恶性淋巴瘤分类和诊断的新进展

恶性淋巴瘤分类和诊断的新进展

朱雄增,李小秋

收稿日期:2006-05-08

作者单位:复旦大学附属肿瘤医院病理科,上海200032

作者简介:朱雄增(1943-),男,教授,5临床与实验病理学杂志6副

主编

关键词:淋巴瘤;世界卫生组织;分类中图分类号:R 733.4 文献标识码:A 文章编号:1001-7399(2006)03-0262-04

自2001年发表WHO 肿瘤分类的5造血和淋巴组织肿瘤的病理学和遗传学6分册以来[1],我国病理医师和临床医师已广泛接受和应用这一分类作为恶性淋巴瘤诊断的标准。分类将每一种类型的肿瘤视为/真正的0独立病种(d isease entity),定义每一个病种(类型)需依据形态学、免疫表型、遗传学和临床特点来确定。然而,WHO 分类中的每一个类型并不能做到都是/真正的0独立病种;不同类型淋巴瘤病理诊断的一致性还存在差异;皮肤淋巴瘤的分类与临床表现和预后关系未予以足够重视;在典型霍奇金淋巴瘤(C H L)和非霍奇金淋巴瘤(N HL )间存在介于两者之间的灰区淋巴瘤(GZL)。正如该书前言中所述:/任何肿瘤分类的一个至关重要的特点是不断吸纳新的信息,并予以定期更新。0我们就近5年来有关恶性淋巴瘤分类和诊断的新进展介绍如下。1 B 细胞淋巴瘤

1.1 弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL ) 这是淋巴瘤中最常见的类型,占成人N H L 的30%~40%。形态学上,DLBCL 虽有多种变型,但WHO 分类认为各变型与预后无明显关系,故不建议再进一步分型。

A li zadeh 等应用DNA 微阵列技术将DL BCL 分成两大类:生发中心

B 细胞(GCB )样和活化B 细胞(AB

C )样[2]。GCB 样DLBCL 表达bc l 26和CD10,不表达MU M 1和CD138。进一步研究显示,应用C HOP 方案治疗这两类不同基因表达谱的DLBCL ,5年生存率分别为70%和12%,GCB 样DLBCL 预后明显比ABC 样DLBCL 好[3]。最近,分子生物学研究还证实了第三类DLBCL ,即原发性纵隔DLBCL ,其基因表达谱与C H L 的关系更为密切[4]。

WHO 分类中还列出了DLBCL 的原型)))中心母细胞性淋巴瘤(最常见,占75%)和其他较常见变型(免疫母细胞性、富于T /组织细胞和间变性DLBCL)以及罕见变型(浆母细胞性和表达AL K 的DLBCL)。其中浆母细胞变型在临床上有H I V 感染背景,病变位于口腔,约60%患者同时有EBV 感染,瘤细胞通常不表达CD20和CD45,但强表达VS38c 和

CD138。最近有证据显示:有浆母细胞分化的DLBCL 是一组临床病理特征不同的淋巴瘤,分为两类:一类是具有浆母细胞特点和终末B 细胞分化的DL BCL ,包括口腔黏膜型浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、有浆细胞分化的PBL 、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、KS HV 阳性实体性淋巴瘤/体腔外PEL /HHV8相关DL BCL 和表达ALK 的DLBCL ;另一类虽然有浆细胞分化的形态特征,但仍维持成熟B 细胞(CD20+)表型的DLBCL ,包括伴多中心性C astle m an 病的PBL 、有分泌性分化的DLBCL 、脓胸相关性淋巴瘤(PAL)和有浆细胞分化的非典型Burkitt 淋巴瘤[5]。

有浆细胞分化的DLBCL 有时与浆细胞肿瘤在形态学和免疫表型上均有重叠,但最近研究显示DLBCL 与浆细胞骨髓瘤中肿瘤性浆细胞的免疫表型有差异,DLBCL 中的浆细胞表达CD19、CD45和sIg ,不表达或弱表达CD56,而浆细胞骨髓瘤中通常不表达CD19,仅少数表达CD45和sIg ,但常强表达CD56[6]。此外,DLBCL 还可表达PAX5,而浆细胞肿瘤PAX5阴性[7]。

