失神癫痫发病机制_病理生理及起源的研究进展_贺嘉
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收稿日期：2011-09-28； 修订日期：2011-12-10 作者单位：（ 哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150086） 通讯作者：朱雨岚，E-mail： ylz1962@ yahoo． com． cn
中风与神经疾病杂志 2012 年 1 月 第 29 卷 第 1 期
·95·
因［30］。Maljevic 等人的发现与其一致，GABRA1 基因突变与 失神癫痫的致病很少相关［31］。而另一方面，Urak 等鉴定了 GABRB3 基因区的 13 个单核苷酸，结论是这个基因表达的 减少可能引起失神癫痫［32］。
最近，在 1223 例患有特发性全面性癫痫的个体中，检测 到有 12 例患者存在包含 CHRNA7 基因的 15q13． 3 的少量缺 失，而在 3699 个对照组没有检测到。他们中有 3 个儿童失 神癫痫，3 个青少年失神癫痫，其他是青少年肌阵挛癫痫或者 有全面强直 － 阵挛发作的癫痫［33］。染色体区域少量缺失和 重复与失神癫痫有关，如患有早发失神癫痫的患者中，染色 体区域 1q21． 3 的重复，有报道其他一些染色体区域与特发 性全面性癫痫 亚 型 如 失 神 癫 痫 有 关 联［34］。 总 之，人 类 失 神 癫痫的遗传学有很大未知性。一些发现提示失神癫痫与一 些 GABA 受体和电压门控钙通道基因有关，但是目前为止， 尚有一些失神癫痫的病例也显示出与离子通道无关。
失神癫痫为一种以突发突止的意识障碍，正在进行的动 作中断，脑电图双侧对称性 3Hz 棘慢复合波为特征的癫痫发 作类型，包括典型失神、不典型失神，伴特殊表现的失神。其 可能机制有离子通道介导机制，GABA 受体介导机制，丘脑 神经元功能障 碍，以 及 遗 传 因 素 等 方 面。近 年 来，脑 电 联 合 功能磁共振技术的应用进一步阐明了失神癫痫的病理生理 学基础，而对失神癫痫的起源也有了新的认识，现将失神癫 痫发病机制、病理生理及起源的研究进展作一综述。
乙琥胺治疗，可以消除在这种鼠皮质观察到的 HCN1 的减 少，阻止失神癫痫的发作［9］。HCN2 亚单位缺失的小鼠产生 5Hz 的棘慢综合波发放和失神样发作，而这种小鼠的丘脑接 替神经元的 Ih 几乎完全缺失［10］。Chung 等人发现了一种编 码 HCN2 亚单位的基因自然突变小鼠，其 HCN2 mRNA 比野 生型减少了 90% ，这种突变体显示出了共济失调和失神癫 痫［11］。这些结果都说明 HCN 及 Ih 对失神发作的产生起到 了重要作用。对 HCN 系统的药理学干预可能成为人类失神 癫痫新的治疗靶点。
1 发病机制 1． 1 离子通道机制 1． 1． 1 T 型钙离子通道 低电压激活的 T 型钙离子通 道在神经元兴奋性上起到重要作用，尤其是在丘脑的振荡节 律上。T 型钙通道 α1 亚单位 （ Cav3） 由 3 个不同的基因编 码。这 3 个基因是 Cacna1G（ Cav3． 1 / α1G） ，Cacna1H（ Cav3． 2 / α1H） 和 Cacna1I （ Cav3． 3 / α1I） 。 ［1，2］ 在 丘 脑，Cacna1H 和 Cacna1I mRNA 在网状核大量表达，而 Cacna1G 在中继核大 量表达。因此这些基因的单核苷酸多态性可能成为以丘脑 皮质节律障碍为特点的神经疾病的基础。Chen 等人连续发 现了中国儿童失神癫痫患者的两个 T 型钙通道基因验证了 这一点［3，4］。Ernst 等人于 2009 年报道在 Cacna1G 转基因小 鼠中，编码 Cav3． 