的开 发却滞 后于 肺结 核的治疗 和 预 防需求 。 自４ ０多年前 利福 平 （ｉｍ ｉ） ｒａ ｐｎ 上市后 ， ｆ 全球 范 围内仅批 准了利福布丁 （ｉｂ ｔ ） ｒａｕｉ 和利 福喷丁 （ｉ ｐｎｉ ） ｆ ｎ ｒａｅｔ ｅ ｆ ｎ 菌感染患者化学 预防及 对难治性肺结核即多药耐药和泛耐
抗结核药物研究进展
抗结核药物研究进展任立歆作者单位: 300074 天津市儿童医院随着迁移人口的增加、取得性免疫缺点综合征(AIDS)的流行、耐药菌株的显现,使结核病又成为危害人类健康的头号杀手。
据WHO估量每一年约有200万人死于结核病,尤其是在A IDS感染严峻流行的地域。
我国是全世界22个结核病高负担国家之一,在数十年的临床应用中,传统药物均显现不同程度的耐药性,阻碍临床医治成效。
2000年全国结核病流行病学抽样调查报告显示,取得性耐药率由1984 /1985年的%增至2000年的30% ,耐多药率为% ,其中初始耐多药率为% ,取得性耐多药率为%。
严峻的结核病上升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
现将抗结核药物研究进展介绍如下。
利福霉素类一、利福喷汀( rifapentine)利福霉素类药物的衍生物,具有广谱抗菌作用,抗菌谱同利福平,试管中抗菌活性比利福平高2～10倍, 向细胞内移动性为利福平的10倍, 对各类生长状态和各类生长环境的结核分枝杆菌均有杀灭作用,是全效杀菌药。
利福喷汀的蛋白结合率可达98% ～99% ,口服吸收好,清除半衰期较利福平延长4～5倍[1] ,在组织中停留时刻较长,更适于距离给药,具有长效强杀菌作用[2]。
每周1次服药每次450～600 mg, 9个月联合化疗疗程终止时,痰菌阴转率、病变医治有效率和空洞闭合率与利福平每日联用组医治成效一致,说明临床医治成效与利福平相似。
二、利福布汀( rifabutin)螺哌啶利福霉素s的衍生物,作用机制为抑制RNA聚合酶,干扰DNA生物合成。
口服吸收快, 4 h 达到峰值。
在人体组织散布良好,在肺组织的浓度比血浆浓度高5～10倍,尿液浓度比血浆浓度高100倍。
利福布汀的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于利福平,使之能够集中散布在巨噬细胞内且具有较强的活性。
该药血清t 1/2约为16 h,要紧用于耐药结核杆菌和非结核分枝杆菌病的医治。
耐药结核病的治疗及其进展(2022)
耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。
根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。
2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。
故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。
耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。
它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。
近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。
表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。
Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。
79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。
结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。
抗结核病新药研发进展
抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。
据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。
结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。
现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。
本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。
BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。
它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。
Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。
据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。
PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。
它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。
Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。
研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。
SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。
它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。
Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。
有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。
TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。
它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。
新型抗结核药物的研究进展
氟 喹诺酮 类药 物 中的第 三 、 药 物有 不少具 有 较强 的抗 结核 四代
分枝 杆菌 活性 。环丙 沙 星 已作 为抗结 核 药应 用于 临床 ， 司帕沙 星属
于第 三代 喹诺 酮类 药物 ， 核 杆 的作用 与异 烟肼 、 福平 相 当 ， 对结 利 由 于 其具 有光 毒 性 ， 床应 用受 到 一定 限制 ； 临 莫西 沙 星 、 加替 沙 星［ ６ １ 和
罗 红霉 素 、 阿奇 霉素 、Ｉ４ ８其 中罗红 霉 素抗 结核 分枝 杆 菌作 用最 Ｇ２４ ，
强。 与利福平 和异烟肼 有协 同作 用 。 Ｉ４８由 Ａ ｂｔ 司开发 ， Ｇ ２４ ｂｏ 公 ｔ 现处 于 临床前研 究 阶段。此类 药物有 良好 的药动 学特征 ， 口服易 吸收 ， 组
织穿透 眭好 ， 组织 细胞 内浓度高 于血 药浓度 ， 有 中等 长的半 衰期 。 并 ２ 氨基糖 苷类 ． ４ 此类 药物 中应用 较多 的有 阿米 卡星 、 异帕 米星 、 巴龙 霉素 。 中 其 阿米 卡星是 卡那 霉素 引入 氨基 羟 丁酰链 的半合 成 品 ， 体外 抗结 核 杆 菌 的活性 高于卡 那霉 素 ， 主要 用 于抗耐 药 结核 杆菌 。异 帕米 星是 庆 大 霉 素 Ｂ和 卡那霉 素 Ａ 的结合 物 ，对 耐阿 米卡 星的结 核杆 菌有效 。 巴龙霉 素是从 链 霉菌 培养 液 中获得 的一 种 氨基糖 苷类 药 物 ， 链霉 与
天然 抗结 核药物 —— 硫乙 酰霉 素 ， 种低 分 子量化 合 物在 体 内和体 这
外 均 具有 抗 结核 能力 ， 耐 药结 核 分枝 杆 菌亦 有 作用 ， 研 制始 于 对 该 ２０ 年 ， 计进 入 临床应用 尚需数 年。 ０１ 估
１ 肽类 ． ３
肺结核治疗进展
肺结核治疗进展肺结核（Tuberculosis，简称TB）是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，主要通过空气飞沫传播。
近年来，肺结核的治疗进展取得了令人鼓舞的成果。
本文将就肺结核治疗的新方法、药物和疫苗等方面进行深入探讨。
一、新的治疗方法1. 全球核心抗结核药物联合治疗计划：此计划旨在提高耐多药结核治疗成功率。
通过联合使用包括里法布星、布达拉胺和异烟肼等在内的有效药物，从而减少药物耐药性。
2. 微生物组学：借助高通量测序技术，探索结核菌的基因组学、转录组学和蛋白质组学特征，以实现精准治疗和个体化治疗。
3. 快速诊断和检测技术：随着分子诊断技术的进步，如PCR和基因芯片技术的应用，肺结核的早期诊断和检测变得更加快速准确，为及时进行治疗提供了有力支持。
二、新的抗结核药物1. 利福平：这种新型抗结核药物可广泛应用于多种结核菌感染，特别是对多药耐药结核病的治疗效果显著。
2. 抗结核新药开发：研究人员正致力于开发更多种类、更高效和更安全的抗结核药物，以满足不同患者的需求，并应对药物耐药性的挑战。
三、肺结核疫苗研究进展1. BCG疫苗改良：BCG疫苗是目前最常用的预防结核病的疫苗，但其有效性存在一定限制。
研究人员正努力改良BCG疫苗，以提高保护效果和持久性。
2. 新型疫苗研发：目前，针对结核菌特定抗原的新型疫苗正在研发阶段，这些疫苗有望在预防肺结核的有效性和安全性上取得突破。
四、肺结核治疗策略1. 个体化治疗：根据病人的具体情况，采取个体化治疗策略，包括选择合适的药物组合、给药时间和剂量等，以提高治疗效果。
2. 药物依从性：提醒病人按照医嘱规定规律服药，并监测药物治疗的依从性，以确保药物的有效性和治疗的成功率。
3. 综合治疗：结合药物治疗、营养支持和健康教育，以促进患者的康复和恢复健康。
总结：随着科技的进步和全球合作的加强，肺结核治疗取得了显著的进展。
新的治疗方法、抗结核药物和疫苗的研究不断推进，为肺结核患者提供了更多的治疗选择和希望。
抗结核病药的研究进展
