细菌的耐药性ppt课件
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细菌的耐药性与多重耐药菌
2019/8/19
1
达尔文进化论：适者生存！
“药”高一尺 “菌”高一丈
只要有抗菌药物 就有细菌耐药性
2019/8/19
2
耐药性(drug resistance)：是指细菌对抗菌药物所具有的 相对抵抗性，是细菌的一种抗生现象。
耐药性
固有耐药性：即天然耐药性，由细菌染色体基因决定、代代相传，
制
(三) 细菌细胞膜通透性改变
(四) 细菌主动药物外排机制
(五) 细菌生物被膜的形成
2019/8/19
4
一 产生灭活酶
1、产β-内酰胺酶
基
β-内酰胺酶
本 机
水解
活性部位 β-内酰胺类 抗菌药
制
细菌对β-内酰胺类的耐药约80%都是通过产生β-内酰
胺酶 实现的。β-内酰胺酶 通过与β-内酰胺类的羰基
共价结合，水解活性中心而使β-内酰胺酶wk.baidu.com菌药失活。
亦通过修饰抗菌药物，使其不能与靶位结合 2019/8/19 8
青霉素结合蛋白改变对青霉素耐药，DNA
二
改变靶蛋白结构
拓扑异构酶基因突变致喹诺酮类耐药，核 糖体50S亚基改变致红霉素耐药，核糖体
作
30S亚基改变致链霉素耐药，二氢叶酸合成
酶或还原酶酶改变致磺胺类耐药
用
靶 位
增加靶蛋白表达
MRSA及肠球菌的青霉素结合蛋白表达增 加而对万古霉素耐药
(一) 细菌产生灭活酶
2. 氨基糖苷类抗菌药物钝化酶
3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins) 类
钝4 氯化霉酶素乙化酶 (chloramphenicol acetyltransferase，
CAT)
耐
药性
(二) 作用靶位改变
的
机
1、改变靶蛋白的结构 2、增加靶蛋白的表达 3、生成新的耐药靶蛋白
于营养限制状态，细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低
• ③免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸
现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用 。
• ④诱导耐药基因的产生等。
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耐药菌增加的原因
• 耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使
4.超广谱β-内酰胺酶 （ESBL）：主要见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，
变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。建议首选含β—内酰 胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南
2019/8/19
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2、产氨基糖苷类钝化酶
②磷酸转移酶(APH) ，使游离羟基磷酸
化;
③核苷转移 酶(AAD或
①乙酰基转移酶(AAC)， 使游离氨基乙酰化
2019/8/19
10
细胞外膜渗透性降低
原来膜的通透性
后来膜的通透性
基因突变
细胞外膜的通透性减低
药物摄取量减少
2019/8/19
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四、主动外排
能量依 赖性主 动转运
抗生素
细菌
泵出
铬 镍
钴
细菌普遍存在着主动外排系统，它们能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出
细胞外，导致细菌耐药。目前已知有5个家族、20多种外排泵。如铜绿假单胞
改
MRSA及肠球菌的耐药青霉素结合蛋白
变
生成新的耐药靶蛋白
（PBP2a）表达，降低青霉素与抗生素的 亲和力，对万古霉素耐药
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三、细胞外膜渗透性降低
胞外 抗菌类药
外膜孔蛋白 (OmpF和OmpC)
胞内
细菌
某些抗菌药物通过细菌外膜的孔蛋白通道进入细菌胞 内，产生杀菌作用；
由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失，降低细 胞外膜对抗菌药物的渗透性，从而产生耐药性。
MLS类钝化酶可使林可霉素 类分子的羟基磷酸化或核苷酰 化
• 4 氯霉素乙化酶 (CAT) ：
氯霉素钝化酶是酰基转移酶， 该酶存在于葡萄球菌、D组链 球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属 和奈瑟菌中，其编码基因可以 定位在染色体上，也可以定位 在质粒上。该酶除了能够酰化 氯霉素外，对具有羟基的不同 结构的化合物都具有酰化作用。
不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类耐药；肠道G-杆菌对青霉素耐药；
铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感；等等。
获得性耐药性： （接触抗菌药物后 通过多种方式形成）
染色体介导的耐药性 质粒介导的耐药性（主要）
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1. β一内酰胺酶(β-lactamase)：青霉素酶、头孢菌素酶、
金属酶、超广谱β-内酰胺酶
用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了 筛选