1（ α1G） T 型钙通道的基因 Cacna1G 过表达 导致脑电图上双向的皮质棘慢波，行为上有典型纯失神癫痫 的动作停止表现［5］。 有报道描述过遗传学失神癫痫鼠（ Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg，GAERS） 的丘脑网状核有增加的 T 型钙电流［6］。而且，在这种动物模型中 Cav3． 1 和 Cav3． 2 的 转录物在丘脑接替神经元和丘脑网状核细胞分别有增加。 1． 1． 2 超极化激活环核苷酸门控阳离子通道 另外一 个调控强直和簇状发放的重要离子通道是超极化激活环核 苷酸门控阳离子通道 （ hyperpolarization － activated cyclic nucleotide － gated cation channel，HCN） ，Noma 和 Irisawa 在研究 窦房结起搏活动时发现一种离子流并将其命名为超极化激 活阳 离 子 电 流 （ hyperpolarization － activated cation current， Ih） ，1997 年发现介导 Ih 的离子通道 HCN，此后 2 年间陆续 克隆出多种 HCN 通道，其在哺乳动物中有 4 种亚型，分别为 HCN1，HCN2，HCN3，HCN4。其中 HCN1 主 要 在 新 皮 质、海 马、小脑 皮 质 的 神 经 元 表 达，而 HCN3 表 达 最 弱，HCN2 和 HCH4 主要在丘脑表达，显示出起搏点活动。在遗传失神发 作模型 WAG / Rij 大鼠的新皮质和海马区 HCN1 蛋白表达减 少［7］，丘脑 HCN1 表达增加［8］，相似的结果也在 GAERS 鼠获 得，在 GAERS 鼠的丘脑，相对 cAMP 不敏感的 HCN1 的 mRNA 水平显著升高，而对 cAMP 敏感的 HCN2 及 HCN4 没有明 显变化。Blumenfeld 等人近来发现 WAG / Rij 大鼠发病前给
1． 2 GABA 受体介导的机制 GABA（ γ 一氨基丁酸） 是脊椎动物中枢神经系统中的主 要抑制性神经递质。GABA 系统与失神癫痫发病机制有重 要关系。GABA 受体可根据其不同的药理特征分成 3 种类 型： GABAA，GABAB，GABAC 受 体。其 中 GABAC 受 体 主 要 在视觉通路表达，在国内外研究尚少，GABAA 和 GABAB 受 体在皮质和丘脑的突触前和突触后都存在，故本文主要介绍 GABAA 和 GABAB 受体对失神癫痫的影响。 一种后天获得性失神癫痫模型 AY-9944 癫痫大鼠丘脑 网状核和腹侧基底核的 GABAA 受体 γ2 亚单位蛋白水平减 少［12］。而另有研究发现 GABAA 受体 γ2 亚单位的突变与儿 童失神癫痫及发热性惊厥有关。Tan 等制造了一种包含一个 家族性儿童失神癫痫 GABAA 受体 γ2 亚单位点突变的小鼠 模型，发现皮质锥体神经元记录的 GABAA 介导的突触电流 显著减少，而在丘脑网状核和腹侧基底核没有发现。由此推 测皮质抑 制 减 少 是 人 类 R43Q 突 变 的 儿 童 失 神 癫 痫 的 基 础［13］。 研究表明增强的 GABAA 抑制作用是各种典型失神癫痫 的遗传和药物模型的一个普遍特征，还有可能是造成失神发 作表现的必要条件［14］。Schofield 等检查了缺乏 GABAA 受 体 α3 亚单位的小鼠突触的生理和网络结构性质，这个亚单 位在丘脑网状核抑制性神经元中特异性表达，其缺失导致在 网状核神经元的抑制性突触后反应增加，使这种小鼠的丘脑 振荡减少。这种小鼠用药物诱导失神发作的持续时间和强 度都有所下降［15］。 GABAB 受体是 G 蛋白耦联的跨膜受体，介导晚抑制性 突触后电位。近来认为 GABAB 受体功能异常很可能是失神 发作的主要原因，可能机制是 GABAB 受体的激活能产生长 时间超极化，引起丘脑皮质环路中同步放电，导致失神发作。