哚奎 宁唑酮生物碱 ， 其对敏感或耐药结核杆菌活性均高于异烟 肼，其作用机制可能为 Ｄ Ａ嵌入剂， Ｎ 并可能存在毒性问题【】 １。 ０ ２ 利福霉素类 随着利福平的发现 ，各国研究机构相继开发 ． ９ 了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物 ，如利福喷丁、利福 拉齐、利福布丁等 。利福喷丁于 １９ 年在美 国获得批准用于 ９８ 治疗结核病 。利福布丁为利福霉素的螺旋哌啶衍生物，对结核 杆菌的抑菌作用比利福平约强 ４ 。主要用于分枝杆菌的肺部 倍 感染，对利福平耐药的结核杆菌菌株亦有效。利福拉齐 比利福 平具有更强 的杀菌作用 ， 口服吸收好 ， 对结核分枝杆菌 的 ＭＩ Ｃ比利福平强 ６ ４倍 ，而半衰期长达 ６ｈ １ ０ｔ。 ６ ２１ 新 大环 内酯类 新大环内酯类药物是内酯环大小或取代 ． Ｏ 类型与红霉素不同的半合成衍生物 ，研究表明其具有抗结核杆 菌作用 ，用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗 。主 要衍生物以第二代的罗红霉素，克拉霉素， 阿齐霉素和第三代的 泰利霉素为代表，其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强［ ６ 】 。 ２１ 氨基糖苷类 氨基糖苷类中应用较多的有阿米卡星 ，异 ． １ 帕米星 ，巴龙霉素等。阿米卡星是在卡那霉素结构 中的链霉胺 部分引入氨基羟丁酰链 ， 其体外抗结核活性高于卡那霉素。异 帕米星是庆大霉素 Ｂ和卡那霉素 Ａ的结合物 ， 抗菌活性不如 阿米卡星， 但对耐阿米卡星的结核菌株有效。巴龙霉素是从链 霉菌培养液中获得的，主要用于多药耐药结核病的治疗［ 。 １ ０ ］ ２ ２ 喹诺 酮类 喹诺酮类药物属化学合成抗 菌药。其 中 ． １ 第三 和第 四代有不少具有较强的抗结杆菌作用 ，而且与其他抗结核 药之间无交叉耐药性。 目前这类药物已成为耐药结核病的主要 选用对象。如第三代氟喹诺酮类药物环丙沙星 ，左氟沙星，氧 氟沙星 ，司帕沙星等具有较强的抗结核分枝杆菌活性【 。 四 １ 第 ｌ １ 代氟喹诺酮类药物莫西沙星、加替沙星和加仑诺沙星等显示更
抗结核药物的研究新进展
结核病 （ ｂ ｒｕｏｉ Ｔ ） ｔ ｅ ｌｓ ， Ｂ 是结核分 枝杆菌 （ ｃ ｂ — ｕ物 （ Ｖｓ联 用 能有 效 治疗 Ｈ Ｖ／ Ｂ感染 ； ＡＲ ） Ｉ ＭＴ
ｃ ｒ ｍ ｔｂｒｕ ｓ ， Ｂ ￣ 起 的仅次 于艾滋病 （ Ｉ Ｓ ｔ ｉ ｅｃ ｌ ｉ ＭＴ ） ｌ ｅｕ ｕ ｏｓ ＡＤ ）
Ｏ Ｃ ６ ６ ３ ＭＣ ０ 、Ｌ 一 ８ ８ Ｓ 一 ０ 。 Ｐ 一７ ８ 、Ｔ ２ ７ Ｌ ３ ５ 和 Ｑ １９
关键词：结核病 ；抗结核药物 ；结核分枝杆菌；多耐药结核病
中 图 分 类号 ：Ｒ ７ － ９ ８３ 文献 标 识 码 ：Ａ
Ｐｒ ｇ ｅ ｓｉ ｔ ｉ ｓｏ ｎｔｔ ｏ ｒ ｓ ｎ ｓ ｕｄ ｅ ｆａ ｉｕｂｅ ｃ ｏ ｇ ｎ ｓ ｒ ｕｌ ｕｓａ ｅ ｔ
ｑ ｎｏ ｏ ｅ ， ｉｒ ｍ ｉ ａ ｏ ｅ ， ｉｒ ｌ ｕｉ ｌｎ ｓ ｐｙ ｒ ｅ ， ｘａ ｏ ｉ ｉ ｏ ｓａ ｉｍ ｉ ｓ Ａｎｄ ｉ ｉ ｔｏ ｕ ｅ ｅ ｐ ｏ ｓｎ ｕｉ ｌ ｎ ｓ ｎ ｔｏｉ ｄ ｚ ｌ ｓ ｄ ａ ｙ ｑ ｎｏ ｉ ｅ ， ｒｏｌｓ ｏ ｚ ｌｄ ｎ ｎｅ ｎｄ ｄ ａ ｎｅ ． ｎ ｒ ｄ ｃ ｄ ｎ ｗ ｒ ｍｉｉ ｇ ｔ
Ｃｕｉ ｂ ｎ， ｏ Ｓｈ ｎｇ ｈ ａａ ｄ Ｊａ ｇ Ｘｉ ｏ ｌｉ Ｙｕ— ｉ Ｃａ ｅ — ｕ ｎ ｉ ｎ ａ —ｅ
（ｉ ｕ ｎＩｄ ｓｉｌｎｔｕｅ ｆ ｔ ｉｔ ｓＣ ｍａ ｔ ｎ ｌ ｈ ｒ ｃｕｉａＧ ｏｐＣ ｒｏａ ｏ ， ｈ ｎ ｄ １０ ２ Ｓｃ ａ ｕｔａＩｓｔｔ Ａｎｉ ｏｉ ， ｈ ｉ ａ Ｐ ａｍａｅｔ ｌ ｒｕ ｏｐ ｒｔ ｎ Ｃ ｅｇ ｕ６ ０ ５ ） ｈ ｎ ｒ ｉ ｏ ｂ ｃ Ｎａ ｏ ｃ ｉ
ａ ｄＳ １ ９ａｅｍｏ ｅｐ ｏ ｓｎ ． ｎ Ｏ． ｒ ｒ ｒ ｍｉｉｇ ０
利福平药物的研究进展
利福平药物的研究进展（石家庄学院化工学院，河北石家庄050035）摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床上要紧用来作为肺结核病的医治药物。
本文要紧介绍了利福平药物的研究进展。
关键词：利福平;结核分枝杆菌;利福霉素利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前医治结核病最有效的药物之一。
该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。
利福平与依托DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，避免该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录进程，使DNA和蛋白的合成停止。
一、利福平的发觉进程利福平发明于1965年，利福平的发觉使结核病的医治又发生了一次更大的飞跃, 有的专家对利福平的抗结核作用评判超级高，以为此刻抗痨医治已进入利福平常代，并以为过去要手术医治的结核病，有了利福平完全能够不需手术而把病情操纵下来。
咱们在实际工作中，已证明利福平是一种专门好的抗痨药。
二、利福平的理化性质利福平(Rifampicin ,RFP)-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。
