NO信号通路简介
NO的产生与信号途径
NO的产生与信号途径摘要：一氧化氮（NO）是一种高度活性分子，能通过细胞膜快速扩散，在植物中NO可通过酶促途径和非酶促途径产生。
已在多种受病原物诱导的植物中检测到NO的产生。
本文综述了NO在植物-病原物互作中NO诱发的过敏性(HR)、细胞死亡和植物抗病性的建立中起非常重要的信号调节作用。
关键词：一氧化氮；信号转导；过敏性反应；抗病性NO是一种气态自由基，能通过生物膜快速扩散，在生物组织中的半衰期大约为6 s，这种极短半衰期赋予了NO高度活性，NO能直接与金属复合物或其他自由基反应，也可以间接与DNA、蛋白质、脂质反应。
NO在植物的许多新陈代谢和植物抗病性中起着重要作用。
1 NO的产生和清除植物中NO的产生是通过两种途径：NO还原反应途径和氧化反应途径产生(图1所示)。
1.1 NO还原反应途径NO还原反应途径主要是由依赖硝酸盐/亚硝酸盐产生NO和非酶类途径产生NO。
硝酸还原酶(nitrate reductase)主要功能是在依赖NAD(P)H途径中将硝酸盐还原成亚硝酸盐。
包括细胞质硝酸还原酶(NR)和根部特有的细胞膜亚硝酸盐还原酶(Ni-NOR)。
NR通过NAD(P)H还原亚硝酸盐一个电子而催化体内NO的产生，NR控制植物叶片和根部的NO水平，而这个过程又是受该酶的磷酸化水平(Nigel et al.,2006)。
此外Ni-NOR参与了从亚硝基到NO的形成过程中，但是紧局限于根部。
体外试验表明NR也能将亚硝酸盐还原成NO，但是还原效率很低(Rockel et al.,2002)。
有很多报告证明了NR在NO合成过程的作用。
通过敲除NR基因突变体或沉默的遗传现象表明植物不能积累NO或调节NO在激发效应中的作用(Bright et al.,2006)。
研究发现在依赖NR的缺陷突变体中，ABA不能诱导NO产生和气孔关闭，说明NO调节的NO合成在保卫细胞ABA信号传导中为主要步骤。
更明确的是拟南芥的另一个NR亚型NIA1在ABA诱导气孔关闭的过程中也起着NO的合成酶的作用(Ribeiro et al.,2009)。
血管内皮细胞的信号转导和其在心血管疾病中的作用
血管内皮细胞的信号转导和其在心血管疾病中的作用随着全球老龄化的趋势，心血管疾病已经成为人类健康的主要问题之一。
研究表明，心血管疾病的发生与血管内皮细胞的功能异常密切相关。
血管内皮细胞是内皮组织的主要细胞类型，其位于血管壁内部，是血管与血液之间的重要媒介。
本文将重点探讨血管内皮细胞的信号转导与其在心血管疾病中的作用。
一、血管内皮细胞的信号转导血管内皮细胞是血管壁内部的一类细胞，具有分泌物质、调节血管内径以及维持血管功能等多种生理功能。
而血管内皮细胞维持其功能的实现则依赖于复杂的信号转导机制。
1.1 NO信号通路一般情况下，血液中的一氧化氮（NO）由内皮细胞中的一氧化氮合酶催化产生。
NO通过调节细胞内的酶活性、进而调节细胞内的离子流出而发挥作用。
NO 信号通路可以通过广泛调节血管张力，从而维持正常的血管功能和血流动力学。
同时，NO信号通路还具有抗氧化、抗炎性及低密度脂蛋白清除等重要生理功能，能够有效地保护血管内皮细胞免受心血管疾病的损伤。
1.2 ROS信号通路反之，当产生大量ROS（活性氧物种）时，可以破坏细胞内的氧化还原平衡，从而导致血管内皮细胞损伤。
ROS信号通路则可以通过多种方式介导细胞内的炎症反应和损伤反应，从而影响血管内皮细胞的健康和功能。
1.3 Nrf2信号通路同时，Nrf2信号通路也被证明是血管内皮细胞中一个重要的信号通路，其通过调节细胞内的氧化还原反应来控制胃泌素的合成与分泌。
而同时，Nrf2信号通路也能够调节细胞内氧化还原状态，从而保护细胞免受氧化损伤。
二、血管内皮细胞在心血管疾病中的作用随着现代生活方式不断改变和人们生活水平的提高，心血管疾病的发生率越来越高。
而血管内皮细胞因其存在于血液和血管之间，在心血管疾病中发挥着重要作用。
2.1 冠心病冠心病是一种具有高发病率的心血管疾病，其发生与血管内皮功能异常密切相关。
血管内皮细胞在冠心病的发展中具有多种作用，如调节血管内直径和血流动力学、维持氧分压和内皮功能正常以及参与血小板凝集等等。
一氧化氮信号通路在光合作用中的生物学功能
一氧化氮信号通路在光合作用中的生物学功能一氧化氮（NO）是一类重要的信号分子，在生物体内发挥着广泛的生物学功能。
近年来，人们发现NO信号通路在植物光合作用中也具有重要的作用，并且探索了其在光合作用中的具体功能和机制。
1. NO信号通路在光合作用中的基本原理在光合作用中，光能被植物叶绿体吸收后，通过一系列酶促反应将二氧化碳和水转化为有机物质和氧气。
NO信号通路在该过程中起到了调节作用。
NO通过与叶绿体内膜的质子泵体系相互作用，降低了内膜的电位差，减少了质子泵的活性，抑制了ATP合成和光合作用的速率。
此外，NO还可以调节植物叶绿体中的多种酶活性，如Rubisco（植物最主要的酶，参与光合作用的发生和碳固定）、PsbO（参与产氧复合体的组成和光合产氧反应的进行）等，从而影响光合作用系统的稳定性和效率。
2. NO信号通路在植物的生长和发育中的作用在植物的生长和发育过程中，NO信号通路同样发挥着重要作用。
NO通过抑制植物中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低了PLD（磷脂酶D）的产物产生，从而调节了植物细胞膜的脂质组成和质量。
此外，NO还可以通过影响植物细胞中的Ca2+浓度，调节细胞内信号传递和细胞分裂、生长等重要生理过程。
3. NO信号通路与其他生理活动的交互作用NO信号通路与其他生理活动之间存在着复杂的交互作用。
例如，NO在植物抗逆、抗病等过程中发挥重要作用。
在植物干旱、高盐等胁迫条件下，NO可以通过调节质膜通量、根系生长等方式，提高植物的耐受性。
此外，NO还可通过激活植物的SA（水杨酸）途径、下调Jasmonic Acid（JA）途径、参与植物的细胞死亡等机制，提高植物的抗病性。
4. 总结综上所述，NO信号通路在植物的光合作用中具有重要的生物学功能。
通过抑制叶绿体内膜上的质子泵活性、调节酶活性等方式，NO对植物光合作用的效率和稳定性产生着调节作用。
此外，NO还可以参与植物的多种生理过程，包括植物的生长、发育、抗逆、抗病等。
植物中的一氧化氮信号通路及其应用
植物中的一氧化氮信号通路及其应用植物作为一种独立的生命体，在其生长发育和抗逆能力中都需要一系列信号通路的调控。
其中，一氧化氮（NO）信号通路是近年来备受关注的话题。
NO信号通路广泛存在于植物体内，可以通过其在氮代谢、果实发育和植物光合作用方面的作用体现。
NO的来源和在植物中的作用NO是一种重要的气体信号分子，广泛存在于植物体内。
NO主要由三种途径产生，分别是通过NO合成酶催化亚硝酸盐（NO2-）和还原型谷胱甘肽（GSH）生成的差别，通过抑制NO生成酶的活性抑制NO的降解而生成NO。
