家族性腺瘤性息肉病的认识进展_刘萱

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家族性腺瘤性息肉病的认识进展

刘萱 于中麟 张澍田

作者单位:100050北京,首都医科大学附属北京友谊医院北京市消化疾病中心

[中图分类号]R 735.3 [文献标识码]A [文章编号]1001-9057(2007)06-0431-02

[关键词] 家族性腺瘤性息肉病;

G ardne r 综合征;

T urcot 综合征

家族性腺瘤性息肉病(fa m ili a l adeno m atous po l ypo si s ,FA P )的发病率约为7.4/10万[1],以多发性腺瘤性息肉为主要特征,多数患者在青少年时期发病。随着年龄的增长,息肉数目增多,体积增大,癌变危险性增高。癌变可为多灶性、同时性,且通常转移早、预后差。

家族性腺瘤性息肉病是1种常染色体显性遗传病,与其相关的基因被称为结肠腺瘤性息肉病(adenom atous po lyposis co l,i A PC )基因,60%~70%的家族性腺瘤性息肉病家系存在结肠腺瘤性息肉病基因变异[1]。正常的结肠腺瘤性息肉病基因是一个肿瘤抑制基因,是结肠上皮增殖的 门卫 ,能维持细胞分裂与细胞死亡之间的平衡;还在细胞迁移、黏附和传导以及调节细胞生长周期和凋亡中起重要作用。研究表明,几乎所有的突变都造成结肠腺瘤性息肉病基因终止密码子的形成,从而形成无功能的截短蛋白。现在认为,截短蛋白的形成与腺瘤的恶变有关,而结肠腺瘤性息肉病基因的杂合丢失与癌的形成有关。

家族性腺瘤性息肉病患者可有腹部不适、稀便、便次增多、黏液脓血便等消化道息肉引起的多种临床表现。先天性视网膜色素上皮增生是本病的特征性表现之一,且可先于消化道的病变和症状出现,其对早期诊断家族性腺瘤性息肉病的敏感性和特异性均很高。而且,眼底检查可靠、方便,无痛苦,易于被患者接受,可用于对患者家系进行普查。

家族性腺瘤性息肉病患者可发生十二指肠乳头腺癌、甲状腺乳头状癌等,这些病变均可危及患者生命,因此对家族性腺瘤性息肉病的大肠外病变也应有充分的认识和重视[2]。

家族性腺瘤性息肉病的诊断标准是结肠腺瘤性息肉超过100个,对于腺瘤少于100个的患者,可结合家族史和视网膜色素上皮增生等结肠外病变进行诊断。

每个家族都有1位患者首先发生结肠腺瘤性息肉病基因突变,称为突变者。目前普遍认为,应对新近诊断为家族性腺瘤性息肉病患者的直系亲属进行结肠镜检查,以便及早筛检出尚无临床表现的家族性腺瘤性息肉病患者,给予定期随访和(或)预防性治疗。

家族性腺瘤性息肉病原则上应行结肠直肠全部切除术,特别应强调的是争取在癌变前即行手术治疗,彻底防止癌变。手术方法主要有以下3种类型:(1)永久性回肠造口术;(2)保留直肠;(3)保留肛门括约肌。因后2种手术方法仍有可能发生癌变,所以术后需密切随访。

有学者认为,结直肠腺瘤的癌变危险性以及术后结直肠癌的再发率,均与结肠腺瘤性息肉病基因的突变位点密切相关[3]。因此,有人建议用基因分析为患者选择合理的手术方式提供基础;同时,还可用它作为术后肠镜监测的依据。

多项流行病学调查表明,连续规律服用非甾体类抗炎药,可显著降低结直肠腺瘤和腺癌的发病率。研究发现,COX-2在结肠腺瘤和腺癌中的表达确有增高。目前认为,COX-2致癌机制主要与以下几方面作用有关:(1)C OX-2可使细胞G 1期延长,无法进入分裂期,而持续增殖,导致细胞发生突变,并延长异常细胞生存期,增加发生二次突变的机率;(2)COX-2的活性增高可提高Bc-l 2的表达水平,降低TG F - 的受体水平和E -钙粘着蛋白的活性,从而拮抗各种刺激诱导的细胞凋亡;(3)COX-2在肿瘤血管的生成中起重要作用;(4)C OX-2可通过直接上调肿瘤细胞基质金属蛋白酶-2(MM P-2)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA )的表达,促进肿瘤细胞的转移;(5)COX-2的催化产物(如PGE 2和组胺)能抑制机体免疫细胞的活性,降低白细胞介素-2受体和干扰素- 受体的表达,使免疫监视功能下降,细胞杀伤能力降低,最终导致肿瘤发生;(6)COX-2具有过氧化物酶活性,可使致癌剂发生氧化反应,从而导致致癌剂活化。这为将来制定安全、有效且经济的防治结肠腺瘤及腺癌的给药方案提供了依据。