本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解{2}.利福平为脂溶性药物，在水中%）[4]RFP的结构式如下：利福平的紫外吸收特点：取干燥至恒重的RFP适量，加甲醇制成必然浓度的溶液，以甲醇作空白，于200~600nm的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如以下图【3】：3、利福平的药理及药效利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。
该药对结核分枝杆菌和部份非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。
利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。
结核病的诊断与抗结核治疗新进展
结核病的诊断与抗结核治疗新进展随着医学科技的不断进步和研究的不断深入，结核病的诊断与抗结核治疗也在不断取得新的进展。
在本文中，我们将探讨结核病的诊断方法和新的抗结核治疗方案。
一、结核病的诊断方法1. 临床症状与体征结核病的典型症状包括慢性咳嗽、咳痰、咯血、低热、乏力等。
体征方面，患者可能出现体重下降、纳差、肺部啰音等。
临床医生可以通过详细询问患者病史和进行体格检查来了解病情，但这些症状和体征并非特异性，因此需要结合其他方法进行诊断。
2. 结核菌素试验结核菌素试验是一种常用的结核病辅助诊断方法。
该试验通过皮内注射结核菌素（PPD），根据注射部位出现的硬结或红斑的大小和硬度来判断患者是否感染结核分枝杆菌。
然而，结核菌素试验的结果可能受到多种因素的影响，例如BCG疫苗接种、非结核分枝杆菌感染等，因此需要结合其他检测方法进行综合判断。
3. 结核病病原学检测近年来，分子生物学的进展使得结核病的病原学检测更加准确和迅速。
PCR（聚合酶链反应）技术可以检测结核分枝杆菌的核酸，其灵敏度和特异性高于传统的培养方法。
此外，还可通过基因测序等方法进行鉴定和鉴别。
4. 影像学检查胸部X线和CT扫描是常用的结核病影像学检查方法。
通过检查肺部的阴影、空洞、结节等变化，可以辅助诊断结核病。
此外，还可以利用PET-CT技术评估病变活动性，判断治疗效果。
二、抗结核治疗的新进展1. 药物疗法目前，抗结核治疗的首选药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。
然而，由于结核分枝杆菌的耐药性问题日益严重，传统的治疗方案逐渐无法满足临床需求。
因此，近年来针对耐药结核病的新一代抗结核药物不断涌现。
例如利福昔明、贝达替尼等药物，对多药耐药结核病和极耐药结核病显示出良好的疗效。
2. 联合治疗方案联合抗结核治疗是目前常用的治疗策略之一。
根据药物敏感性测试结果，将多种抗结核药物联合应用，以降低治疗失败和耐药的风险。
此外，联合抗病毒治疗也被用于治疗HIV与结核病共感染的患者，以防止疾病的恶化和复发。
利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展
生１ 月第 鲞第 １ 期
Ｃ ｉ Ｊ ｌ ｉ ａｓＥｅｔ ｎ ｄ ｉ ）Ｊｎａ ， １ 。０ ４ Ｎ ． ｈ Ｃ ｎ ｉ （ ｌ ｒ ｉ Ｅ ｉ ｎ ， ｕ ｙ ５ ２ ０ Ｖ １ 。 ０１ ｎ ｉｃ ｎ ｃｏ ｃ ｔ ｏ ａ ｒ１ ０ ．
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综 述 ・
利奈 唑胺 抗 结 核作 用 的研 究 及 其 最 新进 展
唐 神 结 肖和 平
近 年 来 ， 药 结 核 病 尤 其 是 耐 多 药 结 核 病 耐 （ ｕｔ ｄｕ ｅｉ ａｔｕ ｅｃｌｓ ， Ｒ Ｔ ） ｍ ｌ—ｒｇｒｓ ｔ ｂｒｕｏｉ ＭＤ — Ｂ 和广泛耐 ｉ ｓｎ ｔ ｓ
０ ５～１ｍｇ Ｌ 显示 了强大 的杀菌 活性 。一些学 者研 ． ／ ， 究 发现 ， 利奈 唑胺抗 ＭＤ Ｒ菌株 的 ＭＩ Ｃ值为 ０ １ ５— ．２
分 枝杆 菌作用 ， 其抗 Ｍ Ｂ的最低 抑菌 浓度 （ Ｉ ） Ｔ Ｍ Ｃ 值
物 ， 药 以其 独 特 的作 用机 制 、 该 良好 的抗 菌 活性而备
受关 注 。该 药 主要用 于控制 耐万 古霉 素革 兰 阳性球 菌所 引起 的感染 ， 近研究 显示 ， 最 利奈 唑胺具 有 良好 的抗 结 核 分 枝 杆 菌 （ ｃｂ ｃｅ ｕ ｕ ｅｃ ｌ ｉ， ｍｙｏ ａｔｒ ｍ ｔｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｕｓ ＭＴ ） 用 ， Ｂ作 对耐 药 菌 株也 显 示 了强大 的抗 菌 活性 ，
近研究 结果 显示 ， 利奈 唑胺抗敏 感菌 株和 Ｍ Ｒ菌株 Ｄ 的 ＭＩ 为 ０ １５～ ＃Ｌ ＭＩ铀和 Ｍ Ｃ Ｃ值 ．２ ４ｍ ， Ｃ Ｉ帅均为 ０５ ． ｍ＃Ｌ Ｍ Ｒ菌株 中有些 耐喹诺酮类 和利福 布Байду номын сангаас 。Ｔ — ，Ｄ ａ ｔ ｏ等 也证 实其利奈唑胺 抗耐 药 （ 包括 ＭＤ ．Ｂ 菌 ＲＴ ）
现代抗结核药物的研究进展
２ 抗结核药物 的研究进展