在植物中，NO信号通路广泛存在于许多生理过程中。
例如，在果实发育中，NO被认为可以促进果实发育和色泽转化，因为它可以调节果实中多种生长素的含量以及抵抗果实衰老的过程。
此外，在氮代谢中，NO通路也可以调节氮素的吸收、运输和利用，并在植物光合作用过程中起到刺激作用。
NO信号通路的相关蛋白NO信号通路始于NO产生，并由NO与目标蛋白结合，并使其发生乙酰基化或亚硝基化反应，进而激活或抑制它们的活性。
NO信号通路中的基本元素包括NO产生酶、NO扩散途径和NO作用靶蛋白等。
NO的产生通常由NO合成酶调节，它通过将亚硝酸盐还原为NO，从而在植物体内显著增加NO浓度。
NO的扩散途径也是NO信号通路的重要组成部分，通常它可以通过细胞膜中的与NO反应的蛋白和细胞间隙的扩散来完成。
此外，在NO信号通路中，NO作用的靶标蛋白也是至关重要的。
它们通常是其他蛋白质、酶或RNA等，可以通过与NO结合或乙酰基化或亚硝基化等作用调节它们的生物学功能。
NO信号通路的应用NO信号通路在许多领域如植物抗逆性、氮代谢、果实发育和药物开发等领域中具有广泛的应用价值。
在植物抗逆性中，NO信号通路被认为是一个重要的调控因子。
研究表明，NO 可以调节植物中多种抗逆酶的活性，提高植物的抗氧化能力和耐盐性等，因此，可以提高植物对环境胁迫的适应性。
在氮代谢中，NO信号通路可以调节植物对氮素的吸收、运输和利用，从而改善氮素的利用效率。
基因信号转导的路径和机制
基因信号转导的路径和机制基因信号转导是指细胞通过一系列信号传递途径，最终将外界的信号转化成细胞内的生化反应和基因表达的调控方式。
其涉及的生物学过程通常是复杂而缓慢的，所以深入了解细胞信号转导机制对于科学家来说是一个具有挑战性但又非常重要的课题。
细胞信号转导的主要途径细胞信号转导机制是细胞识别外界环境变化的主要方式之一，而其传递的信号也呈多样性。
对于上述提到的复杂性，科学家们对细胞信号转导的研究可以延伸至多种不同的领域，例如免疫、生长、发育和代谢等等。
经过借鉴不同领域的研究，科学家们提出了一系列的信号转导路径，接下来列举几种这些路径的类型。
1. G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路GPCR信号通路如其所述，是通过作用于G蛋白来进行信号传递的一种形式。
GPCR是一种涉及组织广泛的典型受体，并且是许多细胞内信号传递过程中相互作用的关键组件。
GPCR信号通路可以被兴奋剂（如肾上腺素）所触发，与其他信号您以一种特定的方式交互，从而导致G蛋白的活化。
活化的G蛋白可以激发许多细胞内酶，例如编码剪切酶和一系列激酶，使它们在磷酸化的形式下进行反应，这些反应在细胞模式的调节中发挥着重要的功效。
2. 酪氨酸激酶受体（RTK）信号通路RTK信号通路是建立在受体蛋白中存在激酶结构的基础之上的一种信号传递方式。
有许多超家族蛋白具有这样的受体结构，例如受体酪氨酸激酶（RTK）和受体酰肽酶（RPTP）。
这些激酶通常属于某些支持组的激酶，例如Ephrin，以及绑定信号因子之后进行激活。
激活后，受体会在细胞内启动一系列的反应，例如激发第二信使、启动酶反应或激活一些细胞内信号途径，以调节细胞的功能和存活。
3. 一氧化氮（NO）信号通路NO信号通路是一类利用一氧化氮分子来调节细胞内代谢和信号传递的机制。
这种信号通路的特点是由NO合成酶将L-精氨酸代谢产生的一氧化氮分子通过过氧化物酶进行释放，然后影响刺激周围细胞活力的酶反应，例如激酶磷酸酶——一种可以将白细胞中的细胞因子和其他信号转换成与强制细胞变形的反应相关联的蛋白酶。
心血管系统中NO信号传导通路的调控机制
心血管系统中NO信号传导通路的调控机制氧化氮（NO）是一种重要的信号分子，它能够影响多种生物学过程，其中包括心血管系统的调控。
在心血管系统中，NO信号传导通路的调控机制非常复杂，涉及多种分子和细胞类型的相互作用，有助于维持心血管系统的正常功能。
本文将探讨心血管系统中NO信号传导通路的调控机制。
1. NO的生成和作用NO是一种气体信号分子，由内皮细胞和其他细胞类型通过NO合成酶（NOS）进行合成。
在内皮细胞中，胆碱能诱导乙酰胆碱（ACh）受体的激活，从而使得内皮细胞产生NO。
NO能够通过多种机制调控心血管系统的功能，其中包括：（1）血管松弛作用。
NO能够通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）上的环磷酸鸟苷酸（cGMP）的形成，从而导致平滑肌松弛，血管扩张。
（2）抗凝作用。
NO能够调节血小板活性和凝血酶的活性，从而减轻凝血风险。
（3）抗粘附作用。
NO能够减少粘附分子的表达，降低血细胞在血管内膜上的黏附。
2. NO的信号传导通路NO的作用部分是通过下游信号传导通路实现的。
NO能够促进sGC上的cGMP形成，cGMP进一步激活PDE（cGMP-磷酸酶）从而降解cGMP，降低cGMP的含量。
cGMP的作用可以通过多种方式发挥，其中包括：（1）激活蛋白激酶G（PKG）和蛋白激酶A（PKA）。
（2）激活cGMP-敏感的离子通道。
（3）调节Ca2+离子通道。
（4）调节内质网钙离子释放。
（5）激活磷酸脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路等。
这些信号传导通路的作用可以进一步调节多种生物过程，包括负反馈调节NO 的合成、药物对心血管系统的作用、炎症、氧化应激等。
3. NO信号传导通路的调控机制在心血管系统中，NO信号传导通路的调控机制非常复杂，涉及多种分子和细胞类型的相互作用。
有许多分子对NO信号传导通路产生调节作用，其中包括：（1）cGMP-磷酸酶。
cGMP-磷酸酶能够降解cGMP，从而调节其作用。
生物信号-NO的作用机制
一氧化氮合酶（NOS）
L-精氨酸 +O2—————————NO+L-瓜氨酸
一氧化氮(NO)简介
1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号（ 内皮依赖性
舒张因子)转导机制的研究而获得诺贝尔生理或医学奖。
佛契哥特Robert F.Furchgott
伊格纳罗 Louis J. Ignarro
血管 上皮 细胞 (ຫໍສະໝຸດ ndot helial cell)
NO的作用机制（小结）
血管神经末梢释放乙酰胆碱(acetylcholine, ACh
乙酰胆碱受体（G蛋白偶联受体）
Ca2+ 通道开放(Ca2+升高) ，与钙调素结合
一氧化氮合酶活化, NOS
L-精氨酸
NO+ L瓜氨酸
血管平滑肌细胞(smooth muscle cell)
• 巨噬细胞合成太多的一 氧化氮，加速动脉粥样 硬化的形成与恶化。
• 败血性休克：感染革兰氏阴性菌，诱发巨噬细胞在全身释放 NO，触发大范围的血管舒张，导致血压急剧下降引起的。
课后思考？
日常生活中如何使自己体内尽可能多的产生有 利的NO气体信号分子?