随着对家族性腺瘤性息肉病认识的不断深入,一些以前被认为是独立的疾病,如G ardne r 综合征、T arco t 综合征等,现在认为是家族性腺瘤性息肉病的不同表现或其亚型。 G ardner 综合征

家族性腺瘤性息肉病合并多发性骨瘤、皮肤软组织瘤、纤维瘤和牙齿发育异常等大肠外病变者称为G ardner 综合征。骨瘤最常发生于下颌角,也可发生于额骨、枕骨及其它骨组织,某些家族性腺瘤性息肉病家族还可出现多余牙。纤维瘤虽呈良性过程,但患者常可发生明显的临床症状,多为对腹部脏器或血管压迫所引起的临床表现,且具有较高的发生率和死亡率。骨瘤和软组织瘤可先于肠息肉而发生,因此,当见到该类病变时,应想到其系家族性腺瘤性息肉病肠外表现的可能性[4]。

G ardne r 综合征与家族性腺瘤性息肉病的区别目前尚不清楚,两者均由同一种基因突变所致,突变的部位和性质也无明显的不同。据此,目前假设在某些家族中,可能由于某种修饰基因而导致主要以肠外损害为主。尽管结肠腺瘤性息肉病基

因突变的部位与下颌骨多发骨瘤和牙齿发育异常的关系尚不清楚,但有研究提示,结肠腺瘤性息肉病基因第15外显子1556

密码子的突变有可能与此相关[5]。

经对一家族12例G ardner综合征患者随访10年发现,结肠息肉发生癌变前后,患者结肠外病变数目突然增加且体积增大,甚至发生破溃,因此认为上述表现是提示息肉癌变的重要线索。

Turcot综合征

当结肠腺瘤性息肉病与中枢神经系统原发性恶性肿瘤同时存在时,则称为Turcot综合征,但中枢神经系统肿瘤中脑膜瘤和恶性淋巴瘤除外。因此,对于合并有中枢神经系统恶性肿瘤的家族性腺瘤性息肉病恶变患者,不应盲目诊断为结肠癌脑转移,而应想到两种恶性肿瘤同时发生的可能性,从而尽量避免漏诊Turcot综合征。

分子遗传学研究发现,大约2/3患者由A PC基因突变引起,另外1/3则与遗传性非息肉性结直肠癌突变基因相同,即由错配修复基因突变所致,如位于7p22的P M S2基因[6]。中枢神经系统肿瘤的类别也明显依赖于突变基因的种类,如成神经管细胞瘤的发生与结肠腺瘤性息肉病基因突变有关[7];而星形细胞瘤的发生则与错配修复基因和p53基因突变失活有关[8]。

T urco t综合征的临床症状通常在20多岁时出现,由中枢神经系统肿瘤引起的头痛、晨吐、复视以及由结肠息肉引起的腹泻、便血等,均可成为首发症状。由于此类患者预后较差,故对症状未完全出现患者的监测非常重要,应尽早明确诊断,采取有效的治疗措施。

轻型家族性腺瘤性息肉病

一种轻型家族性腺瘤性息肉病现已被认识,该病由具有3个或4个外显子的结肠腺瘤性息肉病基因5 末端突变所致。研究显示,它还可能与碱基删除修复基因 M YH(M ut Y hu m an ho m o l ogue)基因突变有关[9]。

此类患者的息肉多发生于结肠近端,息肉数目明显少于典型的家族性腺瘤性息肉病患者,且腺瘤癌变率和发生时间亦有明显的降低和推迟[10]。但需要注意的是,即使是这种轻型的家族性腺瘤性息肉病患者,亦有可能发生结肠外,如十二指肠乳头的恶性肿瘤。

随着对家族性腺瘤性息肉病发病机制和临床表现认识的不断进展,使临床工作者能够更早、更准确地对患者进行诊断。同时,这种认识的进展也必将有助于为患者制定更为合理的防治措施。

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(收稿日期:2006-10-10)

(本文编辑:杨泽平)

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本刊2008年重点内容安排

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