２１ 蛋 白质组学的应用加速药物 的筛 选 ：中 国科学 院微 生物所张立 ． 新实 验室使用带 有绿色荧 光蛋 白（ Ｆ ） Ｇ Ｐ 表达 载体 的牛型结核 分支杆 菌 Ｍｙ ｏａｔｒ ｍ ｂ ｖｓ 毒 株 ｂｃｌ ｓＣ ｌ ｔ — ｕ ｒ ． Ｂ Ｇ 菌 株 ｃｂ ｃ ｉ ｏｉ 减 ｅｕ ａｉｕ ａｍｅ ｅ Ｇ ６ｉ 即 Ｃ ｌ ｔ ｎ 作为测试菌株 ．建 立了 Ｂ Ｇ高通量筛选模型作 为抗 结核病活性成分 Ｃ 的筛选 。本研究进 一步通过细胞 水平 的实 验验证 了 ａｙｓｍｉｉ 在 ｂ ｓｏ ｃｎＪ Ｂ Ｇ细胞 内会 自发转变 为 ａ ｏ － ｂ ｓ ｍ ｅ Ｃ ｔ ｐ ａｙ ｏ ｉ ｎＣ而发挥其 抗结核 活性 ｒ ｓ ｉ 的初步假设 ． 并揭示了该类化合物可 以克服 ａｒｐ ａ ｙｓｍｉｎＣ不稳定 ｔ － ｂｓｏ ｃ ｏ ｉ 的缺点 ．本论文 的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定 的抗 结核前体药物提供了理论依据 这些研究成果首次揭示了ａｙｓ ｉ ｎ ｂｓ ｍｃ ｏ ｉ 类化合 物的硫醚迈克加 成产物是 更加稳定 的且具 有定高反 应活性 的 Ｍｉｈｅ ｃｅｔｒ具有更 高 的生 物利用率 和药效 潜力 ． ｃ ａｌ ｃｐｏ． ａ 为研制新 一类 抗 Ｔ 的 临床 药 物 奠 定 了基 础 Ｂ ２２ 结核分枝杆 菌抗药机制 ： ． 氟喹诺酮类 药物具有半衰期长 、 杀菌活 性强 、 可与其他抗结核药联合使用等特点 ． 成为缩短疗程 的候 选药物 ， 同时还有杀伤持 留菌 的功效 ．其通过抑制 Ｄ Ａ促旋 酶活性来抑制细 Ｎ 菌生长 管如此 ． 尽 临床大量应用也 导致很 多耐药 菌的形成 最新研究 发现 ， 结核分枝 杆菌五肽重复蛋 白 ＭｆＡ可 以模 拟 Ｄ ｐ ＮＡ结构 ， 能直接 与促旋酶互作从而阻断氟喹诺酮的结合 国科学院微生物研究所米 中 凯霞课题组研究解 释了 Ｍ ｐ ｆ Ａ体 内和体外实验结果差 异性的原 因 ， 并 首次表 明了小 Ｇ Ｐ酶在 结核分枝杆菌氟喹诺酮抗性 调控 中非 常重要 Ｔ 的功能 ． 为进一步了解氟喹诺酮抗性形成的机制和开 发新 的氟喹诺酮 药物和药物靶标提供 了理论基础 ２ 阻断结 核杆菌二氢 叶酸还原酶 ： ＷＴ ＿ ３ 在 Ｏ的支 持下 ， 中国 、 印度 、 肯尼亚 、 日利 亚和美 国的科 研人员组成 合作 团队， 尼 对结核分枝 杆菌 的二氢叶酸还原 酶开展 了高通 量筛选 和药效学评价 结果发现 了一 ．
抗结核新药研究进展
引导公众养成良好的生活习惯，增强身体免疫力，降 低感染结核病的风险。
加强学校健康教育
将结核病知识纳入学校健康教育课程，从小培养青少 年的健康意识和预防能力。
06
实际应用与案例分析
成功案例分享
案例一
某抗结核新药在全球范围内成功治愈 了数万例耐药结核病患者，显著降低 了结核病的复发率和死亡率。
知情同意权
确保受试者充分了解试验目的、风险和权益，并自愿签署知情同意 书，避免任何形式的强迫或诱导。
隐私保护
确保受试者的个人信息和健康状况得到严格保密，防止数据泄露和 滥用。
确保药物可及性与公平性
降低药物价格
通过技术创新和规模化生产，降低抗结核新 药的成本，使更多患者能够获得可负担的药 物。
完善药品采购机制
探索新的药物作用机制，以克服现有抗结核药 物的局限性，提高疗效和降低副作用。
联合用药方案
研究更加有效的联合用药方案，以提高治疗效果并减少耐药性的产生。
政策与资金支持的重要性
政策引导与激励
政府应制定相关政策，鼓励和引导制药企业、研究机构和高校投入抗结核新药的研究。
资金投入
加大对抗结核新药研究的资金投入，提供稳定和可持续的经费支持，吸引更多的人才和 资源参与研究。
抗结核新药研究进展
目录
• 抗结核新药研究背景 • 抗结核新药研究进展 • 抗结核新药的潜在突破 • 抗结核新药的未来展望 • 抗结核新药的挑战与对策 • 实际应用与案例分析
01
抗结核新药研究背景
结核病现状与挑战
1
全球范围内结核病发病率居高不下，每年约有 1000万人感染结核病，其中约150万人因结核病 死亡。
2
耐药性结核病问题日益严重，尤其是耐多药结核 病和广泛耐药结核病，给治疗带来了极大的困难。
肺结核疾病研究报告
肺结核疾病研究报告肺结核疾病是一种传染病，属于麻风分枝杆菌引起的疾病之一。
随着现代医学技术的不断进步，对于肺结核疾病的研究也在持续深入。
本文将围绕肺结核疾病的研究进展、疾病的流行状况以及防治措施等方面，进行详细的介绍。
一、肺结核疾病的研究进展1.结核分枝杆菌的新治疗方案专家指出，针对结核分枝杆菌的新疗法将能够有效地加速他们的死亡。
目前，结核分枝杆菌感染已经成为全球公共卫生挑战之一，每年有数百万患者因此而丧命，特别是在低收入和中低收入国家。
新的治疗方法可以消灭最危险、最难治疗的分枝杆菌“The persister types”，从而消除所有引起从病人到病人传染的菌种。
2.定制化肺结核治疗专家通过发现多个产生肺结核的基因，并使用DNA测序，确认患者的遗传基因类型。
针对患者特定基因型的数据，做出最佳的药物耐药度分析，以实现定制化肺结核治疗。
目前已经有一种叫TB-CARE的针对个体化治疗的计划，目前正在进行试点，预计2020年在全球范围内推广。
3. 免疫存在与否对结核病发生的影响目前研究发现，免疫系统的存在和水平对于肺结核疾病的发生和发展有重要影响。
在一项研究中，与肺结核患者相比，未感染结核分枝杆菌的人具有更高的遗传多样性和更高的免疫功能水平。
此外，人们发现结核菌感染与肥胖有关，而肥胖可能已经伤及机体免疫系统。