谢谢！
生物信号——NO的作用机制
引言
信息传递是生命活动的重要内容 信息的传递需要信号
含羞草
蚜虫
“物理信号”
“化学信号”
引言
信息传递是生命活动的重要内容 信息的传递需要信号
伟哥
“生物信号”
一氧化氮(NO)简介
特点：极不稳定的生物自由基
生物半衰期只有3-5s
体内形成主要场所：
血管内皮细胞、神经细胞和巨噬细胞
血管的上皮细胞和平滑肌细胞 上皮细胞和平滑肌细胞中的生化变化
植物中的NO信号通路与生理功能研究
植物中的NO信号通路与生理功能研究植物中的一氧化氮（NO）作为一种重要的信号分子，在植物生长发育以及逆境应答中扮演着重要角色。
近年来，越来越多的研究揭示了植物中NO信号通路的复杂性以及其在多种生理功能中的作用。
本文将对植物中的NO信号通路与生理功能进行探讨。
一、植物中NO的产生与清除机制1. NO的产生机制NO在植物细胞中主要由亚硝酸还原酶（NIR）、一氧化氮合酶（NOS）以及亚硝酸羟化酶（NiR）等酶类催化产生。
其中，NIR催化亚硝酸的还原反应生成NO，而NOS则专门负责在一氧化氮信号通路中产生NO。
2. NO的清除机制植物中NO的清除主要通过二氧化氮酶（NOD）和亚硝酸还原酶进行。
NOD可以将NO氧化为无害的亚硝酸，而亚硝酸还原酶则能够将亚硝酸还原为氮气，从而进一步降低NO对植物的负面影响。
二、植物中NO信号传递通路1. 受体介导的NO信号传递植物细胞膜上存在多种NO感受器，包括膜联蛋白、离子通道和受体蛋白等。
这些NO感受器能够与NO发生结合，从而引发一系列的信号传递过程，并影响下游的生理功能。
例如，NO可以通过活化离子通道，改变细胞内离子浓度，从而参与细胞的信号转导。
2. NO作为信号分子调控蛋白质磷酸化NO可以通过与一些蛋白质发生反应，引发蛋白质磷酸化信号传递过程。
这些磷酸化事件能够调节细胞内的一系列生理过程，如细胞分裂、凋亡和逆境应答等。
三、植物中NO的生理功能1. 生长发育调控NO在植物的生长发育中起着重要作用。
研究表明，NO对植物的种子萌发、根系生长以及膨大生长等过程具有调控作用。
例如，NO可以促进种子的萌发，并在侧根的形成过程中发挥重要作用。
2. 光合作用调控NO在植物光合作用调控中发挥重要作用。
研究表明，NO可以调节叶绿素合成和光合作用速率，并影响植物中光合产物的积累和分配。
此外，NO还能够调节植物中光合酶的活性，从而调节光合作用的效率。
3. 逆境胁迫响应NO在植物的逆境胁迫响应中具有调控作用。
细胞生物学总结(复习重点)——8.细胞信号转导
4、细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。
对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必须的。
包括分泌化学信号（内、旁、自、化学突触）、细胞间接触、和相邻细胞间间隙连接。
5、细胞识别：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。
20、信号分子：生物体内的某些化学分子，如激素、神经递质、生长因子、气体分子等，在细胞间和细胞内传递信息，特称为信号分子。
21、信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套的特定机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。
22、受体：一种能够识别和选择性地结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导作用将胞外信号转导为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现偶联型受体和酶偶联的受体。
23、第一信使：一般将胞外信号分子称为第一信使。
24、第二信使：细胞表面受体接受胞外信号后最早在胞内产生的信号分子。
细胞内重要的第二信使有：cAMP、cGMP、DAG、IP3等。
第二信使在细胞信号转导中起重要作用，能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性，也控制着细胞的增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节。
10、IP3IP2IP4。
DG通过两种途径终止其信使作用：一是被水解成单脂酰甘油。
13、分子开关：在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必须有正、负两种相辅相成的反馈机制精确调控，也即对每一步反应既要求有激活机制，又必然要求有相应的失活机制，使细胞内一系列信号传递的级联反应能在正、负反馈两个方面得到精确控制的蛋白质分子称为分子开关。
25、G—蛋白：由GTP控制活性的蛋白，当与GTP结合时具有活性，当与GDP结合时没有活性。
既有单体形式（ras蛋白），也有三聚体形式（Gs活Gi抑）。
高血压与NO信号转导通路的关系及中医药影响概况
高血 压 （ Ｅ Ｈ） 是 可伴 有 心脏 、 血 增 高前一段 时期 ；血压 正常 而血管 管 、脑 和肾脏等 器官功 能性 或器质 内皮 功能受损 的人群 与血管 内皮功 ［ １ ８ ］ 桂清 民． 针刀 闭合松 解术配合手法 性改变 的全身性疾 病 ［ １ ］ 。近年来 由 能 正常 的人群 相 比 ，发 生高 血压 的
［ １ ３ ］ 滕春光 ． 针刀 与电针治疗神经根 型 颈椎病临床疗效对 比观察 Ｉ Ｊ ］ ． 中医 临床研究 ， ２ ０ １ ３ ， ５ （ ２ ） ： ４ ７ － ４ ８ ． ［ １ ４ ］ 张秀芬 ， 权伍 成 ， 彭珊 ， 等． 针刀松解 对 神 经根 型颈 椎 病症 状体 征 改变 的临 床观 察 ［ Ｊ ］ ． 辽 宁 中医 杂志 ，
Ｏ 信 号通 路在血管 内皮损伤 中的 用 ，而且对Ｎ Ｏ 及相关 信号通路具有 及Ｎ 调节作用。 本 文综述了Ｅ Ｈ 与Ｎ Ｏ 及其 功能作用最受 医学界关注［ １ 。
此领域的研究概况 。 ２ 血 管 内皮 功能 与ＮＯ及相 关信 号 转导通路 高血 压导致 的血管 内皮 功能紊
患者治 疗前 后血浆 血栓 素 Ｂ ２ 和６ 一 酮一 前列 腺素Ｆ ｌ ｏ ｔ 的影响［ Ｊ ］ ． 光 明中 １ 高血压与血管 内皮细胞
医， ２ ０ ０ ９ 。 ４（ ２ ８ ） ： １ ５ １ ６ — １ ５ １ ７ 。
血管 内皮 细胞 （ Ｖ Ｅ Ｃ ） 不 仅 是人 乱 、损 害主要 以 内皮依 赖性舒 张反 １ 。 内皮舒张功能机 ［ ２ ３ ］ 张森 。 潘康 ， 张照庆 ， 等． 针刀结合舒 体最 大的 内分 泌 、 旁分 泌器官 ， 并且 应减弱 为特征 ［ 筋 活 络胶 囊对 神 经根 型 颈椎 病患 是许多 活性物 质的靶器 官 ，在调节 制与 内皮产生 的Ｎ Ｏ活力下 降［ １ ５ ］ 密
NO信号通路简介
谷氨酸介导的一氧化氮（NO）的生产发生通过酸N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体的突触后密度蛋白95（PSD95）神经元型一氧化氮合酶（NOS1）三元复合物。
增加细胞内Ca2 +刺激nNOS和钙调蛋白（CAM）的相互作用和nNOS的translocaton从质膜到细胞质。
由钙调神经磷酸酶去磷酸化的nNOS催化精氨酸，瓜氨酸和一氧化氮（NO），转苷酸环化酶和各种cGMP的监管信号通路的转换。
一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子,可以扩散进入生物膜.发挥作用时间很短（几秒钟）,主要的生理功能是促进血管动态平衡.它能够抑制平滑肌收缩生长,阻止血小板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附.另外它还参与免疫防御系统,神经传递,血管生成等过程.NO的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表达作为重要的转录因子.体内NO水平和信号失调常发生于某些疾病状态.糖尿病病人具有低于全球的NO水平,动脉粥样硬化常常会导致NO信号通路受损.因此对NO信号通路的研究极具意义.NO信号通路与NOS合酶：一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸产生的,由于NO半衰期非常短（约5s）,为此大多数对NO功能的研究都是以NOS活性的调控为基础.开发以NOS为靶标的抑制剂不仅能很好的阐明NO信号通路作用机制,也是开发NO引起的疾病治疗药物的重要思路.总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂表1 总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂目前发现参与NO正常生理或病理过程的有三种类型的NOS,分别是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS),eNOS (endothelial/Type III/NOS-3)和iNOS (inducible/TypeII/NOS-2).nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂nNOS,与iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.nNOS的转录调控机制非常复杂,nNOS基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种mRNA转录子,进而引起氨基酸序列的变化,从而翻译产生不同结构和功能特征的nNOS亚型.nNOS参与一系列的生理和病理过程,包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化.nNOS广泛表达于各种组织中,人类编码nNOS的基因位于染色体12q14..