1.2 套细胞淋巴瘤(M C L) 大多数M CL 由典型的单一小至中等大淋巴细胞组成,少数为母细胞样、小细胞和多形性变型,最近研究发现有些MCL 由典型和多形性两种成分组成的混合细胞型或移行型。以上各型之间与预后无关,但肿瘤生长方式(弥漫性或结节性)和K i 267增殖活性指数与预后相关[8]。MCL 过度表达cycli n D1,细胞遗传学上存在t (11;14)(q13;q32),Fu 等[9]报道6例cycli n D1阴性MCL ,所有病例都具有MCL 特征性形态学表现和独特的基因表达印记,但用F IS H 分析缺乏t(11;14)(q13;q32),这些病例cycli n D1-,但cyc lin D2+(2例)和cycli n D3+(4例),基因表达分析进一步证实cyc li n 蛋白表达与相应的mRNA 表达一致,研究表明确实存在一组cyc lin D1阴性的MCL 。需要注意的是过去用鼠单抗cyc li n D1免疫组化标记诊断MCL ,阳性率较低,现用兔单抗cyc li n D1标记,阳性率显著提高,且阳性反应强。

1.3 Bur kitt 淋巴瘤(BL ) WHO 分类中的BL 除典型BL ,还包括非典型BL(Burk itt 样淋巴瘤)和非典型BL ,尤其成人ABL 与DLBCL 不易区分。现诊断BL 必须有严格的形态学、免疫表型和遗传学标准,包括瘤细胞中等大,一致,核分裂象多,表达CD20、CD10、bc l 26、CD43和p53,不表达CD138、CD23、bc l 22,K i 267\90%,存在t(8;14)(q24;q32),无t(14;18)(q32;q21)。这种典型BL 患者对化疗反应好,经治疗后均存活,而Burk itt 样淋巴瘤和DLBCL 具有异质性,预后不良[10]。

1.4 滤泡性淋巴瘤(FL ) WHO 分类中的FL 单独依据形

态学诊断的准确率达93%,然而如按肿瘤性滤泡内中心母细胞(CB)数目分成1级(0~5/HPF)、2级(6~15/HPF)和3级(>15/HPF)三级,则分级的重复性较低,仅50%,这是因为CB与间变性中心细胞不易区分,多叶核细胞不计入CB,而且日常工作中不同型号显微镜的视野大小不同[11]。FL的瘤细胞通常表达bcl26、CD10,不表达MU M1,最近研究发现有一组FL除表达bc l26和CD10,还表达MU M1,MUM1阳性的FL的预后比MU M1阴性的FL差,且瘤细胞常呈边缘区B细胞分化[12]。

1.5其他WHO分类已将B2小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病(B2SL L/CLL)中Ig重链基因可变区(Ig VH)有无体细胞突变分为两个不同的遗传学亚型[1]。最近研制出一种参与早期B细胞分化、与Ig VH基因未突变构型有关的单克隆抗体Z AP70,研究证实Z AP70阳性反应与Ig V H基因未突变构型一致,且Z AP70阳性B2SLL/CLL与Z AP70阴性B2SL L/CLL相比,前者疾病进展快(分别为26个月和60个月),存活期短(分别为103个月和293个月)[13]。

在胃的MAL T淋巴瘤研究中发现存在三种遗传学改变,即t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)和t(14;18) (q32;q21),t(11;18)导致AP I2和MALT1基因嵌合。进一步研究显示,有幽门螺杆菌感染而无AP I22MAL T1融合基因的胃MAL T淋巴瘤患者与无幽门螺杆菌感染或存在AP I22 MALT1融合基因患者相比,前者临床分期较早,胃壁浸润较浅,用抗菌素治疗根治幽门螺杆菌感染,MALT淋巴瘤可缓解或稳定[14]。

WHO分类中将t(9;14)(p13;q32)视为淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)的特征性遗传学改变,可出现在约50%的LPL 中。最近多项研究均显示涉及PAX5和Ig H基因易位的t (9;14)在LPL中并不常见,以往许多诊断为LPL的t(9;14)病例实际上是有浆细胞分化的其他低度恶性B细胞淋巴瘤[15]。