二、肺结核疾病的流行状况肺结核疾病在全球范围内仍然是一种常见疾病。
针对2018年全球公共卫生政策趋势报告指出，2017年全球新结核病患者为1060万人，其中中国的肺结核新增病例为870136例，致死率降至4.4％。
从疾病流行情况分析，肺结核疾病主要流行在亚洲和非洲，这也是因为这些地区受到严重的营养不足、感染和卫生条件不佳等因素的影响。
三、肺结核疾病的防治措施针对肺结核的防治措施主要包括以下几个方面：1. 免疫接种肺结核疫苗是预防结核的主要手段之一。
我国的卫生部门一般会在宝宝出生后不久进行结核疫苗注射。
抗结核药品临床试验疗效评价指标的研究进展
.综述•抗结核药品临床试验疗效评价指标的研究进展段鸿飞初乃惠【摘要】评价抗结核药品疗效的方法，需要其指标能准确预测灭菌效果和杀菌效果。
传统抗结核药品临床试 验n期临床试验采用早期杀菌活性和痰分枝杆菌培养阴转预测杀菌效果和灭菌效果，in期临床试验用已治愈且无 复发来评价疗效。
新的研究显示，痰培养阴转速度、C T和正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET)-CT病灶定量分析和GeneXpert M TB/RIF的循环阈值在预测抗结核药品疗效方面有一定价值。
【关键词】抗结核药；临床试验，II期；临床试验.ID期；药物评价，临床前Research progress of clinical endpoints in clinical trials of novel antituberculosis agents D UAN Hong- fe i, CHU Nai-h u i.Department o f Tuberculosis <,Beijing Chest Hospital, Capital Medical University j Beijing 101149, ChinaCorresponding author ：CHU N a i-h u i, E m ail：dongchul994@【Abstract】Bactericidal activity and sterilizing activity should be evaluated in clinical trials of novel antituberculosis agents. Early bactericidal activity and sputum culture conversion used to be main indicators for evaluating clinical responses in phase [[ trials, while cure without relapse were frequently used as endpoint in phaseH I trials. Recent studies showed that sputum culture conversion time, quantification of CT and PET-CT lesions andGeneXpert MTB/RIF threshold cycle could be used as surrogate endpoints of clinical trials.【Key words】Antitubercular agents；Clinical trial, phase |] ；Clinical trial，phase D I; Drug evaluation, preclinical目前，结核病仍是人类健康的重大威胁，有效地遏制疫 情迫切需要能缩短疗程和有效解决耐药结核病问题的新药 和新方案。
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，其传染性强，可引起肺部感染，还可能引起其他器官的感染。
结核病在全球范围内造成了很多人的死亡，严重影响了全球的公共卫生。
目前，世界各地的医学研究人员在不断地寻找更有效的抗结核药物，以便更好地控制这一疾病。
本文将介绍抗结核药物的研究进展。
一、第一线抗生素目前，对结核分枝杆菌的治疗通常会使用到四种不同的药物，也被称为第一线抗生素。
这些药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
这些药物通常会在一个疗程中同时使用，以最小化细菌产生抵抗的风险。
定期随访病人以确保抗生素的有效性是治疗结核病的关键。
在早期治疗中，使用这些药物的成功率很高。
不过，由于种种原因，很多病人出现了对这些药物的抗药性，这种现象被称为多药抗性结核病。
二、第二线抗生素当第一线抗生素对病人无效时，医生将会使用第二线抗生素。
虽然第二线抗生素在治疗方面较为有效，但是它们是严重的药物，因为它们通常会引起一些不良反应。
其中，眩晕、耳鸣、呕吐等毒副作用比较普遍。
目前，新型第二线抗生素的产生为治疗硫酸肼耐药结核病提供了可能。
三、新型抗结核药物最近，研究人员已经发现了一些新型的抗结核药物，这些药物在对细菌的杀死能力上比第一线和第二线药物更优秀，且对患者的损害也更小。
这为治疗结核病提供了新的希望。
1. 红霉素红霉素是一种广谱抗生素，它可用于治疗不同类型的传染病，包括结核病。
尽管红霉素已被多年使用来治疗肺结核，但其疗效仍未完全确定。
此外，红霉素也被发现能够控制结核分枝杆菌的生长。
