分子模拟方法

Folding simulations of a three-stranded beta-sheet peptide. 330K, 2x105conformations, 20runs, >2micro second
From: M Karplus, JA McCammon, Molecular dynamics simulations of biomolecules, Nature Structural Biology 9:646-652,2002
N 2 N
2
∆T = (λ2 − 1)T (t )
λ = Tnew / T
λ, the scaling factor of velocities
通过与热浴耦连的方法控制温度(thermal bath)：
dT (t ) 1 = (Tbath − T (t )) τ dt δt ∆T = (Tbath − T (t ))
该文章采用了何种模拟计算方法，计算结果是如何与 实验结果相比较的？
复杂体系的分子动力学模拟
水通道
From: M Karplus, JA McCammon, Molecular dynamics simulations of biomolecules, Nature Structural Biology 9:646-652,2002
文献阅读及讨论要求
H. Grubmuekker, B. Heymann, P. Tavan, Science 271, 997-999 (1996), Ligand Binding: Molecular Mechanics Calculation of the Streptavidin-Biotin Rupture Force
short femto, pico 10-15 - 10-12s 0.001 - 0.1 Å
medium pico, nano
10-12 - 10-9s 0.1 - 10 Å
long nano, micro
10-9 - 10-6s 1 - 100 Å
very long micro, second
10-6 - 10-1s 10 - 100 Å
δt λ = 1 + (Tbath − T (t )) τ
2
λ is the scaling factor of velocities, τ is the coupling constant.
τ
分子动力学模拟在分子构象分析中的应用：
在分子动力学轨迹中，每隔一定时间间隔取分子构 象，得到一个构象集合，优化分组。 分子动力学模拟退火 原理同Monte-Carlo Simulated Annealing (1)升温熔化体系 (2)降温 (3)在此温度下进行MD模拟 (4)冻结低温构象
等温等压(NPT)或等温等容(NVT)的分子动力学模拟: 温度的计算：
3 < Κ > NVT = Nk BT 2
通过给速度乘系数的方法控制温度(velocity scaling)：
1 2 mi (λvi ) 1 2 mi vi ∆T = ∑ − ∑ 2 i =1 3 Nk B 2 i =1 3 Nk B
应用举例：
分子伴侣分子 GroEL的分子动 力学模拟(targeted MD)
From: M Karplus, JA McCammon, Molecular dynamics simulations of biomolecules, Nature Structural Biology 9:646-652,2002
Follow-up reading
S. Freitag, V. Chu, et.al., A Structural snapshot of an intermediate on the streptavidin-biotin dissociation pathway, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8384-8389(1999)
分子动力学基本原理
采用分子力学力场，假定体系中任意原子运动均符合经 典牛顿力学方程。当初始坐标与速度给定后，积分后可 得各原子的运动轨迹.
∂E = mi Fx i = − ∂xi ∂E = mi Fy i = − ∂yi
d xi dt 2 d 2 yi dt 2
2
d 2 zi ∂E Fz i = − = mi ∂zi dt 2
1 2 r (−δt ) = r (0) − δtv(0) + δt a (0) 2
The leap-frog algorithm:
1 r (t + δt ) = r (t ) + δtv(t + δt ) 2 1 1 v(t + δt ) = v(t − δt ) + δta (t ) 2 2 1 1 1 v(t ) = [v(t + δt ) + v(t − δt )] 2 2 2
约束的分子动力学
固定某些自由度以减少计算量，如分子刚体化， 只计算扭转空间，固定某些原子坐标。
限制的分子动力学
在能量函数上加一些项使体系倾向于某一状态, 如晶体学的修正及核磁共振结构计算等。
Vcrystal
⎡ ∑ Fo − Fc =⎢ ⎢ ∑ Fo ⎣
⎤ ⎥ ⎥ ⎦
2
VNOE = ∑ (d ij − d )
(1)该研究工作采用的何种分子力学力场，对于库仑作用及静 电作用是如何处理的？ (2)为了对于AFM实验进行模拟，引入什么样的作用项 ？该函 数的特点？ (3)由模拟而导出的streptavidin-biotin的解离过程？ (4)在解离过程中起决定性作用的力是什么？ (5)解离过程中这两个分子是否发生了构象变化？ （6）是否能参照此文献构建一个能表示磷脂双分子膜或其它实 验体系的力场。
r (t + δt ) = 2r (t ) − r (t − δt ) + δt 2 a (t )
速度需要从位置求出来：
v(t ) = [r (t + δt ) − r (t − δt )] / 2δt 1 v(t + δt ) = [r (t + δt ) − r (t )] / δt 2
t=0的前一时刻：
积分方法：
初始结构经过能量极小化后得到t=0的状态
有限差分方法(finite difference techniques)
假定体系的位置及动力学性质可以用Taylor级数展开：
1 1 1 r (t + δt ) = r (t ) + δtv(t ) + δt 2 a(t ) + δt 3b(t ) + δt 4 c(t ) + ... 2 6 24 1 1 v(t + δt ) = v(t ) + δta (t ) + δt 2b(t ) + δt 3c(t ) + ... 2 6 1 2 a (t + δt ) = a (t ) + δtb(t ) + δt c(t ) + ... 2 b(t + δt ) = b(t ) + δtc(t ) + ...
分子模拟方法
• 分子模拟方法的三类应用：
–搜索构象空间的方法 (MC/MD) –研究体系平衡态性质的方法，包括结构与动态 性质（如原子的平均涨落）(MC/MD) –体系的动力学特性 (MD)
分子动力学模拟与蒙特卡模拟的区别：
体系性质的时间平均：
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Aave = lim
τ →∞
∫ τ
N
1
τ
t =0
A( p (t ), r (t ))dt
选择合适的步长：0.001ps-0.002ps 选择合适的模拟时间：100ps-10ns
常见的分子运动时间尺度
Time scale Amplitude Description
- bond stretching, angle bending - constraint dihedral - unhindered surface side chain motion - loop motion, collective motion - folding in small peptides - helix coil transition - protein folding
N
N
体系性质的系综平均:
< A >= ∫ ∫ dp dr N A( p N , r N ) ρ ( p N , r N )
ρ ( p N , r N ) = exp(− E ( p N , r N ) / k BT ) / Q
分子动力学的发展历史
• 1957年，BJ Alder第一次开始进行分子体系的分子动力 学模拟。 • 1977年，M Karplus等发表了第一个小蛋白质的分子动 力学模拟（BPTI,10ps）。首次表明蛋白质结构不是静 态的，而是运动的。 • 目前可以模拟的体系：1万到100万原子，可以模拟的 时间尺度可到10ns。 • 2002年前6个月发表的有关蛋白质分子动力学模拟的文 章>260篇。
Verlet 积分方法
下一时刻的位置可以 从当前时刻及前一时 刻的位置求出。
1 2 r (t + δt ) = r (t ) + δtv(t ) + δt a (t ) + ... 2 1 2 r (t − δt ) = r (t ) − δtv(t ) + δt a (t ) − ... 2
以上两公式相加：
0 2 ij
分子动力学方法评价
可以获得动力学性质，平衡及非平衡态性质 可以跨跃较大能垒难以产生较大的构象变化，计算量大
MD与 Monte-Carlo之比较
MD可以得到依赖于时间的体系性质 Monte-Carlo：体系符合Boltzmann分布，允许大的构象变化 MD与Monte-Carlo结合使用 如溶液中的大分子，固定大分子用Monte-Carlo方法模拟溶 剂，达到平衡，再用MD模拟整个体系