2T和NK细胞淋巴瘤

2.1间变性大细胞淋巴瘤(ALC L)WHO分类将系统性ALCL与皮肤原发性ALCL分为两种不同的独立病种,但对由于染色体2p23易位导致间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性改变的AL K阳性淋巴瘤与该染色体无易位的AL K阴性淋巴瘤均归入ALCL。最近研究显示ALK+和AL K-ALCL在临床表现、免疫表型和遗传学特征上都有显著差别。应用DNA微阵列分级群集法分析发现AL K+和AL K-这两组ALCL的基因表达谱存在很大差异。ALK+肿瘤过表达编码信号传导分子(SYK、LYS、CDC37)和cyc lin D3,低表达转录因子(HOXC6和HO XA3),而AL K-肿瘤细胞周期抑制物p19I NK4D减少,提示这两种肿瘤在促进G

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/S转变的机制上不同[16]。此外,ALK+肿瘤中Janus激酶(Jak3)与AL K协同作用而激活S tat3,使细胞存活,进入细胞周期,促进肿瘤生长;AL K-肿瘤的Sta t3激活机制则与Jak3无关[17]。因此,AL K+ALCL应作为一种独立病种,而AL K-ALCL可能是一组异质性肿瘤,应从ALCL中分出来。

2.2血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)Ottavian i 等[18]详细描述了A I TL的早期和晚期形态学表现,尤其滤泡B细胞、淋巴窦、滤泡树突细胞(FDC)网和瘤细胞之间的关系和变化,对AI TL的诊断和鉴别诊断很有帮助。最近研究显示A I TL中除FDC网不规则扩大外,还发现瘤细胞可表达CD10,而非特殊性周围T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤和结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中均不表达CD10。因此, CD10表达不仅在结外A I TL诊断上有价值,而且与FDC相互作用在A I TL发病机制上也可能起作用[19]。

2.3非特殊类性周围T细胞淋巴瘤(P TC L2U)PTCL2U 是一组不能归入其他特殊类型T细胞淋巴瘤的肿瘤,依据细胞毒性分子(C M)TI A21和(或)颗粒酶表达与否,可将肿瘤分成CM+和C M-两个不同的临床亚型。与C M-组相比, C M+PTCL2U患者发病年龄轻(中位年龄分别为55岁和63岁),性别差异小(男女之比分别为1105B1和2193B1),临床上B症状常见,血清LD H高,结外累及多见,活动状态差、EBV感染率高、治疗缓解率低(分别为30%和63%),总存活率明显低[20]。Ohsh i m a等[21]应用DNA微阵列和免疫组织化学研究技术研究PTCL2U的趋化因子及其受体的表达,结果显示可将肿瘤分为CCR4型、CXCR3型和CCR3型,分别与成人T细胞淋巴瘤/白血病(CCR4型)、A I TL(CXCR3型)和AL CL(CCR3型)的基因表达谱和预后相当。

2.4其他2006年,WHO/EORTC公布了皮肤淋巴瘤分类。在T和NK细胞淋巴瘤中,一些淋巴瘤的诊断标准作了修改,并增加了一些特殊类型[22]。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL)现仅指起自A B T 细胞、具有细胞毒表型的皮肤淋巴瘤,新分类已将侵犯皮下组织的皮肤CD T细胞淋巴瘤从SPTCL中区分出来(后述)。SPTCL弥漫累及皮下组织,但一般不累及真皮和表皮,瘤细胞大小不一,常围绕脂肪细胞。病变中可混有数量不等反应性组织细胞,通常无浆细胞和反应性淋巴滤泡。瘤细胞常表达CD8和细胞毒性分子(T I A21、颗粒酶B和穿孔素),但不表达颗粒酶M。

原发性皮肤非特殊性周围T细胞淋巴瘤(cPTCL2U)少见,约占所有皮肤T细胞淋巴瘤的10%以下,CD30阴性,大多数具有较强的侵袭行为,现至少可区分出三种暂定的类型。

皮肤C D T细胞淋巴瘤(CGD2TCL)好发于成人,无性别差异。肿瘤可累及表皮、真皮和皮下,瘤细胞中等至大,常侵犯血管,易见凋亡细胞和坏死。当肿瘤侵犯皮下组织时,可类似于SPTCL,但常同时存在真皮和表皮累及。瘤细胞不表达CD4和CD8,TCR C+,B F1-,CD56+/-,细胞毒性分子TI A2 1、颗粒酶B和M以及穿孔素均阳性。肿瘤侵袭性强,对化疗和放疗不敏感,预后差,5年生存率为34%。

原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤(pr i m a ry cutaneo us aggressi ve epidermotrop i c CD8+cytotox2