2. 吡依红霉素吡依红霉素是一种新型抗生素，具有独特的化学结构，在细菌中的作用方式与异烟肼类似。
最近的研究结果表明，吡依红霉素对治疗多药耐药结核病具有很强的作用。
3. 沙替尼沙替尼是一种有选择性的抗结核药物，其作用机制是抑制细胞壁合成。
沙替尼被评估为具有治疗多药耐药结核病的潜力。
然而，沙替尼的毒副作用还在研究当中。
四、结语抗结核药物的研究一直处于不断发展的状态。
新型抗结核药及其候选药物的研究进展_许红霞
中国药房2015年第26卷第4期China Pharmacy 2015V ol.26No.4＊主管药师，硕士。
研究方向：临床药学。
电话：0631-8981201。
E-mail ：congyikexu@#通信作者：副主任药师，硕士。
研究方向：临床药学。
电话：0631-8472309。
E-mail ：yangshaohui-1975@ 结核病是由结核分枝杆菌（MTB ）引起的感染性疾病。
目前，因未完成足够疗程、不合时宜的治疗方案以及剂量不足等综合因素导致的多重耐药、广泛耐药结核发病率呈明显的上升趋势。
据世界卫生组织（WHO ）提供的数据显示，2012年全球共约有860万例结核病患者，并有130万例患者死于结核疾病，且多重耐药结核患者数目增长迅速，2012年全球新感染多重耐药结核的患者可达到45万例[1]。
抗结核治疗形势严峻，亟需研发出疗效确切、治疗周期短的新型抗结核药。
笔者以“抗结核新药”“Tuberculosis new drug ”等为关键词，组合查询2005年1月至2014年2月PubMed 、维普中文科技期刊数据库中有关抗结核新药的研究文献。
结果共查阅文献约130篇，得到有效文献45篇。
现就各类新型抗结核药及抗结核候选药物的研究进展进行综述。
1抗结核药的分类、用法及全球抗结核策略临床上应用的抗结核药，根据其作用特点可分为对结核杆菌有杀灭作用的药物和对结核杆菌有抑制作用的药物2类。
其中，前者包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星等；后者包括乙胺丁醇、对氨基水杨酸等[2]。
目前，一般采用3～4种抗结核药联用、持续治疗6～8个月的抗结核治疗方案。
进入20世纪90年代，WHO 推荐以短程化疗为基础的现代结核病控制策略（DOTS ），以保证患者能规律用药，提高其治愈率，使全球结核病疫情得到了有效控制。
但伴随多重耐药结核、广泛耐药结核菌的迅速发展，DOTS 策略难以应对日趋复杂的临床治疗要求，于是在2006年，WHO 在实施DOTS 策略的基础上进一步探索实施了“遏制结核病策略（Stop TBstrategy ）”[3]。
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现代抗结核药物的研究进展
【摘要】由于结核分枝杆菌耐药性的出现和艾滋病的蔓延，结核病已成为全球关注的健康问题，有效的控制结核病疫情面临严峻的考验。
本文主要介绍了抗结核新药的研究进展。
【关键词】结核病；结核分枝杆菌；抗结核药物
据了解，结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一，也是21世纪发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。
作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。
2001-2010年，我国肺结核报告发病人数始终位居全国甲乙类传染病报告发病数的前列。
目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性[1]，随着人们对结核分枝杆菌本质的深入及新技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。
现将现代抗结核药物的研究和发展情况评述如下。
1 开发新抗结核药物药实现的目标[2]
1.1 短疗程：结核病史传染性疾病中治疗疗程较长的一个。
标准化的化学治疗，至少需要维持6-8个月，不仅患者的依从性难以保证，更是导致耐药性的发生。
而在现有的抗结核药物基础上进行超短疗程研究，难以达到满意的治愈率和复发率，亟需能缩短疗程并减少服药次数，数量的新型抗结核药物。
1.2 结合潜伏感染（LTBI）提供更有效的治疗：全世界约有20亿万人在一生中发展成活动性结核病。
虽然异烟肼是预防结核潜伏感染药物，也是WHO推荐的结核病和HW双重感染人群的有效药物，但却存在着严重的限制性，因此还有待于新药的开发。
1.3 高多耐药结核病（MDR-TB）[3]的疗效：MDR-TB的发生率在全球呈上升趋势，其治疗药物的选择受到极大的关注，目前只能应用异烟肼，利福平以外，价格相对昂贵不良反应多的二代药物，急需新的药物。
2 抗结核药物的研究进展
2.1 蛋白质组学的应用加速药物的筛选：中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG 高通量筛选模型作为抗结核病活性成分的筛选，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据[4]。
这些研究成果首次揭示了abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定的且具有定高反应活性的Michael acceptor，具有更