表2 nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂iNOS（诱导型一氧化氮合酶）抑制剂iNOS,与nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.高亲和性结合Ca2+/钙调蛋白后持续性激活.酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.iNOS基因表达受调控于各种信号途径,包括NF-κB, IFN-γ (通过JAK-STAT级联系统的信号)和HIF-1, 诱导基因表达.还有 TGF-β、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表达.通过NAP110（NOS结合蛋白）阻止iNOS发生同型二聚化进行翻译后调控.iNOS在先天免疫系统中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性.人类编码iNOS的基因位于染色体17q11.2-q12.。
Notch信号通路与肿瘤的关系
的异 二 聚 体 形 成 相 关 ） 组 成， 可与相应配体结合并激活 胞内区由 Ｒ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 通 路； ＡＭ 结 构 （ ｈ ｉ ｈａ ｆ ｆ ｉ ｎ ｉ ｔ Ｓ Ｌ ｇ ｙＣ ， 结合下游信号蛋白 ） 、 ／ （ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｉ ｔ ｅ ６个ｃ ｄ ｃ １ ０ ａ ｎ ｋ ｒ ｉ ｎ ｃ ｅ ｌ ｌ ｄ ｉ ｇｓ ｙ 调节下游信号转导 ） 、 （ ｖ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎｃ ｃ ｌ ｅｇ ｅ ｎ ｅ １ ０， Ｎ Ｌ Ｓ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｌ ｏ ｃ ａ ｌ ｙ ） 和Ｐ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｉ ｎ ａ ｌ ｓ Ｅ Ｓ Ｔ（ ｒ ｏ ｌ ｉ ｎ ｅ ｌ ｕ ｔ ａ ｍ ａ ｔ ｅ ｓ ｅ ｒ ｉ ｎ ｅ ｔ ｈ ｒ ｅ ｏ ｎ ｉ ｎ ｅ ｇ ｐ ｇ ， 与Ｎ 组 成。 在 哺 乳 动 物 ｒ ｉ ｃ ｈｒ ｅ ｉ ｏ ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ 蛋 白 的 降 解 有 关） ｇ 中， 分别为Ｊ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信 号 转 导 通 路 有 ５ 个 配 体， ａ ｅ ｄ １、 Ｊ ａ ｇ ｇ ｇ
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通过 二 硫 键 形 成 异 二 聚 体 ， 作为成熟的 Ｎ 相邻２ ｏ ｔ ｃ ｈ 受 体， 个细胞的受 体 和 配 体 结 合 ， Ｅ Ｇ Ｆ样结构起稳定结合的作用 （ 与钙离 子 浓 度 有 关 ） ， 引起 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ受体细胞外结构的改
［ ３］
第二军医大学学报 ２ 第２ ０ ０ ８年８月， ９卷
［］ ｅ ｄ ２和Ｄ ｅ ｌ ｔ ａ ｌ ｉ ｋ ｅ １、 Ｄ ｅ ｌ ｔ ａ ｌ ｉ ｋ ｅ ３、 Ｄ ｅ ｌ ｔ ａ ｌ ｉ ｋ ｅ ４２ 。 ｇ
。
１ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ 信号通路简介 １． １ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ信号通路的组成和结构 哺乳动物共有４个 即Ｎ 分为胞 外 区 、 胞内区和跨膜区 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ 受体 ， ｏ ｔ ｃ ｈ １、 ２、 ３、 ４， （ ） 。胞 外 区 由 数 量 可 变 的 表 皮 生 长 因 子 ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｍ ｅ ｍ ｂ ｒ ａ ｎ ｅ （ 样结构 （ 与稳定 Ｅ Ｇ Ｆ） ｅ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｌ ｉ ｋ ｅｒ ｅ ｅ ａ ｔ ｓ， ｐ ｇ ｐ 和３ 个 Ｌ ／ 与Ｎ 配体结合相关 ） Ｎ Ｒ（ Ｌ ｉ ｎ １ ２ Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈｒ ｅ ｅ ａ ｔ ｓ， ｏ ｔ ｃ ｈ ｐ
07-3-细胞内受体介导的信号转导
12.3 细胞内受体介导的信号传递同学们好！前面我介绍细胞信号转导系统的构成要素时，已经讲过，受体可分为细胞膜受体和细胞内受体。
细胞内受体包括细胞质受体和核内受体，由于大多数细胞质受体在活化之后会转移到细胞核，因此，我们通常把细胞内受体统称为核受体。
还有少数非核受体的细胞质受体，如一氧化氮(NO)受体。
细胞内受体接收一些亲脂性信号分子，这些信号分子可直接通透细胞膜，无需特别的跨膜信号转导机制，就可到细胞内找到并结合相应的胞内受体，传递信号，引起细胞效应。
下面我们就着重讲一下核受体介导的信号通路和NO介导的信号通路。
一、核受体信号通路人细胞中已发现48个核受体。
核受体的配体包括雌激素和孕激素等类固醇激素，以及视黄醇和甲状腺素等脂溶性信号分子。
核受体可区分为I型核受体和II型核受体，它们介导的信号通路有一定差异。
1、I型核受体信号通路。
在这一信号通路中，I型核受体通常在胞质中与分子伴侣热休克蛋白90(简称HSP90)结合处于失活状态。
当雄激素、雌激素和孕激素等激素进入细胞，与受体结合，引起HSP90与受体解离，受体分子将形成二聚体，暴露核定位信号，即可迁移到细胞核内。
入核后，激素-受体复合物借助DNA结合结构域(DBD)，与DNA中的激素响应元件(HRE)发生特异性结合，并招募转录共激活因子，激活目的基因的表达。
2、II型核受体信号通路。
在这一信号通路中，II型核受体已经定位在核内，并与DNA 中的特定HRE结合，只不过还结合有转录共抑制因子，使之处于失活状态。
当视黄醇、维甲酸、维生素D和甲状腺素等脂溶性配体扩散入核与受体结合形成复合体后，将招募转录共激活因子替换转录共抑制因子，从而激活目的基因的表达。
类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段：1）快速的初级反应阶段，直接激活少数特定基因转录；2）延迟的次级反应阶段，初级反应阶段的基因表达产物再激活更多基因表达，是对初级反应的持续放大。
核受体信号通路在细胞的增殖、分化等生命活动中发挥着重要调控作用。
植物中一氧化氮信号通路的研究及其生理效应
植物中一氧化氮信号通路的研究及其生理效应一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一种极为重要的生物信号分子，在哺乳动物中广泛参与调节心血管、神经、免疫系统等多种生理过程。
而在植物中，NO同样发挥着重要的调节作用。
然而，植物中NO的生物学特性以及信号传递机制却长期未被认识，直至1994年才有研究者发现拟南芥中分泌NO可能有重要的生理作用，从而引发了植物中NO信号通路的研究。
本文将对植物中NO信号通路的研究进展以及其生理效应进行探讨。
一、植物NO生物学特性NO是一种无色、无味且高度活性的气体分子，能够参与多种代谢过程。
在植物中NO不仅能参与花、果实、种子等器官的发育和营养物质的转运，同时还能调节植物受逆境胁迫的响应。
此外，NO还通过与其他生物分子的相互作用产生一系列生物效应。
植物中NO的主要生成途径为硝酸还原酶（Nitrate reductase, NR）和一氧化氮合酶（NO synthase, NOS）的催化作用。
植物细胞内NO水平的调控主要通过氧化/还原反应进行，包括NO被过氧化物酶(Superoxide dismutase, SOD)催化为亚硝酸盐并通过NO还原酶(Nitrite reductase , NiR)生成NO，或者NO与其他生物大分子如蛋白质、卡路里等发生反应。
植物还能产生NO的前体分子S-亚硝基谷氨酸（S-nitrosoglutathione, GSNO），该分子在NO信号通路中也扮演着关键的角色。
二、植物NO信号通路植物中NO的信号传递机制主要是通过与蛋白质的互作用实现的。
如NO能与一些蛋白质如细胞色素P450,线粒体复合物Ⅳ（Cyt C Ox）和铁硫蛋白等直接结合，并进而调节这些蛋白质功能。
同时NO还能与天冬氨酸-丝氨酸蛋白激酶（Asp/Hiskinase, AHK）和cGMP水解酶（PDE）等酶分子结合，调控这些酶的活性，从而参与植物的生长和发育过程。