早在 1992 年，Marescaux C 等就发现在自发性失神癫痫大鼠 丘脑腹侧基底部或网状核注射 GABAB 受体激动剂会加重发 作［16］。相反，在同一区域注射 GABAB 受体拮抗剂会抑制棘 慢波的发放［17］。而 Yugi Inaba 等证明 WAG / Rij 鼠新皮质突 触前 GABAB 受体功能减弱，并提出这种改变可能会促使大 脑新皮质过度兴奋及产生失神癫痫［18］。
2 病理生理 近来，脑电图 － 功能磁共振成像进一步洞察了儿童和成 人失神期间的病理生理过程。显示出每秒 3 次棘慢波的出 现与顶叶，楔前叶和尾状核部位血氧依赖水平（ BOLD） 信号 减少，而丘脑内侧信号双向增加有关联。这个血氧依赖水平 的变化具有较高统计学意义，并且发作期的全面性棘慢波发 放比发作间期有更广泛的范围［35］。血氧依赖水平信号改变 的起始与全面棘慢复合波的启动是同时的［36，37］。 3 起源 自二十世纪六十年代以来，关于是皮质还是丘脑是失神 癫痫发生的决定性要素，亦即皮质理论或者脑中心理论这一 问题一直处于争论之中。Meeren［38］已为这些观念的转变提 供了历史背景。在 1954 年，脑中心理论出现，提出放电起源 于一个丘脑中线的皮质下起搏点。在 1991 年，这个理论被 提炼为丘脑时钟理论，指出特定的丘脑网状核包含起搏细胞 使它的节律强加于皮质。在 1968 年，皮质网状理论把棘慢 波发放和产生纺锤形波的丘脑皮质机制联系起来，当皮质过 度兴奋时转化为棘慢波发放。在 2002 年，皮质局灶理论提 出癫痫活动从躯体感觉皮质口周区泛化到整个皮质。在癫 痫第一个周期，皮质驱动丘脑，而后皮质和丘脑互相驱动，这 个理论是皮质理论和丘脑理论的桥梁。Craiu 等人［39］的研究 认为，在很多失神发作过程中意识是保留的，标志仅是行动 开始后停止，这是由于额叶运动前区功能障碍所致，这种失 神发作和局灶性癫痫有相似的临床和脑电图特征，并且可能 涉及相同的神经元环路，即局部皮质 － 丘脑 － 皮质环路，但 皮质可能是主要的驱动部位。 4 展望 迄今为止，对失 神 癫 痫 发 作 的 具 体 机 制，病 理 生 理 改 变 及起源等还缺少全面的、本质的理解，目前的认识程度还仅 停留在行为学、细 胞 或 分 子 水 平 上。但 随 着 神 经 生 物 学、神 经影像学、分子生物学、分子遗传学、基因组学等众多新兴生 物科学及各种新技术、新方法的出现与发展，对失神癫痫的 认识必将不断深入，从而将更有效的实施对失神癫痫的预防 及治疗。
·94·Fra Baidu bibliotek
J Apoplexy and Nervous Diseases，January 2012，Vol 29，No． 1
文章编号：1003-2754（ 2012） 01-0094-03
中图分类号：R742． 1
失 神 癫 痫 发 病 机 制 、病 理 生 理 及 起 源 的 研 究 进 展
贺 嘉综述， 朱雨岚审校
1． 3 丘脑神经元功能障碍 Betting 等把丘脑体积分成前后两部分，他们报道了失神 癫痫患者及伴有失神发作的青少年肌阵挛癫痫患者前部丘 脑体积增加，而无失神发作的青少年肌阵挛癫痫患者无此发 现，因此有失神发作的特发性全面性癫痫患者与无失神发作 的特发性 全 面 性 癫 痫 患 者 的 前 部 丘 脑 在 结 构 上 不 同［19］。 Van Luijtelaar 和 Sitnikova 阐明一个皮质下的起搏点引起了 棘慢波的发放，这个起搏点正是丘脑网状核［20］。 Fojtikova 等讨论了应用磁共振波谱技术测量 N-乙酰天 门冬氨酸（ NAA） / 肌酐（ Cr） 比值的结果，他们研究了 9 例失 神癫痫患者都有较低的 NAA / Cr 比值，得出结论患有失神癫 痫的患者存在丘脑神经元的功能障碍［21］。 