高的生物利用率和药效潜力，为研制新一类抗TB的临床药物奠定了基础。
2.2 结核分枝杆菌抗药机制：氟喹诺酮类药物具有半衰期长、杀菌活性强、可与其他抗结核药联合使用等特点，成为缩短疗程的候选药物，同时还有杀伤持留菌的功效，其通过抑制DNA促旋酶活性来抑制细菌生长。
尽管如此，临床大量应用也导致很多耐药菌的形成。
最新研究发现，结核分枝杆菌五肽重复蛋白MfpA可以模拟DNA结构，能直接与促旋酶互作从而阻断氟喹诺酮的结合。
中国科学院微生物研究所米凯霞课题组研究解释了MfpA体内和体外实验结果差异性的原因，并首次表明了小GTP酶在结核分枝杆菌氟喹诺酮抗性调控中非常重要的功能，为进一步了解氟喹诺酮抗性形成的机制和开发新的氟喹诺酮药物和药物靶标提供了理论基础。
2.3 阻断结核杆菌二氢叶酸还原酶：在WTO的支持下，中国、印度、肯尼亚、尼日利亚和美国的科研人员组成合作团队，对结核分枝杆菌的二氢叶酸还原酶开展了高通量筛选和药效学评价[5]，结果发现了一个特异性抑制剂。
该化合物能阻断二氢叶酸还原酶的活性，让结核分枝杆菌的DNA和RNA无法合成，从而抑制这种病菌的生长。
该成果为开发新型抗结核病药物提示了新的方向。
2.4 大环内酯双糖化合物：加拿大一项研究显示，常用作杀虫、杀螨剂的一类大环内酯双糖化合物——阿维菌素在实验中能有效地杀死结核杆菌，研究人员表示，阿维菌素的临床应用价值还需要更多验证，目前正在使用动物模型来探索用药剂量。
他们也将试验阿维菌素是否可与其他药物结合使用，以形成新的有效疗法。
2.5 有效传递物质传递至靶部位的药物载体：由哈尔达.斯瓦伊博士领导的纳米药物研究中心在抗结核病纳米药物输送方面取得的可喜成果[6]。
他们开发出一种基于纳米技术的“靶药物输送系统”，利用新型的多重乳液喷雾干燥技术，将目前治疗肺结核病的4种药物包裹在聚合物中，制成大小为250纳米左右的药物颗粒。
这种药物可以使抗生素更容易寻找靶位，进入被结核病菌感染的巨噬细胞，持续并且长时间释放抗体，促进细胞对抗体的吸收。
由此可以降低抗结核药物的服用剂量和频率，同时改善病人的服从性。
如果使用该纳米药片，每周只需服用2片，周期只有2个月。
因此，纳米药物将为MDR- TB[]患者提供一种简单、快速、安全和可负担得起的治疗方案。
2.6 联合抗结核药物的免疫辅助治疗：在已有的临床实验中证实，1L-2，GM-CSF一定程度上对结核及MAC患者有效，如ATP及类似物通过嘌呤类的P2X7，受体增强巨噬细胞的抗菌活性，吡啶甲酸增强巨噬细胞的活性。
随着结核杆菌耐药性分子结构的进一步阐明，Th1细胞免疫低下，是结核病免疫学的特征，也是结核病慢性化的主要原因，因此，研究调节Th1细胞歧化方向，维持Th1/Th2反应平衡的药物，可能有益于治疗。
3 结语
以上罗列了6类药物在抗结核药物研究方面的进展，但应意识到这些只不过
是抗结核药物研究重新开始的序幕。
由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分枝杆菌的出现，急需迅速开发更有效的药物。
但经过众多科研人员的共同努力，抗结核药物的发展已比几十年前大为开阔，只要坚持艰苦努力，人们在与结核杆菌的斗争中必将获胜。
【参考文献】
[1]Medical Research Council. A Medical research Council investigation：Treatment of pulmonary tuberculosis with streptomycin and para-aminosalicylic acid[Z]. Br Med J，1950，1073-1085.
[2]American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children[J]. Am J Respir Crit Care Med，1994，149：1359.
[3]Crowle AJ，Elkins N，May MH. Effectiveness of ofloxacin against M. tuberculosis and M. Avium，and rifapin against M. tuberculosis in cultured human macrophages[J]. Am Rev Respir Dis，1990，137：1141-1146.
[4]Geeta N. Activity of riminophenazine compounds against susceptible and drugs resistant M[J]. tuberculosis. Tuberc Lung Dis，1994，75 Suppl 1：26.
[5]Parenti F. New experimental drugs for the treatment of tuberculosis[J]. Rev infect Dis，1989，11 Suppl 2：S479-S483.
[6]Nadler JP，Berger J，Nord JA，et al. Amoxicillin-clavulanic acid for treating drug-resistant Mycobacterium tuberculosis[J]. Chest，1991，90：1025-1026.。