值得一提的是，NO还能与S-亚硝基化作用相关蛋白（S-Nitrosylation, SNO蛋白）结合，如一些转录因子和信号传导分子，实现对基因表达调控等多个生物学功能。
NO信号通路
Microorganisms have developed several mechanisms to survive in their hosts' environments(寄生环境). These include competition with their hosts for metal acquisition and resistance to host defenses such as NO (Nitric Oxide), a cytotoxic weapon （细胞毒素武器）generated by macrophages（巨噬细胞）. In eukaryotic cells, NO is metabolically produced by NOS (NO Synthase) from L-Arginine, O2 (Molecular Oxygen), and NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide, Reduced). In macrophages, an inducible NO synthase (诱导型NO合酶，iNOS or NOS2) is produced after activation by endotoxins or cytokines and generates copious amounts of NO presumably to help kill or inhibit the growth of invading microorganisms or neoplastic（肿瘤）tissue (Ref.1 & 2). Although iNOS was originally identified and characterized in macrophages, it is present in numerous cell types including endothelial cells（内皮细胞）, fibroblasts, vascular smooth muscle cells（血管平滑肌细胞）and cardiac myocytes（心肌细胞）. Catalytic activity of iNOS is regulated by the availability of the substrate, Calm (Calmodulin，钙调蛋白), L-Arginine, and of the cofactors（辅酶因子）, NADPH and tetrahydrobiopterin. NOS2 utilizes oxygen and electrons from NADPH to oxidize the substrate（底物）L-Arginine into the intermediate OH-L-Arginine, which is then oxidized into NO and L-Citrulline. NO and superoxide (O2-) are radical effectors of the innate immune system that can directly inhibit pathogen replication.Although NOS2 activity is independent of calcium concentrations, a variety of extracellular stimuli can activate distinct signaling pathways that converge to initiate expression of iNOS. Cell wall components of bacteria and fungi trigger the innate immune signaling cascade, leading to expression of iNOS. LPS (内毒素脂多糖，毒性成分为类脂质A，Lipopolysaccharide), a component of the wall of Gram-negative bacteria（革兰氏阴性菌）, binds to LBP (LPS-Binding Protein), which delivers LPS to CD14（内毒素受体抗体）, a high-affinity LPS receptor. TLR4 (Toll-Like Receptor-4) in conjunction with the small extracellular protein MD2 interacts with the CD14-LPS complex, and then activates an intracellular signaling cascade via adaptors that include IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase，白介素-1受体偶联激酶) and MyD88 (Myeloid Differentiation Primary Response Gene-88). These adaptors in turn activate downstream molecules including TRAF6 (TNF Receptor-Associated Factor-6), TAB1 (TAK1-Binding Protein-1) and p38. LPS activation of TLR4 leads to phosphorylation of IKK (Inhibitor of KappaB Kinase), which phosphorylates the I-kappaB and releases the transcription factor NF-kappaB (Nuclear Factor-KappaB). NF-kappaB translocates from the cytoplasm to the nucleus, where it interacts with kappaB elements in the NOS2 5' flanking region, triggering NOS2 transcription (Ref.2, 3 & 8). Cytokines released from infected host cells also activate NO production, including TNF-Alpha (Tumor Necrosis Factor-Alpha) and IL-1Beta (Interleukin-1Beta). IFN-Gamma (Interferon-Gamma) interacts with the IFNR1 (Interferon Receptor-1) and IFNR2 complex, which activates kinases of the JAK (Janus Kinase) family and STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) pathways leading to synthesis of the transcription factor IRF1 (Interferon Response Factor-1) and stimulation of NOS2 mRNA transcription. IFN-Gamma also provides a synergistic boost to LPS induction of NOS2 transcription because IRF1 interacts with NF-kappaB, altering the conformation of the NOS2 promoter. Nuclear proteins that interact with members of the NF-kappaB family include the nonhistone chromosomal proteins, HMGI/Y (High Mobility Group Family). They enhance the binding of transcription factors, such as NF-kappaB and AP-1 (Activating Protein-1), to their binding sites by DNA-protein and protein-protein interactions (Ref.3 & 5). Other transcription factors, including STAT1Alpha and HIF1 (Hypoxia Inducible Factor-1) also regulate NOS2 expression.NO is an anti-bacterial effector and can inhibit bacterial DNA synthesis by inhibiting bacterial Ribonucleotide Reductase1/2 and causing DSBs (Double-Stranded Breaks) in