制剂处方及工艺研究课程(PPT 199页)
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制剂处方及工艺研究课程
推动制剂产业发展
随着医药行业的快速发展，制剂产业已成为一个重要的领域 。本课程旨在培养制剂领域的高素质人才，为推动制剂产业 的发展提供技术支持和人才保障。
课程特色
系统性与实用性
本课程注重制剂处方和工艺研究的系统性和实用性，通过理论和实践相结合 的方式，使学生全面掌握制剂研发的关键技术和方法。
前沿性与创新性
教师需具备较高的专业素养和教学水平，具备科学研究 和指导实践的能力，注重教学与科研的结合，关注学科 前沿动态，不断更新教学内容和方法。
THANKS
谢谢您的观看
3
积极参与讨论
学生应积极参与课堂讨论和提问，与老师和同 学进行交流和讨论，分享自己的见解和思路。
实验操作要求
实验方案与准备
01
学生应根据实验指导书的方案，认真准备实验所需试剂、仪器
和设备，确保实验前一切就绪。
实验操作规范
02
学生在实验操作过程中应严格遵守实验室安全规程，注意实验
操作的规范性和准确性，确保实验结果的可靠性。
烘箱和烘箱垫
烘箱用于干燥样品，烘 箱垫可防止样品与烘箱 底部接触，避免污染。
注射器、针头 、注射泵
用于进行注射操作，注 射泵可精确控制注射量 。
离心机
用于分离不同密度的物 质，需要定期检查其运 行情况。
05
学生要求
课前准备
了解课程背景知识
学生在课前需要了解制剂处方及工艺研究的基本概念、发展 历程和应用领域，为后续课程内容打下基础。
对提高我国药品自主研发和创新能力起到积极 的推动作用，为培养制剂领域专业人才做出贡 献。
未来发展趋势与展望
药物制剂研究领域将继续发展，新剂型、新技术和 新工艺不断涌现，为制剂处方和工艺研究带来更多
随着医药行业的快速发展，制剂产业已成为一个重要的领域 。本课程旨在培养制剂领域的高素质人才，为推动制剂产业 的发展提供技术支持和人才保障。
课程特色
系统性与实用性
本课程注重制剂处方和工艺研究的系统性和实用性，通过理论和实践相结合 的方式，使学生全面掌握制剂研发的关键技术和方法。
前沿性与创新性
教师需具备较高的专业素养和教学水平，具备科学研究 和指导实践的能力，注重教学与科研的结合，关注学科 前沿动态，不断更新教学内容和方法。
THANKS
谢谢您的观看
3
积极参与讨论
学生应积极参与课堂讨论和提问，与老师和同 学进行交流和讨论，分享自己的见解和思路。
实验操作要求
实验方案与准备
01
学生应根据实验指导书的方案，认真准备实验所需试剂、仪器
和设备，确保实验前一切就绪。
实验操作规范
02
学生在实验操作过程中应严格遵守实验室安全规程，注意实验
操作的规范性和准确性，确保实验结果的可靠性。
烘箱和烘箱垫
烘箱用于干燥样品，烘 箱垫可防止样品与烘箱 底部接触，避免污染。
注射器、针头 、注射泵
用于进行注射操作，注 射泵可精确控制注射量 。
离心机
用于分离不同密度的物 质，需要定期检查其运 行情况。
05
学生要求
课前准备
了解课程背景知识
学生在课前需要了解制剂处方及工艺研究的基本概念、发展 历程和应用领域，为后续课程内容打下基础。
对提高我国药品自主研发和创新能力起到积极 的推动作用，为培养制剂领域专业人才做出贡 献。
未来发展趋势与展望
药物制剂研究领域将继续发展，新剂型、新技术和 新工艺不断涌现，为制剂处方和工艺研究带来更多
医院制剂处方设计与制备 ppt课件
（十四）避光剂
对氨苯甲酸 水杨酸苯酯 二氧化钛
（十五）退色剂
过氧化氢 白降汞 氢醌
（十六）光敏药物
1. 补骨脂 2. 甲氧沙林
（十七）皮质激素
1. 氢化可的松 2. 曲安奈德 3. 地塞米松 4. 丙酸氯倍他索 5. 倍他米松 6. 氟西奈德
三、外用制剂的剂型 及作用特点
（一）洗剂 （二）油剂 （三）糊剂 （四）膜剂 （五）涂剂、涂膜剂 （六）外用粉剂
急性肾衰
腹膜透析
慢性尿毒症 透析
中毒
血液透析
肾移植
一、腹膜透析液
➢ 腹膜透析的原理 P37 ➢ 腹膜透析液处方原则 P37~38
➢ 处方举例
甲液
氯化钠
5.5g
醋酸钠
5.0g
注射用水
加至100ml
乙液
葡萄糖
20g
氯化钙 Cacl2·2H2o 0.3g
氯化镁Mgcl2·6H2o 0.15gLeabharlann 注射用水加至900ml
医院药学
主任药师
第三章 医院制剂处方 设计与制备
精品资料
你怎么称呼老师？
如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是 否会认为老师的教学方法需要改进？
你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭
“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨， 没有学问无颜见爹娘 ……”
“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
酮康唑、联苯苄唑。作用原理是抑制真 菌麦角甾醇等固醇的生物合成，损伤真 菌细胞和改变其通透性，致细胞内重要 物质漏出。 6. 特比萘芬
（六）抗病毒剂
1. 氟尿嘧啶 2. 碘苷 3. 酒石酸锑钾溶液 4. 酞丁安
（七）杀寄生虫剂
制剂处方工艺变更的研究ppt课件
2018/11/24 10
三、制剂处方变更及案例分析
变更的分类： SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（
一）》按照变更程度分为3类
☆I类变更 属于限定条件下微小变更，对产品安全性、有效性和 质量可控性基本不产生影响；一般不需进行研究验证工作 ☆II类变更 属于限定条件下的中度变更，需要通过相应的研究工 作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影 响； ☆III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。一 般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。
2018/11/24 14
举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 原处方 20mg 39mg 40mg 1mg 100mg 变更1 45mg 105mg 变更2 38mg 45mg 104mg
变更3 38mg 45mg 0.5mg ≤0.5% 104.5mg
变更幅度 / 5% 6% 4％ 6.5% 6% 4.5%
生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最 为全面和准确。
生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影 响。 对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。
2018/11/24
6
（2）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性
和质量可控性的影响
评估变更对药品的影响，如对产品化学、物理学、微生物 学、生物学、生物等效性、或 / 及稳定性方面任何改变进 行的评估 。 评估变更前后产品是否质量等同，临床等效。比较研究既 包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性 等某一方面性质的全面比较分析。 产品变更前后并不能保持等同或等效，则需要通过药学、 生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品 质产生负面影响。
三、制剂处方变更及案例分析
变更的分类： SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（
一）》按照变更程度分为3类