Roberts 和 Robinson 阐明原发性失神发作丘脑中继核的 波峰可能先于皮质区域的波峰出现，他们认为存在一种丘脑 皮质环路机制，进一步证实了丘脑内成分是棘慢波频率的主 要决定因素这一说法［22］。 Labate 等［23］应用磁共振功能成像来研究丘脑在失神癫 痫中的作用。他们捕捉到 10 个棘慢复合波的爆发，功能磁 共振显示了双侧丘脑活化及少量皮质区域活化，也有一些皮 质区域失活。作者推论丘脑的活化发生在失神癫痫发作期， 而皮质变化则可能与丘脑皮质环路有关。 已有大量研究提出丘脑网状核神经元在棘慢波起始中 起主导作用，而对丘脑皮质神经元的作用涉及相对少。Eunji Cheong 等人试图研究丘脑皮质神经元 T 型钙电流的改变与 棘慢波 产 生 的 联 系，发 现 敲 除 丘 脑 皮 质 的 磷 脂 酶 C β4 （ PLC4） 基因的小鼠出现自发性棘慢波，并同时出现动作停 止，这种小鼠对药物诱发棘慢波的易感性增加。这种棘慢波 在丘脑灌注 T 型钙通道阻滞剂时可被有效抑制，从而证明丘 脑皮质神经元在失神癫痫的产生中起主要作用，并有力证明 了丘脑皮质神经元发放性质的改变可以产生失神发作［24］。 1． 4 遗传机制 梁建民等人在 2006 年阐明 11 个与失神癫痫有关的基 因中有 4 个基因编码神经元钙离子通道亚单位，证明钙离子 通道基因是失神癫痫发病重要的候选基因［25］。T 型钙通道 基因 Cacna1H 是 中 国 汉 族 人 口 中 失 神 癫 痫 重 要 的 易 患 基 因［26］。在白种人，Cacna1H 基因也可以使失神 的 易 感 性 增 加，但不能成为导致失神的独立致病因素［27］。Wang 等人研 究了中国汉族人口 Cacna1I 基因，在此基因的 35 个外显子和 外显子内含子交界处寻找突变，推断 Cacna1I 基因不是一个 重要的失神癫痫易患基因［28］。Everett KV 等人发现 Cacng3 基因是儿童失神癫痫的一个易患基因［29］。Ito 等人研究了 GABAA 受体 γ2 亚单位（ GABRG2） 和 α1 亚单位（ GABRA1） ， β2 亚单位（ GABRB2） ，得出结论它们不是失神癫痫的主要原
中风与神经疾病杂志 2012 年 1 月 第 29 卷 第 1 期
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因［30］。Maljevic 等人的发现与其一致，GABRA1 基因突变与 失神癫痫的致病很少相关［31］。而另一方面，Urak 等鉴定了 GABRB3 基因区的 13 个单核苷酸，结论是这个基因表达的 减少可能引起失神癫痫［32］。
最近，在 1223 例患有特发性全面性癫痫的个体中，检测 到有 12 例患者存在包含 CHRNA7 基因的 15q13． 3 的少量缺 失，而在 3699 个对照组没有检测到。他们中有 3 个儿童失 神癫痫，3 个青少年失神癫痫，其他是青少年肌阵挛癫痫或者 有全面强直 － 阵挛发作的癫痫［33］。染色体区域少量缺失和 重复与失神癫痫有关，如患有早发失神癫痫的患者中，染色 体区域 1q21． 3 的重复，有报道其他一些染色体区域与特发 性全面性癫痫 亚 型 如 失 神 癫 痫 有 关 联［34］。 总 之，人 类 失 神 癫痫的遗传学有很大未知性。一些发现提示失神癫痫与一 些 GABA 受体和电压门控钙通道基因有关，但是目前为止， 尚有一些失神癫痫的病例也显示出与离子通道无关。
失神癫痫为一种以突发突止的意识障碍，正在进行的动 作中断，脑电图双侧对称性 3Hz 棘慢复合波为特征的癫痫发 作类型，包括典型失神、不典型失神，伴特殊表现的失神。其 可能机制有离子通道介导机制，GABA 受体介导机制，丘脑 神经元功能障 碍，以 及 遗 传 因 素 等 方 面。近 年 来，脑 电 联 合 功能磁共振技术的应用进一步阐明了失神癫痫的病理生理 学基础，而对失神癫痫的起源也有了新的认识，现将失神癫 痫发病机制、病理生理及起源的研究进展作一综述。