bacterial DNA. It can also increase the susceptibility of bacteria to oxidative DNA damage by blocking respiration. NO combines with O2- to form ONOO- (peroxynitrite anion) and oxidize bacterial lipids to produce nitrotyrosine, but the biological significance of these modifications is still unclear. Some bacteria contain low concentrations of GSH (Glutathione), and are susceptible to NO. The bacterial protein SoxRS (Superoxide Regulon) serves as a sensor for NO, and can activate transcription of a set of bacterial genes whose products defend the pathogen from oxidant damage by bacterial SOD (Superoxide Dismutase). OxyR (Peroxide Regulon), a transcription factor involved in stimulation of peroxide detoxification genes, is directly modified by H2O2 (Hydrogen Peroxide) or NO via S-nitrosylation and assists inprotecting the bacterium from the NO donor S-nitrosocysteine. It also directs the transcription of bacterial genes such as AHP (Alkyl Hydroperoxide Reductase), which confers resistance, to peroxynitrite, and Catalase, which deactivates H2O2 (Ref.4 & 9). The bacterial protein FUR (Ferric Uptake Regulatory protein) also serves as an NO sensor. NO inactivates FUR by interacting with its iron cofactor, permitting expression of genes protective against oxidative stress. One bacterial gene regulated by FUR encodes a flavohemoglobin that can detoxify NO, protecting pathogens from NO. Thus multiple signaling pathways defend bacteria against NO. NO is also an anti-viral effector of the innate immune system. It can inhibit replication of Herpes viruses, Picornaviruses, Flaviviruses and Corona viruses by targeting viral proteases. Many RNA viruses depend on viral proteases to cleave large viral polyproteins into smaller viral polypeptides. In Toxoplasma gondii infection, the induction of iNOS serves as a nonspecific immune response that prevents parasite invasion.While iNOS induction can protect brain from certain infectious diseases, excessive levels of NO can also be toxic to neurons. Increased NO production via induction of iNOS has been suggested as a major mechanism by which cytokines mediate cardiac contractile dysfunction and development of cardiovascular disease. Over-expression of iNOS, a common phenomenon during chronic inflammatory conditions, generates sustainable amounts of NO, and its reactive intermediates are mutagenic, causing DNA damage or impairment of DNA repair. Recent studies also implicate NO as having a key signaling molecule that regulates processes of tumorigenesis. Increased expression of iNOS has been involved in tumors of the colon, lung, oropharynx, reproductive organs, breast, and CNS (Central Nervous System) besides its occurrence in chronic inflammatory diseases. Development of selective inhibitors of iNOS and NO-releasing agents may lead to important strategies for chemoprevention of cancer (Ref.6, 7 & 9).References:1. Petruson K, Stalfors J, Jacobsson KE, Ny L, Petruson BNitric oxide production in the sphenoidal sinus by the inducible and constitutive isozymes of nitric oxide synthase.Rhinology. 2005 Mar; 43(1):18-23.2. Kadowaki S, Chikumi H, Yamamoto H, Yoneda K, Yamasaki A, Sato K, Shimizu EDown-regulation of inducible nitric oxide synthase by lysophosphatidic acid in human respiratory epithelial cells.Mol. Cell Biochem. 2004 Jul; 262(1-2):51-9.3. Davis RL, Sanchez AC, Lindley DJ, Williams SC, Syapin PJEffects of mechanistically distinct NF-kappaB inhibitors on glial inducible nitric-oxide synthase expression.Nitric Oxide. 2005 Jun; 12(4):200-9.4. Saldeen J, Welsh Np38 MAPK inhibits JNK2 and mediates cytokine-activated iNOS induction and apoptosis independently of NF-KBtranslocation in insulin-producing cells.Eur Cytokine Netw. 2004 Jan-Mar; 15(1):47-52.5. Jang BC, Paik JH, Kim SP, Bae JH, Mun KC, Song DK, Cho CH, Shin DH, Kwon TK, Park JW, Park JG, Baek WK,Suh MH, Lee SH, Baek SH, Lee IS, Suh SICatalase induces the expression of inducible nitric oxide synthase through activation of NF-kappaB and PI3Ksignaling pathway in Raw 264.7 cells.Biochem Pharmacol. 