现代抗结核药物的研究进展

现代抗结核药物的研究进展

【摘要】由于结核分枝杆菌耐药性的出现和艾滋病的蔓延，结核病已成为全球关注的健康问题，有效的控制结核病疫情面临严峻的考验。本文主要介绍了抗结核新药的研究进展。

【关键词】结核病；结核分枝杆菌；抗结核药物

据了解，结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一，也是21世纪发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。2001-2010年，我国肺结核报告发病人数始终位居全国甲乙类传染病报告发病数的前列。目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性[1]，随着人们对结核分枝杆菌本质的深入及新技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。现将现代抗结核药物的研究和发展情况评述如下。

1 开发新抗结核药物药实现的目标[2]

1.1 短疗程：结核病史传染性疾病中治疗疗程较长的一个。标准化的化学治疗，至少需要维持6-8个月，不仅患者的依从性难以保证，更是导致耐药性的发生。而在现有的抗结核药物基础上进行超短疗程研究，难以达到满意的治愈率和复发率，亟需能缩短疗程并减少服药次数，数量的新型抗结核药物。

1.2 结合潜伏感染（LTBI）提供更有效的治疗：全世界约有20亿万人在一生中发展成活动性结核病。虽然异烟肼是预防结核潜伏感染药物，也是WHO推荐的结核病和HW双重感染人群的有效药物，但却存在着严重的限制性，因此还有待于新药的开发。

1.3 高多耐药结核病（MDR-TB）[3]的疗效：MDR-TB的发生率在全球呈上升趋势，其治疗药物的选择受到极大的关注，目前只能应用异烟肼，利福平以外，价格相对昂贵不良反应多的二代药物，急需新的药物。

2 抗结核药物的研究进展

2.1 蛋白质组学的应用加速药物的筛选：中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG 高通量筛选模型作为抗结核病活性成分的筛选，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据[4]。这些研究成果首次揭示了abyssomicin类化合物的硫醚迈克加成产物是更加稳定的且具有定高反应活性的Michael acceptor，具有更

高的生物利用率和药效潜力，为研制新一类抗TB的临床药物奠定了基础。

2.2 结核分枝杆菌抗药机制：氟喹诺酮类药物具有半衰期长、杀菌活性强、可与其他抗结核药联合使用等特点，成为缩短疗程的候选药物，同时还有杀伤持留菌的功效，其通过抑制DNA促旋酶活性来抑制细菌生长。尽管如此，临床大量应用也导致很多耐药菌的形成。最新研究发现，结核分枝杆菌五肽重复蛋白MfpA可以模拟DNA结构，能直接与促旋酶互作从而阻断氟喹诺酮的结合。中国科学院微生物研究所米凯霞课题组研究解释了MfpA体内和体外实验结果差异性的原因，并首次表明了小GTP酶在结核分枝杆菌氟喹诺酮抗性调控中非常重要的功能，为进一步了解氟喹诺酮抗性形成的机制和开发新的氟喹诺酮药物和药物靶标提供了理论基础。

2.3 阻断结核杆菌二氢叶酸还原酶：在WTO的支持下，中国、印度、肯尼亚、尼日利亚和美国的科研人员组成合作团队，对结核分枝杆菌的二氢叶酸还原酶开展了高通量筛选和药效学评价[5]，结果发现了一个特异性抑制剂。该化合物能阻断二氢叶酸还原酶的活性，让结核分枝杆菌的DNA和RNA无法合成，从而抑制这种病菌的生长。该成果为开发新型抗结核病药物提示了新的方向。

2.4 大环内酯双糖化合物：加拿大一项研究显示，常用作杀虫、杀螨剂的一类大环内酯双糖化合物——阿维菌素在实验中能有效地杀死结核杆菌，研究人员表示，阿维菌素的临床应用价值还需要更多验证，目前正在使用动物模型来探索用药剂量。他们也将试验阿维菌素是否可与其他药物结合使用，以形成新的有效疗法。

2.5 有效传递物质传递至靶部位的药物载体：由哈尔达.斯瓦伊博士领导的纳米药物研究中心在抗结核病纳米药物输送方面取得的可喜成果[6]。他们开发出一种基于纳米技术的“靶药物输送系统”，利用新型的多重乳液喷雾干燥技术，将目前治疗肺结核病的4种药物包裹在聚合物中，制成大小为250纳米左右的药物颗粒。这种药物可以使抗生素更容易寻找靶位，进入被结核病菌感染的巨噬细胞，持续并且长时间释放抗体，促进细胞对抗体的吸收。由此可以降低抗结核药物的服用剂量和频率，同时改善病人的服从性。如果使用该纳米药片，每周只需服用2片，周期只有2个月。因此，纳米药物将为MDR- TB[]患者提供一种简单、快速、安全和可负担得起的治疗方案。

2.6 联合抗结核药物的免疫辅助治疗：在已有的临床实验中证实，1L-2，GM-CSF一定程度上对结核及MAC患者有效，如ATP及类似物通过嘌呤类的P2X7，受体增强巨噬细胞的抗菌活性，吡啶甲酸增强巨噬细胞的活性。随着结核杆菌耐药性分子结构的进一步阐明，Th1细胞免疫低下，是结核病免疫学的特征，也是结核病慢性化的主要原因，因此，研究调节Th1细胞歧化方向，维持Th1/Th2反应平衡的药物，可能有益于治疗。

3 结语

以上罗列了6类药物在抗结核药物研究方面的进展，但应意识到这些只不过

是抗结核药物研究重新开始的序幕。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分枝杆菌的出现，急需迅速开发更有效的药物。但经过众多科研人员的共同努力，抗结核药物的发展已比几十年前大为开阔，只要坚持艰苦努力，人们在与结核杆菌的斗争中必将获胜。【参考文献】

[1]Medical Research Council. A Medical research Council investigation：Treatment of pulmonary tuberculosis with streptomycin and para-aminosalicylic acid[Z]. Br Med J，1950，1073-1085.

[2]American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children[J]. Am J Respir Crit Care Med，1994，149：1359.

[3]Crowle AJ，Elkins N，May MH. Effectiveness of ofloxacin against M. tuberculosis and M. Avium，and rifapin against M. tuberculosis in cultured human macrophages[J]. Am Rev Respir Dis，1990，137：1141-1146.

[4]Geeta N. Activity of riminophenazine compounds against susceptible and drugs resistant M[J]. tuberculosis. Tuberc Lung Dis，1994，75 Suppl 1：26.

[5]Parenti F. New experimental drugs for the treatment of tuberculosis[J]. Rev infect Dis，1989，11 Suppl 2：S479-S483.

[6]Nadler JP，Berger J，Nord JA，et al. Amoxicillin-clavulanic acid for treating drug-resistant Mycobacterium tuberculosis[J]. Chest，1991，90：1025-1026.