新药研发中药理毒理研究内容与要求

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毒理学研究
全身用药毒性
局部用药毒性
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发现毒理学
一般毒性
遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
特殊毒性
致癌性
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用
毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性）
安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL）
LOAEL(lowest-observed-adverse-effect-level )出现副反应的最小剂量 NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）无可见有害作用水平
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9、药物上市后再评价的目的
新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太窄、
用药对象条件控制太严 药物副反应与安全性的关系
副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、 致突变、致畸作用 老药的毒、副作用研发成新药的可能性
反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、 雌激素 药物再评价与药物命运的关系
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11.药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份
药物
适应症/分类
1991 Enkald恩卡尼 上市４年 抗心律失常药物
副作用 作用于心血管，突然死亡
1992 Temafloxacin替马沙星 抗菌类药
1998 1999
2000 2001
Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium)
14、药物安全性评价最终目的 －为临床服务
初步目的– 毒理试验本身（试验评价）
1. 毒性反应（定性和定量） 剂量、时间、程度、症状、性质、靶器官以及损伤的可逆性
2. 安全剂量及安全范围
最终目的—向临床过渡（综合评价）
Tronan严格限制使用 Raxar格帕沙星(Grepafloxacin) Hismanal息斯敏 Rotashield轮状病毒疫苗
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine b2a0y2c0h/l1o1r/14
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症 调节血脂药 降低胆固醇
肾损伤
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻
肝损伤
心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克
横纹肌溶解/致死
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12.非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
管理规范）
新药研发中药理毒理研究内容与要 求
第一章 新药评价内容
(一) 药学研究与评价
(二)临床前药理研究
(三) 临床前毒理学研究 (四）临床研究与评价
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(一) 药学研究与评价
名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂处方及工艺 定性鉴别 含量测定 杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明 包装材料和容器的选择依据及质量标准
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用
肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克
横纹肌溶解/致死
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5、安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因 人体药代试验不恰当 临床缺乏疗效 动物毒性试验 人体副作用 经济因素 其他
药物毒性作用机制 解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物 模型不良反应药物的毒性作用
联合用药的作用机制筛选研究 解决临床上由于联合用药而发生的不良反应
根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料 致突变试验、 致癌性试验和III段生殖试验，一般可 以在申报NDA时提供其研究资料
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6、2007年10大药物不良反应事件回顾
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
1999
Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
2000 Renzulin Propulsid Lotonex
2001 Phenylpropanolamine b2a0y2c0h/l1o1r/14
抗菌类药
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
肾损伤
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）
感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）
哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应
硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
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7、药物临床安全性再评价主要内容
药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究 解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动 物模型评价药物的毒性作用
临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。
药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究 寻找解毒药物。
部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。
临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。
特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。
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5、新药临床试验安全性评价的局限性
药品上市前动物毒性研究的局限性 药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性 药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出 现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
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1、GLP－国际上安全性研究 实验室共同遵循的规范
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国家
间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
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2、临床前药物安全性评价的主要内容
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第二章、毒理学研究
一、毒理学研究的意义 二、毒理学研究的内容及方法 三、急性毒性研究 四、长期毒性研究 五、其他毒性研究 六、特殊毒性研究 七、毒代动力学研究
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一、毒理学研究的意义
1、毒理学研究简介 2、创新药物的基本要求 3、20世纪重大药害事件 4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例 5、安全性因素对药物研发的影响
总撤出的百分率 39 30 11 10 5 5
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二、毒理学研究的内容及方法
1、GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范 2、临床前药物安全性评价的主要内容 3、新药临床前安全性评价的利弊权衡 4、新药临床安全性再评价的目的 5、新药临床试验安全性评价的局限性 6、2007年10大药物不良反应事件回顾 7、药物临床安全性再评价主要内容 8、新药临床阶段安全性评价利弊权衡 9、药物上市后再评价的目的 10、药物上市后风险的主要来源 11、药物的毒副作用与从市场撤出举例
限制与撤出使用、医疗事故判断的依据
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10.药物上市后风险的主要来 源
已知风险
无法避免的
可避免的
用药错误
可预防的AEs
药品缺陷 仿冒制品
损伤或死亡
不同的问题，应给予相应的解决方法 －上市后监测与安全性再评价
其他的不确定因素
潜在的、未知的风险
缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间 的相互作用等。
同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性）
适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和 早期可预测性
人体相关性：注意量化（毒代暴露量）
2020/11利/1弊4 权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
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4、新药临床安全性再评价的目的
临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。
GLP-Good Laboratary Practice
GSP-Good Supply Practice
GCP-Good Clinical Practice
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GUP-Good Using Practice
GSSP-Good Storage And Shipping
Practice
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急性毒性 毒性症状 LD50，二种动物 二种途径 长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照，动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择 指标
测定 二种动物 靶 器 官 安全剂量 毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理 毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 AUC Cmax Tmax 特殊毒性 遗传 生殖 致癌性 局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血 免疫毒性 (生物制品) 依 赖 性 作用于CNS药物
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8、新药临床阶段安全性评价利弊权衡
评估临床已出现的毒性，和毒性特点以及监测、防治 措施。
确定进一步临床和剂量选择方案提供重要信息。 综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药
方案 综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之
间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。
措施、保证受试者用药安全
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2.创新药物的基本要求
稳定
质控 安全
有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意
义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途
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3、20世纪重大药害事件
甘 汞： 汞中毒
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒
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(二)药理研究
主要药效学 二种模型 量效关系 指标客观 阳性对照 空白对照 时效关系
临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次 作用机理 (全新药)
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(三) 毒理学研究
一般药理 三个剂量 临床途径 时效变化 神经系统 心血管系统 呼吸系统
药代动力学 三个剂量 二种动物 临床途径 8～12个采样点 药动学基本参数 方法学考证 分布排泄
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症 死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血 死亡500人
碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多 死亡5000人
异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
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4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份
药物
适应症/分类
1991 Enkald恩卡尼 上市４年 抗心律失常药物
副作用 作用于心血管，突然死亡
1992 Temafloxacin替马沙星
1998 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium)
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
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3、新药临床前安全性评价的利弊权衡
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13.非临床安全性评价全过程 质量管理
药物相关的GXP管理
GCP/GLP 药品研制
GMP 药品生产
GSP 药品流通
GUP 药品使用
药品审评
GRP
药物储存
GSSP
GMP-Good Manufacturing Practice GRP-Good Reviewing Practice