2004 Dec 1; 68(11):2167-76.6. Gavrilescu LC, Butcher BA, Del Rio L, Taylor GA, Denkers EYSTAT1 is essential for antimicrobial effector function but dispensable for gamma interferon production duringToxoplasma gondii infection.Infect Immun. 2004 Mar; 72(3):1257-64.7. Lala PK, Chakraborty CRole of nitric oxide in carcinogenesis and tumour progression.Lancet Oncol. 2001 Mar; 2(3):149-56. Review.8. Mizel SB, Honko AN, Moors MA, Smith PS, West APInduction of macrophage nitric oxide production by Gram-negative flagellin involves signaling via heteromeric Toll-like receptor 5/Toll-like receptor 4 complexes.J. Immunol. 2003 Jun 15; 170(12):6217-23.9. Bafica A, Scanga CA, Serhan C, Machado F, White S, Sher A, Aliberti JHost control of Mycobacterium tuberculosis is regulated by 5-lipoxygenase-dependent lipoxin production.J. Clin Invest. 2005 Jun 1; 115(6):1601-1606.。
单细胞生物的细胞内信号转导通路有哪些
单细胞生物的细胞内信号转导通路有哪些在神奇的生命世界中，单细胞生物虽然结构简单，却也拥有精妙的细胞内信号转导通路，以感知和响应周围环境的变化，并协调自身的生理活动。
这些通路如同微小而高效的信息高速公路，让单细胞生物能够在复杂多变的环境中生存和繁衍。
其中，常见的细胞内信号转导通路之一是环腺苷酸（cAMP）信号通路。
cAMP 作为细胞内的重要第二信使，在单细胞生物中发挥着关键作用。
例如在某些细菌中，当外界环境中的营养物质缺乏时，细胞会通过一系列反应产生 cAMP。
cAMP 与特定的受体蛋白结合，从而改变这些受体蛋白的活性，进而调控相关基因的表达，使细胞能够适应营养匮乏的环境。
另一个重要的信号转导通路是钙离子（Ca²⁺）信号通路。
在单细胞生物中，Ca²⁺浓度的变化可以传递各种信号。
比如在一些原生动物中，外界的刺激可能导致细胞内储存的 Ca²⁺释放，从而引起细胞的收缩、运动或者分泌等反应。
这种迅速而灵敏的信号响应机制，帮助单细胞生物能够及时应对外界的威胁或者捕捉食物。
受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路在单细胞生物中也有存在。
尽管单细胞生物的 RTK 结构和功能可能与多细胞生物有所不同，但它们同样能够通过受体的酪氨酸磷酸化来启动下游的信号级联反应。
这可能涉及到细胞的生长、分裂以及对环境信号的感知和适应。
再者，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路在单细胞生物中也扮演着重要角色。
MAPK 通路可以将细胞表面受体接收到的信号传递到细胞核内，从而调节基因的表达。
对于单细胞生物来说，这有助于它们在环境变化时调整自身的代谢、生理状态和生存策略。
还有磷脂酰肌醇信号通路。
在单细胞生物中，磷脂酶 C 可以将磷脂酰肌醇二磷酸（PIP₂）水解为肌醇三磷酸（IP₃）和二酰甘油（DAG）。
IP₃可以促使细胞内钙库释放 Ca²⁺，而 DAG 则可以激活蛋白激酶 C，从而引发一系列的细胞反应。
此外，一氧化氮（NO）信号通路在一些单细胞生物中也被发现。
Relaxin通路概述
林胜强
目录
1 Relaxin简介
2
Relaxin信号通路机制
属性
结构
来源
• • • •
松弛素，多肽类激素，归属于胰岛素家族 relaxin基因有RLN1、RLN2、RLN3 人类中有RLN1、RLN2两种 RLN2编码H2松弛素，而RLN1的功能尚属未知
• A、B两条链构成，B链含有受体结合位点
抑制TGFβ诱导的
Smad2磷酸化，从而抑 制了胶原的沉积和纤维
原细胞的分化
增强MMPs的表达，诱 导基质的降解，从而抗 纤维化作用
TGFβ：转化生长因子β pSmad2： 转录激活因子，TGFβ进行成纤维作用的中介物 αSMA ： α平滑肌肌动蛋白,纤维母细胞分化的标记物 MMPs ：基质金属蛋白酶家族
• 女性：妊娠期的卵巢、胎盘 • 男性：前列腺 • 心房
功能
缩写：NO，一氧化氮； ET-1，内皮素-1； AngⅡ，血管紧张素Ⅱ； CF，心肌成纤维细胞；ANP，心房肽
1.cAMP信号 2.基因转录调控 3.NO信号 4.抑制纤维化
cAMP信号
Relaxin与受体RXFP1结 合后： 首先，RXFP1结合Gαs， 激活腺苷酸环化酶，增 加cAMP生成；通过结合 GαoB进行负调节 PXFP1结合Gαi3，激 活Gαi3 --PI3K-- PKC ζ通 路，进一步产生cAMP RXFP1：松弛素家族肽受体1，属于G蛋白偶联受体 Gαs、 GαoB、 Gαi3：3种G蛋白，能与PXFP1结合 PI3K： 磷酸肌醇3激酶 PKC ζ：蛋白激酶C ζ Adenylate cyclase: 腺苷酸环化酶
（滞后20-30min）
基因转录调控
NO信号通路简介
谷氨酸介导的一氧化氮（NO）的生产发生通过酸N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体的突触后密度蛋白95（PSD95）神经元型一氧化氮合酶（NOS1）三元复合物。
增加细胞内Ca2 +刺激nNOS和钙调蛋白（CAM）的相互作用和nNOS的translocaton从质膜到细胞质。
由钙调神经磷酸酶去磷酸化的nNOS催化精氨酸，瓜氨酸和一氧化氮（NO），转苷酸环化酶和各种cGMP的监管信号通路的转换。
一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子,可以扩散进入生物膜.发挥作用时间很短（几秒钟）,主要的生理功能是促进血管动态平衡.它能够抑制平滑肌收缩生长,阻止血小板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附.另外它还参与免疫防御系统,神经传递,血管生成等过程.NO的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表达作为重要的转录因子.体内NO水平和信号失调常发生于某些疾病状态.糖尿病病人具有低于全球的NO水平,动脉粥样硬化常常会导致NO信号通路受损.因此对NO信号通路的研究极具意义.NO信号通路与NOS合酶：一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸产生的,由于NO半衰期非常短（约5s）,为此大多数对NO功能的研究都是以NOS活性的调控为基础.开发以NOS为靶标的抑制剂不仅能很好的阐明NO信号通路作用机制,也是开发NO引起的疾病治疗药物的重要思路.总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂表1 总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂目前发现参与NO正常生理或病理过程的有三种类型的NOS,分别是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS),eNOS (endothelial/Type III/NOS-3)和iNOS (inducible/Type II/NOS-2).nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂nNOS,与iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.nNOS的转录调控机制非常复杂,nNOS基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种mRNA转录子,进而引起氨基酸序列的变化,从而翻译产生不同结构和功能特征的nNOS亚型.nNOS参与一系列的生理和病理过程,包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化.nNOS广泛表达于各种组织中,人类编码nNOS的基因位于染色体12q14..表2 nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂eNOS 是极其重要的心血管动态平衡的调节剂,可以调节血管的直径,维持脉管系统的抗增殖和抗凋亡环境.人类编码eNOS的基因位于染色体7q36.表 3 eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂iNOS（诱导型一氧化氮合酶）抑制剂iNOS,与nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.高亲和性结合Ca2+/钙调蛋白后持续性激活.酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.iNOS基因表达受调控于各种信号途径,包括NF-κB, IFN-γ (通过JAK-STAT级联系统的信号)和HIF-1, 诱导基因表达.还有 TGF-β、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表达.通过NAP110（NOS结合蛋白）阻止iNOS发生同型二聚化进行翻译后调控.iNOS在先天免疫系统中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性.人类编码iNOS的基因位于染色体17q11.2-q12.。