☆I类变更 属于限定条件下微小变更，对产品安全性、有效性和 质量可控性基本不产生影响；一般不需进行研究验证工作 ☆II类变更 属于限定条件下的中度变更，需要通过相应的研究工 作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影 响； ☆III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。一 般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。
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举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 原处方 20mg 39mg 40mg 1mg 100mg 变更1 45mg 105mg 变更2 38mg 45mg 104mg
变更3 38mg 45mg 0.5mg ≤0.5% 104.5mg
变更幅度 / 5% 6% 4％ 6.5% 6% 4.5%
生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最 为全面和准确。
生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影 响。 对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。
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（2）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性
和质量可控性的影响
评估变更对药品的影响，如对产品化学、物理学、微生物 学、生物学、生物等效性、或 / 及稳定性方面任何改变进 行的评估 。 评估变更前后产品是否质量等同，临床等效。比较研究既 包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性 等某一方面性质的全面比较分析。 产品变更前后并不能保持等同或等效，则需要通过药学、 生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品 质产生负面影响。
4第四讲-制剂处方工艺资料要求解读PPT课件
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性
2020/3/21
11
3.2.P.1 剂型及产品组成
说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（含 处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10
2020/3/21
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
生产过程控 制
终产品控制
工艺参数
2020/3/21
环境控制
过程检测
中间体控制
4
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。
2020/3/21
17
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性
原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。
应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容 器而开展的研究工作。
应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方 和工艺特性（关键工艺、关键参数）。
特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附 于此章节。
其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。
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3.2.P.4 原辅料的控制
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3.2.P.1 剂型及产品组成
说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（含 处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10
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前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
生产过程控 制
终产品控制
工艺参数
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环境控制
过程检测
中间体控制
4
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。
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17
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性
原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。
应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容 器而开展的研究工作。
应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方 和工艺特性（关键工艺、关键参数）。
特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附 于此章节。
其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。
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3.2.P.4 原辅料的控制
制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt
剂量为15mg，仅为1.67倍）
(3)具有神经毒性
后对制剂的制备工艺作了优化和调整--❖
对制剂工艺进行改进，采用微粉化技术，经粒
度检测，粉体粒径达到50纳米以下，在溶解性及生
物体吸收均有较大改观；
❖
从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究
。经多种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为
0.5mg。因药物起效剂量缩减为原来的1/50，安全
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半
衰期延长
O
O
N
H3C
N
S
S
O
O HO
O
Epothilone B
IC50=5 nM
t1/2=1
H3C
O HO
Ixabepilone
IC50=4 nM
t1/2=69 h
O
实例2. 增加离解基团-水溶性
-口服吸收-有效性
OH
OH
H
N
O
Preclinical Phase
8
6
4
2
14.2
14.2
2.8
1.8
5.5
6.3
5.1
5.9
6.1
1970s
1980s
1990s
11.6
12
10
新药平均研发时间升至14年
2.1
8.1
2.4