乙琥胺治疗，可以消除在这种鼠皮质观察到的 HCN1 的减 少，阻止失神癫痫的发作［9］。HCN2 亚单位缺失的小鼠产生 5Hz 的棘慢综合波发放和失神样发作，而这种小鼠的丘脑接 替神经元的 Ih 几乎完全缺失［10］。Chung 等人发现了一种编 码 HCN2 亚单位的基因自然突变小鼠，其 HCN2 mRNA 比野 生型减少了 90% ，这种突变体显示出了共济失调和失神癫 痫［11］。这些结果都说明 HCN 及 Ih 对失神发作的产生起到 了重要作用。对 HCN 系统的药理学干预可能成为人类失神 癫痫新的治疗靶点。
1 发病机制 1． 1 离子通道机制 1． 1． 1 T 型钙离子通道 低电压激活的 T 型钙离子通 道在神经元兴奋性上起到重要作用，尤其是在丘脑的振荡节 律上。T 型钙通道 α1 亚单位 （ Cav3） 由 3 个不同的基因编 码。这 3 个基因是 Cacna1G（ Cav3． 1 / α1G） ，Cacna1H（ Cav3． 2 / α1H） 和 Cacna1I （ Cav3． 3 / α1I） 。 ［1，2］ 在 丘 脑，Cacna1H 和 Cacna1I mRNA 在网状核大量表达，而 Cacna1G 在中继核大 量表达。因此这些基因的单核苷酸多态性可能成为以丘脑 皮质节律障碍为特点的神经疾病的基础。Chen 等人连续发 现了中国儿童失神癫痫患者的两个 T 型钙通道基因验证了 这一点［3，4］。Ernst 等人于 2009 年报道在 Cacna1G 转基因小 鼠中，编码 Cav3． 1（ α1G） T 型钙通道的基因 Cacna1G 过表达 导致脑电图上双向的皮质棘慢波，行为上有典型纯失神癫痫 的动作停止表现［5］。 有报道描述过遗传学失神癫痫鼠（ Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg，GAERS） 的丘脑网状核有增加的 T 型钙电流［6］。而且，在这种动物模型中 Cav3． 1 和 Cav3． 2 的 转录物在丘脑接替神经元和丘脑网状核细胞分别有增加。 1． 1． 2 超极化激活环核苷酸门控阳离子通道 另外一 个调控强直和簇状发放的重要离子通道是超极化激活环核 苷酸门控阳离子通道 （ hyperpolarization － activated cyclic nucleotide － gated cation channel，HCN） ，Noma 和 Irisawa 在研究 窦房结起搏活动时发现一种离子流并将其命名为超极化激 活阳 离 子 电 流 （ hyperpolarization － activated cation current， Ih） ，1997 年发现介导 Ih 的离子通道 HCN，此后 2 年间陆续 克隆出多种 HCN 通道，其在哺乳动物中有 4 种亚型，分别为 HCN1，HCN2，HCN3，HCN4。其中 HCN1 主 要 在 新 皮 质、海 马、小脑 皮 质 的 神 经 元 表 达，而 HCN3 表 达 最 弱，HCN2 和 HCH4 主要在丘脑表达，显示出起搏点活动。在遗传失神发 作模型 WAG / Rij 大鼠的新皮质和海马区 HCN1 蛋白表达减 少［7］，丘脑 HCN1 表达增加［8］，相似的结果也在 GAERS 鼠获 得，在 GAERS 鼠的丘脑，相对 cAMP 不敏感的 HCN1 的 mRNA 水平显著升高，而对 cAMP 敏感的 HCN2 及 HCN4 没有明 显变化。Blumenfeld 等人近来发现 WAG / Rij 大鼠发病前给
