精准医学｜基因个体化治疗在心血管疾病中的应用前景

精准医学｜基因个体化治疗在心血管疾病中的应用前景

洪葵刘欣南昌大学第二附属医院心内科专家简介· 洪葵·

主任医师、博士生导师；南昌大学二附院心内科教授、科副主任；江西省医学科学研究所副所长；江西省医学遗传和基因治疗研究所所长；南昌大学心血管病研究所所长。兼任中华医学会心血管病分会青年委员，中华医学会心电生理和起搏分会青年委员，中国心电学会委员，中国心律学会青年委员、江西省医学会心血管病分会常委、江西省医学会医学遗传学会主任委员、中国心脏和起搏电生理杂志和临床心血管病杂志编委等学术兼职。

前言心血管系统疾病是人类第一大疾病，全世界每3例死亡中便有1人死于心血管病。据世界卫生组织统计及预测，全球每年死于心血管病的人数将由2008年的

17,300,000上升至2030年的23,30,000人，这也跟预计的全球人口增长及老龄化相关。传统治疗方法是基于临床随机对照实验指导普遍群体治疗，这种方法往往不适用于所有患者，对部分患者甚至可能造成伤害。个体化治疗则完全不同，它是根据每个患者特有的遗传特征，临床表现及其生活习惯和环境，作出准确的诊断，并针对个体制定最有效的治疗方法，使患者在最大程度上获益，这也成为扭

转未来庞大心血管病死亡数量的希望。

心血管疾病遗传学发展早在人类基因组计划完成之前，通过连锁分析和基因关联研究，许多孟德尔遗传性即单基因心血管病相关基因便开始被发现。这类心血管病在临床中只占一小部分，如家族性高胆固醇血症，早发心肌梗死，扩张性及肥厚性心肌病，长QT综合症（LQTS）和马方氏综合症等。尽管如此，此类疾病中单个致病基因变异往往对表型造成很大影响，相关遗传学致病机制研究及新型治疗方法探索不仅改变了人们对心血管病的认识，更为揭示广大常见心血管病的遗传本质开辟了道路。更多心血管疾病仍以复杂形式存在，通常由多基因，环境，饮食等多因素引起。人类基因组序列草图完成之前，多基因心血管病研究并不顺利。而此之后，遗传检测技术飞速发展，尤其在高通量并行的下一代测序出现之后，测序时间极大缩短的同时成本也显著降低。全基因组关联研究（GWAS），全外显子组测序以及基因组结构变异相关研究在心血管疾病中广泛开展起来。得益于GWAS，通过大规模病例对照人群检测筛查疾病相关基因变异，数百个心血管病相关基因座陆续被发现，并在此基础上采用基因型阵列，单体型图谱和统计学方法对心血管病相关变异进行组合分类。心血管疾病中仍有一部分无法用遗传基质变异解释，表观遗传学的发现正弥补了这个空缺。表观遗传学机制是在不改变

DNA序列的情况下影响遗传信息的表达，参与机体的发育与分化，且易随环境改变发生相应变化，主要包括DNA甲基化，翻译后组蛋白修饰，micro RNA和长链非编码RNA 调控。许多心血管病相关危险因素，如血浆高同型半胱氨酸，吸烟，压力和污染等均被发现可通过表观遗传学标记的修饰作用致病，但这些表观遗传学改变是否会遗传给下一代仍不明确。现阶段人们对表观遗传学的认识大多来源于基础研究，它们对基因组的潜在调控作用也许同遗传基质本身一样重要，参与基因的稳定垂直传播以及表型传承。随着越来越多心血管致病基因，以及危险因素，亚临床指标和疾病终点等相关新型基因及基因修饰物质被发现，人们对心血管疾病生物学通路的了解也越来越深入。这些发现也正逐渐应用于心血管疾病的风险预测及防治，尽管基础研究与临床应用之间的转化仍处于不成熟阶段，但基因个体化治疗是未来心血管疾病防治的必然趋势。

心血管疾病个体化治疗个体化药物治疗（Cardiovascular Pharmacogenomics: Expectations and Practical Benefits）人们对个体化药物治疗的认识起源于个体间对药物反应的巨大差异，这种差异主要取决于个体一般特征（如年龄，体重指数和性别等），环境（如药物间或药物与食物的相互作用）和基因型。研究发现药物代谢酶，转运体以及药物靶点相关基因变异可通过影响药代动力学及药效动力学改

变药物的分布及清除，从而影响个体对药物有效性及毒性的反应。遗传药理学研究在心血管领域较为活跃，主要包括抗凝药物华法林，抑制血小板聚集药物氯吡格雷以及他汀类降脂药物。

华法林作为全世界最常用的口服抗凝药，华法林被广泛用于治疗静脉血栓栓塞，心房颤动和机械性心脏瓣膜患者。尽管华法林的临床使用已有超过60年的历史，但出血或血栓栓塞仍然是患者常出现的不良反应。将国际标准化比值（INR）控制在2.0-3.0是监测华法林使用剂量的通用指标，然而不同个体维持剂量却有极大差异，从0.6mg/天至15.5mg/天不等。患者对华法林反应差异相关遗传药理学研究指出，近30-40%取决于参与药物代谢的细胞色素P450 2C9同工酶编码基因CYP2C9和维生素K编码基因VKORC1单核苷酸多态性（SNPs）。CYP2C9 R144C（*2）和

CYP2C9 I359L（*3）是白种人CYP2C9中最常见的两个次要等为基因，在亚洲人中少见，而非裔美国人中极罕见。CYP2C9*2和CYP2C9*3可分别引起酶活性降低30-40%和80-90%，减慢华法林清除，导致半衰期延长，INR加速到达治疗水平，从而降低剂量需求。非裔美国人中常见的其他几型CYP2C9 D360E（*5）, 10601del A（*6）, R150H

（*8）和R335E（*11），同样需减少华法林剂量。VKORC1相关SNPs -1639G>A则改变启动子区域转录结合位点引起

酶表达降低，增加对华法林的敏感性。以遗传药理学为基础指导华法林的使用，本该从缩短起始用药时间，稳定INRs，优化治疗窗内时间以及减少副作用这几方面使患者获益，然而实际临床应用的效果却存在争议。近来，两大关于基因型指导华法林治疗效用的多中心随机对照研究相继报道。来自欧洲的EU-PACT研究显示，根据基因型决定华法林剂量组治疗窗内时间所占百分比更高，且不良事件明显减少。而美国COAG研究并未发现基因型特异的华法林治疗比传统治疗方法效果好。两大试验中截然不同的结果也许取决于实验设计差异，主要表现在药物剂量计算策略上，EU-PACT采用负荷剂量，而COAG中使用维持剂量；以及纳入人群的不同，COAG中的研究人群较EU-PACT存在明显的多样性，尤其是非裔美国人对基因型计算的药物剂量反应不佳，影响了整体效果。根据基因型指导用药能否成为未来华法林治疗的方向期待更多大规模临床试验加以确立。

氯吡格雷氯吡格雷作为冠心病中常规使用的抗血小板聚集药物，临床疗效在不同个体间却存在较大差异。尽管在临床中存在一些预测因素，如老龄（>65岁），高体重指数，药物相互作用抑制CYP酶，糖尿病和肾衰竭等，可拮抗血小板对氯吡格雷的反应，但这些情况仅能解释少部分病例。CYP2C19是参与氯吡格雷体内活化的重要代谢酶，研