4.4
2.5
3.2
0
1960s
高投资
开发一个新药的费用大大增加
5000个化合物中只有一个被批准为新的药物
药物研发时间
➢
如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标
(3)具有神经毒性
后对制剂的制备工艺作了优化和调整--❖
对制剂工艺进行改进，采用微粉化技术，经粒
度检测，粉体粒径达到50纳米以下，在溶解性及生
物体吸收均有较大改观；
❖
从低剂量开始，对该产品药效学重新进行研究
。经多种动物模型试验，发现该品种起效剂量仅为
0.5mg。因药物起效剂量缩减为原来的1/50，安全
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半
衰期延长
O
O
N
H3C
N
S
S
O
O HO
O
Epothilone B
IC50=5 nM
t1/2=1
H3C
O HO
Ixabepilone
IC50=4 nM
t1/2=69 h
O
实例2. 增加离解基团-水溶性
-口服吸收-有效性
OH
OH
H
N
O
Preclinical Phase
8
6
4
2
14.2
14.2
2.8
1.8
5.5
6.3
5.1
5.9
6.1
1970s
1980s
1990s
11.6
12
10
新药平均研发时间升至14年
2.1
8.1
2.4
4.4
2.5
3.2
0
1960s
高投资
开发一个新药的费用大大增加
5000个化合物中只有一个被批准为新的药物
药物研发时间
➢
如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标
制剂处方工艺案例分析及技术要求ppt课件
不足
建议列出辅料百分比 有些情况下，列出辅料型号！
7
案例分析与技术要求 —3.2.P.2
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料
药 原辅料相容性 分析与生产及制剂
性能相关的关键理化 特性及其控制
3.2.P.2.1.2 辅料 种类/用量选择依据
3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和固化了 系统的药品质量控制理念
药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
3.2.P.4
生产/过程控制
3.2.P.3
终产品控制
3.2.P.5
工艺参数 3.2.P.3.2
4
环境控制
过程检测 3.2.P.3.4
中间体控制
3.溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成份
用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。
6
案例点评 （P3） 标明辅料种类、作用、执行标准 灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失 说明包装材料及容器
保证：质量等同 + 生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性
11
产品属性
耐信
目标
剂型
注射用无菌粉末（冻干）
相同
性状
白色/类白色冻干块状物或粉末 相同
规格
20mg、40mg
相同
给药方式 静脉注射或静脉滴注
相同
处方组成 依地酸二钠1.5mg，NaOH适量 辅料种类用量同原研
pH 有关物质
药物制剂工艺学课件(PPT62张)
配、核对后的医疗文书
• 非处方药：OTC Drug——Over The Counter
• • • • •
物料——原料、辅料、包装材料 原料药——无法直接服用 半成品——需进一步加工 成品——完成并检验合格 新药——未在我国国内上市销售过的药品或 已销售过的药品凡增加新的适应证、改变给 药途径和改变剂型的亦属新药范围。 • 国家食品药品监督管理局 / • 卫生部网站/
• 商品名——商品名是药品生产厂商自己 确定，经药品监督管理部门核准的产品 名称，具有专有性质，不得仿用。 • 在一个通用名下，由于生产厂家的不同， 可有多个商品名称。 • • 注册商标——药品的商标取得大多是通 过商标注册或申请专利来达到的
• 批准文号——生产新药或者已有国家标准的
药品的，须经国务院药品监督管理部门批准， 并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编 号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药 品批准文号后，方可生产该药品。
• 药品批准文号格式——
• 国药准字+1位字母+8位数字， • 国药试字＋1位字母＋8位数字。
• （1）“准”字代表国家批准正式生产的 药品，“试”字代表国家批准试生产的 药品。 • （2）国药准（试）字后的1位汉语拼音 字母代表药品类别，分别是 • H代表化学药品， • S代表生物制品， • J代表进口分装药品， • T代表体外化学诊断试剂， • F代表药用辅料， • B代表保健药品， • Z代表中药。
• 批号——生产单位在药品生产过程中，将 同一次投料、同一次生产工艺所生产的药 品用一个批号来表示。批号表示生产日期 和批次,可由批号推算出药品的有效期和存 放时间的长短，同时便于药品的抽样检验, 还代表该批药品的质量。 • 批生产记录——记录一个批号的产品制造 过程中使用原辅材料与所进行操作的文件， 包括制造过程中控制的细节 。
• 非处方药：OTC Drug——Over The Counter
• • • • •
物料——原料、辅料、包装材料 原料药——无法直接服用 半成品——需进一步加工 成品——完成并检验合格 新药——未在我国国内上市销售过的药品或 已销售过的药品凡增加新的适应证、改变给 药途径和改变剂型的亦属新药范围。 • 国家食品药品监督管理局 / • 卫生部网站/
• 商品名——商品名是药品生产厂商自己 确定，经药品监督管理部门核准的产品 名称，具有专有性质，不得仿用。 • 在一个通用名下，由于生产厂家的不同， 可有多个商品名称。 • • 注册商标——药品的商标取得大多是通 过商标注册或申请专利来达到的
• 批准文号——生产新药或者已有国家标准的
药品的，须经国务院药品监督管理部门批准， 并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编 号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药 品批准文号后，方可生产该药品。
• 药品批准文号格式——
• 国药准字+1位字母+8位数字， • 国药试字＋1位字母＋8位数字。
• （1）“准”字代表国家批准正式生产的 药品，“试”字代表国家批准试生产的 药品。 • （2）国药准（试）字后的1位汉语拼音 字母代表药品类别，分别是 • H代表化学药品， • S代表生物制品， • J代表进口分装药品， • T代表体外化学诊断试剂， • F代表药用辅料， • B代表保健药品， • Z代表中药。
• 批号——生产单位在药品生产过程中，将 同一次投料、同一次生产工艺所生产的药 品用一个批号来表示。批号表示生产日期 和批次,可由批号推算出药品的有效期和存 放时间的长短，同时便于药品的抽样检验, 还代表该批药品的质量。 • 批生产记录——记录一个批号的产品制造 过程中使用原辅材料与所进行操作的文件， 包括制造过程中控制的细节 。
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化学药物制剂处方及工艺研究 申报资料技术要求及案例分析
李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
（一）概 述
相关法规
《药品注册管理办法》（局令第28号）
正文：生产现场检查
附件2：