• 耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人
间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿 主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播
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多重耐药菌
由于许多细菌有多种耐药机制同时存在，对多种抗菌药物产生耐药性，因 此产生了多重耐药菌。
• 多重耐药菌（Multidrug-Resistant Bacteria，MDR），是指细菌对临
床常用的三类或三类以上抗菌药物耐药。
• 广泛耐药菌（Extensive Drug Resistant Bacteria，XDR），是指细菌
对临床常用抗菌药物几乎全部耐药，G-杆菌仅对多粘菌素和替加环素敏 感，G+球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。
ANT)，使游 离羟基核苷化
氨基糖苷 类药物
不能与细菌的核糖 体靶位作用，从而 耐药
细菌的耐药基 因表达氨基糖 苷类钝化酶
钝化酶通过修饰相应抗菌药物，使其不能与靶位结合2019/8/19 7
3、其他两类钝化酶：
• 3. MLS类钝化酶：
MLS类抗生素即为大环内酯类 一林可霉素类一链阳霉素类抗 生素，这类抗生素尽管在化学 结构上的差异很大，但其对细 菌的作用机制基本相同
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常见的β-内酰胺酶
1.青霉素酶：革兰阳性球菌及杆菌。
2.头孢菌素酶：产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆
菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。
3.金属酶（金属β-内酰胺酶）：由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、
沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯抗生素的酶。
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菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌等均存在主动外排系统。
五、细菌生物被膜（BF）的形成
细菌生物被膜形成是许多慢性感染性疾病反复发作和难 以控制的主要原因。
BF耐药可能与下列因素有关:
• ①弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发
挥作用
• ②代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成BF后处
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达尔文进化论：适者生存！
“药”高一尺 “菌”高一丈
只要有抗菌药物 就有细菌耐药性
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耐药性(drug resistance)：是指细菌对抗菌药物所具有的 相对抵抗性，是细菌的一种抗生现象。
耐药性
固有耐药性：即天然耐药性，由细菌染色体基因决定、代代相传，
制
(三) 细菌细胞膜通透性改变
(四) 细菌主动药物外排机制
(五) 细菌生物被膜的形成
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一 产生灭活酶
1、产β-内酰胺酶
基
β-内酰胺酶
本 机
水解
活性部位 β-内酰胺类 抗菌药
制
细菌对β-内酰胺类的耐药约80%都是通过产生β-内酰
胺酶 实现的。β-内酰胺酶 通过与β-内酰胺类的羰基
共价结合，水解活性中心而使β-内酰胺酶wk.baidu.com菌药失活。
亦通过修饰抗菌药物，使其不能与靶位结合 2019/8/19 8
青霉素结合蛋白改变对青霉素耐药，DNA
二
改变靶蛋白结构
拓扑异构酶基因突变致喹诺酮类耐药，核 糖体50S亚基改变致红霉素耐药，核糖体
作
30S亚基改变致链霉素耐药，二氢叶酸合成
酶或还原酶酶改变致磺胺类耐药
用
靶 位
增加靶蛋白表达
MRSA及肠球菌的青霉素结合蛋白表达增 加而对万古霉素耐药
(一) 细菌产生灭活酶
2. 氨基糖苷类抗菌药物钝化酶
3.MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins) 类
钝4 氯化霉酶素乙化酶 (chloramphenicol acetyltransferase，
CAT)
耐
药性
(二) 作用靶位改变
的
机
1、改变靶蛋白的结构 2、增加靶蛋白的表达 3、生成新的耐药靶蛋白
于营养限制状态，细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物敏感性降低
• ③免疫逃逸:生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，使之产生免疫逃逸
现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用 。
• ④诱导耐药基因的产生等。
2019/8/19
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耐药菌增加的原因
• 耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使