1． 2 GABA 受体介导的机制 GABA（ γ 一氨基丁酸） 是脊椎动物中枢神经系统中的主 要抑制性神经递质。GABA 系统与失神癫痫发病机制有重 要关系。GABA 受体可根据其不同的药理特征分成 3 种类 型： GABAA，GABAB，GABAC 受 体。其 中 GABAC 受 体 主 要 在视觉通路表达，在国内外研究尚少，GABAA 和 GABAB 受 体在皮质和丘脑的突触前和突触后都存在，故本文主要介绍 GABAA 和 GABAB 受体对失神癫痫的影响。 一种后天获得性失神癫痫模型 AY-9944 癫痫大鼠丘脑 网状核和腹侧基底核的 GABAA 受体 γ2 亚单位蛋白水平减 少［12］。而另有研究发现 GABAA 受体 γ2 亚单位的突变与儿 童失神癫痫及发热性惊厥有关。Tan 等制造了一种包含一个 家族性儿童失神癫痫 GABAA 受体 γ2 亚单位点突变的小鼠 模型，发现皮质锥体神经元记录的 GABAA 介导的突触电流 显著减少，而在丘脑网状核和腹侧基底核没有发现。由此推 测皮质抑 制 减 少 是 人 类 R43Q 突 变 的 儿 童 失 神 癫 痫 的 基 础［13］。 研究表明增强的 GABAA 抑制作用是各种典型失神癫痫 的遗传和药物模型的一个普遍特征，还有可能是造成失神发 作表现的必要条件［14］。Schofield 等检查了缺乏 GABAA 受 体 α3 亚单位的小鼠突触的生理和网络结构性质，这个亚单 位在丘脑网状核抑制性神经元中特异性表达，其缺失导致在 网状核神经元的抑制性突触后反应增加，使这种小鼠的丘脑 振荡减少。这种小鼠用药物诱导失神发作的持续时间和强 度都有所下降［15］。 GABAB 受体是 G 蛋白耦联的跨膜受体，介导晚抑制性 突触后电位。近来认为 GABAB 受体功能异常很可能是失神 发作的主要原因，可能机制是 GABAB 受体的激活能产生长 时间超极化，引起丘脑皮质环路中同步放电，导致失神发作。
早在 1992 年，Marescaux C 等就发现在自发性失神癫痫大鼠 丘脑腹侧基底部或网状核注射 GABAB 受体激动剂会加重发 作［16］。相反，在同一区域注射 GABAB 受体拮抗剂会抑制棘 慢波的发放［17］。而 Yugi Inaba 等证明 WAG / Rij 鼠新皮质突 触前 GABAB 受体功能减弱，并提出这种改变可能会促使大 脑新皮质过度兴奋及产生失神癫痫［18］。
2 病理生理 近来，脑电图 － 功能磁共振成像进一步洞察了儿童和成 人失神期间的病理生理过程。显示出每秒 3 次棘慢波的出 现与顶叶，楔前叶和尾状核部位血氧依赖水平（ BOLD） 信号 减少，而丘脑内侧信号双向增加有关联。这个血氧依赖水平 的变化具有较高统计学意义，并且发作期的全面性棘慢波发 放比发作间期有更广泛的范围［35］。血氧依赖水平信号改变 的起始与全面棘慢复合波的启动是同时的［36，37］。 3 起源 自二十世纪六十年代以来，关于是皮质还是丘脑是失神 癫痫发生的决定性要素，亦即皮质理论或者脑中心理论这一 问题一直处于争论之中。Meeren［38］已为这些观念的转变提 供了历史背景。在 1954 年，脑中心理论出现，提出放电起源 于一个丘脑中线的皮质下起搏点。在 1991 年，这个理论被 提炼为丘脑时钟理论，指出特定的丘脑网状核包含起搏细胞 使它的节律强加于皮质。在 1968 年，皮质网状理论把棘慢 波发放和产生纺锤形波的丘脑皮质机制联系起来，当皮质过 度兴奋时转化为棘慢波发放。在 2002 年，皮质局灶理论提 出癫痫活动从躯体感觉皮质口周区泛化到整个皮质。在癫 痫第一个周期，皮质驱动丘脑，而后皮质和丘脑互相驱动，这 个理论是皮质理论和丘脑理论的桥梁。Craiu 等人［39］的研究 认为，在很多失神发作过程中意识是保留的，标志仅是行动 开始后停止，这是由于额叶运动前区功能障碍所致，这种失 神发作和局灶性癫痫有相似的临床和脑电图特征，并且可能 涉及相同的神经元环路，即局部皮质 － 丘脑 － 皮质环路，但 皮质可能是主要的驱动部位。 4 展望 迄今为止，对失 神 癫 痫 发 作 的 具 体 机 制，病 理 生 理 改 变 及起源等还缺少全面的、本质的理解，目前的认识程度还仅 停留在行为学、细 胞 或 分 子 水 平 上。但 随 着 神 经 生 物 学、神 经影像学、分子生物学、分子遗传学、基因组学等众多新兴生 物科学及各种新技术、新方法的出现与发展，对失神癫痫的 认识必将不断深入，从而将更有效的实施对失神癫痫的预防 及治疗。