制剂处方及工艺研究资料：应包括起始 物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。
SFDA发布的指导原则:
---化学药物制剂研究基本技术指导 原则 ---化学药仿制药研究技术指导原则
对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更 不适合制成注射给药剂型，但给与一定条 件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）， 但必须注意药物的重新析出，防止由此带 来的不良反应。 目前认为不合理的改剂型： ----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒 ----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片； ----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；
如:
复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨 酸组成的复方制剂 甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草 酸单铵盐也可溶于热水 制成分散片不合理。建议不批准。
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的； （2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、 安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已 不符合临床需要的； （3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂 和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平 低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明 显提高的。
实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液
HO HO NH2 , HCl
分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生 缩合反应； 大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为 降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带 来安全性隐患。
实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂
阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通 常设计为软胶囊， 本品设计为口服溶液稳定性是否符合要 求，必须提供翔实的稳定性试验数据。 而现有关物质检查方法无法证明本品的 稳定性。建议不批准。
Байду номын сангаас
药物生物学性质
◎吸收的速度和程度 ◎药物的治疗窗 ◎消除速度 ◎GI中不稳定性 ◎体内分布情况等 ◎毒性或刺激性等
吸收部位
对于有特定部位吸收的药品，在剂 型的选择中如果改变了药物的吸收部 位，则需要特别关注。如对于主要吸 收部位在十二指肠的药物，如果开发 为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不 了应有的疗效。
实例2：为将难溶性药物制成粉 针剂而增加临床使用方法复杂性的 作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加 入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后 药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量 的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临 床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和 稳定性。
----- 临床治疗的需要
----- 临床用药的顺应性
注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂 ---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
基于以上基本原则，经专家审评会 议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂
《化学药品技术标准 》
----（国食药监注[2008]271号 ）
关于发布化学药品注射剂和多组 分生化药注射剂基本技术要求的通 知
---(国食药监注[2008]7号)
（二）处方研究资料撰写的 基本要求和评价要点
药物制剂设计是新药研究和开发
的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
《化学药品技术标准》规定
---
制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性
(1) 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质
药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、 吸湿性、粒度、晶型等）
稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态 下的稳定性和配伍稳定性） 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚 至可能限定剂型的选择。
溶解度
对于易溶于水的药物，可以制成各 种固体或液体剂型，适合于各种给药 途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂 或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊
◎首过性代谢问题 ◎化学稳定性 ◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂 ◎生物稳定性 ◎配伍问题(复方、辅料)
目前认为不合理的改剂型： ----不稳定的药物制成水针、输液 ----不稳定的药物制成口服溶液剂
实例1:穿琥宁由粉针剂 大输液
穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解， 如制备为大输液： —加大了处方设计的难度，需在处方中增 加大量抗氧剂、稳定剂等。 —增大了生产中的控制难度，如需保持充 氮。 —最终产品的稳定性较差，导致贮存条件 比较苛刻，有效期较短。
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加 表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山 梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成 微团溶解于水中，形成乳浊液 。 临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶 后得到澄明的液体…
稳定性
◎对胃肠中酸碱环境不稳定
李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
（一）概 述