4.超广谱β-内酰胺酶 （ESBL）：主要见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，
变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。建议首选含β—内酰 胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南
2019/8/19
6
2、产氨基糖苷类钝化酶
②磷酸转移酶(APH) ，使游离羟基磷酸
化;
③核苷转移 酶(AAD或
①乙酰基转移酶(AAC)， 使游离氨基乙酰化
2019/8/19
10
细胞外膜渗透性降低
原来膜的通透性
后来膜的通透性
基因突变
细胞外膜的通透性减低
药物摄取量减少
2019/8/19
11
四、主动外排
能量依 赖性主 动转运
抗生素
细菌
泵出
铬 镍
钴
细菌普遍存在着主动外排系统，它们能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出
细胞外，导致细菌耐药。目前已知有5个家族、20多种外排泵。如铜绿假单胞
改
MRSA及肠球菌的耐药青霉素结合蛋白
变
生成新的耐药靶蛋白
（PBP2a）表达，降低青霉素与抗生素的 亲和力，对万古霉素耐药
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三、细胞外膜渗透性降低
胞外 抗菌类药
外膜孔蛋白 (OmpF和OmpC)
胞内
细菌
某些抗菌药物通过细菌外膜的孔蛋白通道进入细菌胞 内，产生杀菌作用；
由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失，降低细 胞外膜对抗菌药物的渗透性，从而产生耐药性。
MLS类钝化酶可使林可霉素 类分子的羟基磷酸化或核苷酰 化
• 4 氯霉素乙化酶 (CAT) ：
氯霉素钝化酶是酰基转移酶， 该酶存在于葡萄球菌、D组链 球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属 和奈瑟菌中，其编码基因可以 定位在染色体上，也可以定位 在质粒上。该酶除了能够酰化 氯霉素外，对具有羟基的不同 结构的化合物都具有酰化作用。
不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类耐药；肠道G-杆菌对青霉素耐药；
铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感；等等。
获得性耐药性： （接触抗菌药物后 通过多种方式形成）
染色体介导的耐药性 质粒介导的耐药性（主要）
2019/8/19
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1. β一内酰胺酶(β-lactamase)：青霉素酶、头孢菌素酶、
金属酶、超广谱β-内酰胺酶
用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了 筛选
• 耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人
间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿 主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播
2019/8/19
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多重耐药菌
由于许多细菌有多种耐药机制同时存在，对多种抗菌药物产生耐药性，因 此产生了多重耐药菌。
• 多重耐药菌（Multidrug-Resistant Bacteria，MDR），是指细菌对临
床常用的三类或三类以上抗菌药物耐药。
• 广泛耐药菌（Extensive Drug Resistant Bacteria，XDR），是指细菌
对临床常用抗菌药物几乎全部耐药，G-杆菌仅对多粘菌素和替加环素敏 感，G+球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。
ANT)，使游 离羟基核苷化
氨基糖苷 类药物
不能与细菌的核糖 体靶位作用，从而 耐药
细菌的耐药基 因表达氨基糖 苷类钝化酶
钝化酶通过修饰相应抗菌药物，使其不能与靶位结合2019/8/19 7
3、其他两类钝化酶：
• 3. MLS类钝化酶：
MLS类抗生素即为大环内酯类 一林可霉素类一链阳霉素类抗 生素，这类抗生素尽管在化学 结构上的差异很大，但其对细 菌的作用机制基本相同
2019/8/19
5
常见的β-内酰胺酶
1.青霉素酶：革兰阳性球菌及杆菌。
2.头孢菌素酶：产生菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不动杆
菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。
3.金属酶（金属β-内酰胺酶）：由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、产黄菌属、
沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生的可水解碳青霉烯抗生素的酶。
2019/8/19
12
菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌等均存在主动外排系统。
五、细菌生物被膜（BF）的形成
细菌生物被膜形成是许多慢性感染性疾病反复发作和难 以控制的主要原因。
BF耐药可能与下列因素有关:
• ①弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处的细菌发
挥作用
• ②代谢缓慢:抗菌药物往往，对处于代谢旺盛期的细菌敏感。细菌形成BF后处