生物体内氧气感受及其信号转导通路
生物体内氧气感受及其信号转导通路氧气，对于人类来说是生命之源，也是生命的限制因素。
对于许多生物而言，适应不同氧气的环境是生存的基本要求之一。
因此，研究生物体内氧气感受及其信号转导通路对于生命科学的研究非常重要。
一、氧气感受氧气作为生命体内最为关键的环境共存因素之一，其感受对于生物体具有非常重要的作用。
不同的生命体对于氧气的感受能力和反应机制也存在差异。
目前，研究表明哺乳动物中存在氧气感受机制，主要通过细胞膜上的氧气感受蛋白和细胞内的微环境来完成。
1. 细胞膜上的氧气感受蛋白目前已经发现的细胞膜上的氧气感受蛋白主要包括Soluble Guanylate Cyclase (sGC)、Prolyl hydroxylase (PHD)和Hypoxia-inducible factor (HIF)等。
其中，sGC是一种二聚体酶，其受氧气的浓度水平的调控，进而调节细胞内cGMP信号通路。
PHD能够识别和直接与氧气分子产生作用，并且能够导致HIF的降解，从而调节HIF信号通路。
HIF除了在氧气感应中发挥作用外，还参与有机质代谢、生长发育、血管形成和免疫应答等多种生理过程的调节。
2. 细胞内的微环境细胞内的微环境是影响氧气感受的另一个重要因素。
细胞内的氧气浓度由氧气传输、代谢速率、红细胞输送等方面共同决定。
同时，氧气感受还受到其他非氧气因素的影响，例如CO、NO、ROS等。
通过这些因子的共同调控，细胞能够在氧气浓度变化中保持稳定的功能状态。
二、氧气感受的信号转导通路氧气感应能够启动细胞内的一系列信号转导通路，并且对于机体的发育、代谢、血管生成等方面都发挥着重要作用。
1. HIF信号通路HIF信号通路是细胞中最为典型的氧气感应信号通路之一。
HIF是由HIF-1α和HIF-2α两个亚单位组成的转录因子，其在缺氧环境中的表达水平得到增强。
HIF能够作用于很多基因，例如经典的乳酸脱氢酶和VEGF等。
当细胞暴露在氧气充足的环境中时，HIF被降解，而在缺氧状态下，HIF被稳定并能够进入胞核发挥转录调控的功能。
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谷氨酸介导的一氧化氮（NO）的生产发生通过酸N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体的突触后密度蛋白95（PSD95）神经元型一氧化氮合酶（NOS1）三元复合物。
增加细胞内Ca2 +刺激nNOS和钙调蛋白（CAM）的相互作用和nNOS的translocaton从质膜到细胞质。
由钙调神经磷酸酶去磷酸化的nNOS催化精氨酸，瓜氨酸和一氧化氮（NO），转苷酸环化酶和各种cGMP的监管信号通路的转换。
一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子,可以扩散进入生物膜.发挥作用时间很
短（几秒钟）,主要的生理功能是促进血管动态平衡.它能够抑制平滑肌收缩生长,阻止血小
板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附.另外它还参与免疫防御系统,神经传递,血管生成等
过程.NO的下游靶标包括鸟苷酸环化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因
表达作为重要的转录因子.体内NO水平和信号失调常发生于某些疾病状态.糖尿病病人具有
低于全球的NO水平,动脉粥样硬化常常会导致NO信号通路受损.因此对NO信号通路的研究
极具意义.
NO信号通路与NOS合酶：
一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸产生的,由于NO半衰期非
常短（约5s）,为此大多数对NO功能的研究都是以NOS活性的调控为基础.开发以NOS为靶
标的抑制剂不仅能很好的阐明NO信号通路作用机制,也是开发NO引起的疾病治疗药物的重
要思路.
总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂
表1总NOS（一氧化氮合酶）抑制剂
目前发现参与NO正常生理或病理过程的有三种类型的NOS,分别是：nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS),eNOS (endothelial/Type III/NOS-3)和iNOS (inducible/Type
II/NOS-2).
nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂
nNOS,与iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.
nNOS的转录调控机制非常复杂,nNOS基因通过可变启动子、选择性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR 切割位点的变化和聚腺苷酸化等方式产生多种mRNA转录子,进而引起氨基酸序列的变化,从而翻译产生不同结构和功能特征的nNOS亚型.
nNOS参与一系列的生理和病理过程,包括神经传递、神经毒性、骨骼肌收缩、性功能、体液内环境稳态和动脉粥样硬化.nNOS广泛表达于各种组织中,人类编码nNOS的基因位于染色体12q14..
表2 nNOS（神经一氧化氮合酶）抑制剂
货号产品名称作用靶点规格目录价483400 7-Nitroindazole（7-NI）nNOS 100 mg 1387元
体内实验：√Description：nNOS的选择性抑制剂(nNOS 和eNOS的IC50分别是1和17μM).降低大鼠中动脉(MCA)闭栓塞模型中的缺血性细胞损伤。
与受体拮抗剂NMDA或AMPA联用表现出协同性神经保护作用。
3319 ARL17477 dihydrochloride nNOS 10 mg 1680元
体内实验：√Description：nNOS的选择性抑制剂(nNOS 和eNOS的IC50分别是1和17μM).降低大鼠中动脉(MCA)闭栓塞模型中的缺血性细胞损伤。
与受体拮抗剂NMDA或AMPA联用表现出协同性神经保护作用。
1200 N
ω-Propyl-L-arginine
hydrochloride
nNOS 10 mg 2160元
体内实验：√Description：也称为N-PLA，HCl，nNOS
的高度选择性和强效抑制剂(Ki = 57 nM)。
表现出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的选择性抑制作用。
体内实验引起血压过低。
eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂
eNOS,与iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.体内钙离子浓度超过100 nm 可激活酶活性,酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.
eNOS的表达调控与共翻译/翻译后脂质体修饰,Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切联系.高尔基体内的Hsp90和Cav-1,质膜上的NOSIP和NOSTRIN调节阴性蛋白-蛋白作用,而发动蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鸟苷酸环化酶阳性调节eNOS活性.
eNOS 是极其重要的心血管动态平衡的调节剂,可以调节血管的直径,维持脉管系统的抗增殖和抗凋亡环境.人类编码eNOS的基因位于染色体7q36.
表 3 eNOS（内皮型一氧化氮合酶）抑制剂
iNOS（诱导型一氧化氮合酶）抑制剂
iNOS,与nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧产生NO和L-瓜氨酸.高亲和性结合Ca2+/钙调蛋白后持续性激活.酶的催化反应需要辅助因子四氢生物喋呤（H4B）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸(FMN)和NADPH的参与.
iNOS基因表达受调控于各种信号途径,包括NF-κB, IFN-γ (通过JAK-STAT级联系统的信号)和HIF-1, 诱导基因表达.还有 TGF-β、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表达.通过NAP110（NOS结合蛋白）阻止iNOS发生同型二聚化进行翻译后调控.
iNOS在先天免疫系统中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性.人类编码iNOS的基因位于染色体17q11.2-q12.
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