相关法规
《药品注册管理办法》（局令第28号）
正文：生产现场检查
附件2：
制剂处方及工艺研究资料：应包括起始 物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。
SFDA发布的指导原则:
---化学药物制剂研究基本技术指导 原则 ---化学药仿制药研究技术指导原则
对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更 不适合制成注射给药剂型，但给与一定条 件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）， 但必须注意药物的重新析出，防止由此带 来的不良反应。 目前认为不合理的改剂型： ----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒 ----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片； ----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；
如:
复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨 酸组成的复方制剂 甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草 酸单铵盐也可溶于热水 制成分散片不合理。建议不批准。
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的； （2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、 安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已 不符合临床需要的； （3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂 和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平 低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明 显提高的。
实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液
HO HO NH2 , HCl
分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生 缩合反应； 大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为 降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带 来安全性隐患。
实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂
阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通 常设计为软胶囊， 本品设计为口服溶液稳定性是否符合要 求，必须提供翔实的稳定性试验数据。 而现有关物质检查方法无法证明本品的 稳定性。建议不批准。
Байду номын сангаас
药物生物学性质
◎吸收的速度和程度 ◎药物的治疗窗 ◎消除速度 ◎GI中不稳定性 ◎体内分布情况等 ◎毒性或刺激性等
吸收部位
对于有特定部位吸收的药品，在剂 型的选择中如果改变了药物的吸收部 位，则需要特别关注。如对于主要吸 收部位在十二指肠的药物，如果开发 为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不 了应有的疗效。
实例2：为将难溶性药物制成粉 针剂而增加临床使用方法复杂性的 作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加 入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后 药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量 的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临 床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和 稳定性。
----- 临床治疗的需要
----- 临床用药的顺应性
注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂 ---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
基于以上基本原则，经专家审评会 议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂
《化学药品技术标准 》
----（国食药监注[2008]271号 ）
关于发布化学药品注射剂和多组 分生化药注射剂基本技术要求的通 知
---(国食药监注[2008]7号)
（二）处方研究资料撰写的 基本要求和评价要点
药物制剂设计是新药研究和开发
的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
《化学药品技术标准》规定
---
制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性
(1) 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质
药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、 吸湿性、粒度、晶型等）
稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态 下的稳定性和配伍稳定性） 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚 至可能限定剂型的选择。
溶解度
对于易溶于水的药物，可以制成各 种固体或液体剂型，适合于各种给药 途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂 或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊
◎首过性代谢问题 ◎化学稳定性 ◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂 ◎生物稳定性 ◎配伍问题(复方、辅料)
目前认为不合理的改剂型： ----不稳定的药物制成水针、输液 ----不稳定的药物制成口服溶液剂
实例1:穿琥宁由粉针剂 大输液
穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解， 如制备为大输液： —加大了处方设计的难度，需在处方中增 加大量抗氧剂、稳定剂等。 —增大了生产中的控制难度，如需保持充 氮。 —最终产品的稳定性较差，导致贮存条件 比较苛刻，有效期较短。
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加 表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山 梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成 微团溶解于水中，形成乳浊液 。 临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶 后得到澄明的液体…
稳定性
◎对胃肠中酸碱环境不稳定