·94·Fra Baidu bibliotek
J Apoplexy and Nervous Diseases，January 2012，Vol 29，No． 1
文章编号：1003-2754（ 2012） 01-0094-03
中图分类号：R742． 1
失 神 癫 痫 发 病 机 制 、病 理 生 理 及 起 源 的 研 究 进 展
贺 嘉综述， 朱雨岚审校
1． 3 丘脑神经元功能障碍 Betting 等把丘脑体积分成前后两部分，他们报道了失神 癫痫患者及伴有失神发作的青少年肌阵挛癫痫患者前部丘 脑体积增加，而无失神发作的青少年肌阵挛癫痫患者无此发 现，因此有失神发作的特发性全面性癫痫患者与无失神发作 的特发性 全 面 性 癫 痫 患 者 的 前 部 丘 脑 在 结 构 上 不 同［19］。 Van Luijtelaar 和 Sitnikova 阐明一个皮质下的起搏点引起了 棘慢波的发放，这个起搏点正是丘脑网状核［20］。 Fojtikova 等讨论了应用磁共振波谱技术测量 N-乙酰天 门冬氨酸（ NAA） / 肌酐（ Cr） 比值的结果，他们研究了 9 例失 神癫痫患者都有较低的 NAA / Cr 比值，得出结论患有失神癫 痫的患者存在丘脑神经元的功能障碍［21］。 Roberts 和 Robinson 阐明原发性失神发作丘脑中继核的 波峰可能先于皮质区域的波峰出现，他们认为存在一种丘脑 皮质环路机制，进一步证实了丘脑内成分是棘慢波频率的主 要决定因素这一说法［22］。 Labate 等［23］应用磁共振功能成像来研究丘脑在失神癫 痫中的作用。他们捕捉到 10 个棘慢复合波的爆发，功能磁 共振显示了双侧丘脑活化及少量皮质区域活化，也有一些皮 质区域失活。作者推论丘脑的活化发生在失神癫痫发作期， 而皮质变化则可能与丘脑皮质环路有关。 已有大量研究提出丘脑网状核神经元在棘慢波起始中 起主导作用，而对丘脑皮质神经元的作用涉及相对少。Eunji Cheong 等人试图研究丘脑皮质神经元 T 型钙电流的改变与 棘慢波 产 生 的 联 系，发 现 敲 除 丘 脑 皮 质 的 磷 脂 酶 C β4 （ PLC4） 基因的小鼠出现自发性棘慢波，并同时出现动作停 止，这种小鼠对药物诱发棘慢波的易感性增加。这种棘慢波 在丘脑灌注 T 型钙通道阻滞剂时可被有效抑制，从而证明丘 脑皮质神经元在失神癫痫的产生中起主要作用，并有力证明 了丘脑皮质神经元发放性质的改变可以产生失神发作［24］。 1． 4 遗传机制 梁建民等人在 2006 年阐明 11 个与失神癫痫有关的基 因中有 4 个基因编码神经元钙离子通道亚单位，证明钙离子 通道基因是失神癫痫发病重要的候选基因［25］。T 型钙通道 基因 Cacna1H 是 中 国 汉 族 人 口 中 失 神 癫 痫 重 要 的 易 患 基 因［26］。在白种人，Cacna1H 基因也可以使失神 的 易 感 性 增 加，但不能成为导致失神的独立致病因素［27］。Wang 等人研 究了中国汉族人口 Cacna1I 基因，在此基因的 35 个外显子和 外显子内含子交界处寻找突变，推断 Cacna1I 基因不是一个 重要的失神癫痫易患基因［28］。Everett KV 等人发现 Cacng3 基因是儿童失神癫痫的一个易患基因［29］。Ito 等人研究了 GABAA 受体 γ2 亚单位（ GABRG2） 和 α1 亚单位（ GABRA1） ， β2 亚单位（ GABRB2） ，得出结论它们不是失神癫痫的主要原