胆汁酸对糖脂代谢影响的研究现状

动脉粥样硬化的产生，以及其中的具体机制目前尚 不十分清楚，仍需进一步研究证实。胆汁酸螯合剂， 如考来烯胺现已被应用于高脂血症及动脉粥样硬化 的治疗。它阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收、促进其 从粪便排出，从而降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋 白．胆固醇及ＨＤＬ水平，但对ＴＧ水平无影响。由此 可见，胆汁酸螯合剂对动脉粥样硬化的治疗作用主 要是通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白－胆固醇实 现的，而非对ＨＤＬ和ＴＧ水平的影响。 ２胆汁酸对葡萄糖代谢的影响
对ＳＨＰ转基因小鼠进行研究发现，ＳＨＰ能抑制肝内 多种胆汁酸合成、结合及转运相关酶（如：ＣＹＰ７Ａ１， ＣＹＦ＇／Ｂ１，ＣＹＰ８Ｂ，胆汁酸辅酶Ａ氨基酸．Ｎ．酰基转移 酶，胆盐输出蛋白，牛磺酸钠协同转运蛋白）以及胆 固醇摄取和合成相关酶（如：１４ａ脱甲基酶、３．羟基一 ３－甲基戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶）的表达。最近， Ｎｉｌｓｓｏｎ等旧１在临床研究中也观察到，用鹅脱氧胆酸 治疗胆结石患者３周后，肝脏低密度脂蛋白受体和 ３一羟基－３．－甲基戊二酸单酰辅酶Ａ还原酶的ｍＲＮＡ 表达降低５０％。因此，当体内胆汁酸增加时，可通 过ＦＸＲ—ａ—ＳＨＰ信号途径抑制内源性胆汁酸的生成， 调节体内胆汁酸的平衡。同时，由于胆固醇的主要 降解途径受阻，肝内及血浆低密度脂蛋白一胆固醇水 平升高。此外，ＦＸＲ．ａ激活还可活化成纤维细胞生 长因子一１９（ＦＧＦ一１９），间接下调ＣＹＰ７Ａ１的表达而减 少胆汁酸合成ＨＪ。 １．２胆汁酸对高密度脂蛋白（ＨＤＬ）的作用早期 的研究发现血浆ＨＤＬ水平与肝内胆汁酸流量呈明 显负相关。而近几年研究显示，胆汁酸通过激活 ＦＸＲ．ｄ调节一些与ＨＤＬ代谢相关的基因。如胆汁 酸能上调磷脂转运蛋白，从而促进ＨＤＬ中磷脂向极
胆汁酸是胆汁的重要成分，由肝细胞合成、分 泌。胆汁酸的合成是体内胆固醇分解代谢的主要途 径，与胆固醇体内平衡密切相关。胆汁酸是两性分 子，能使脂肪的溶解度增加，促进膳食脂肪的吸收。 近年研究发现，胆汁酸除了对脂肪吸收和胆固醇代 谢有重要作用外，还是一种信号分子，通过激活多种 信号途径对代谢发挥调节作用。本文就其研究进展 作一综述。 １ 胆汁酸的自身反馈调节及其对脂代谢的影响 １．１胆汁酸对自身代谢的调节胆汁酸能够激活 细胞核中的法尼酯ｘ受体．Ｑ（ＦＸＲ．理），ＦＸＲ．ａ的激 活又可诱导短异二聚体伴侣（ＳＨＰ）的表达。ＳＨＰ 是一种非典型的孤儿核受体，在啮齿类，它能与肝ｘ 受体．ａ（ＬＸＲ－Ｏｔ）和肝受体同系物．１（ＬＲＨ．１）结合并
万方数据
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证实，胆汁酸通过ＦＸＲ．ＳＨＰ途径在糖脂代谢的调节 和相互联系中起着至关重要的作用¨６。。 ３展望
将胆汁酸激活的信号分子作为肥胖、２型糖尿 病、高血脂和动脉粥样硬化治疗的靶点，已越来越受 到重视。例如，胆汁酸螯合剂考来烯胺等已经在临 床上应用于高脂血症、动脉粥样硬化的治疗，并在治 疗中发现其对２型糖尿病伴高脂血症患者的血糖控 制有明显帮助ⅢＪ。而在细胞学实验和动物实验中 都已证实人工合成的ＦＸＲ激动剂ＧＷ４０６４可通过 活化ＴＧＲ５，促进能量消耗和胰高血糖素样肽一１的 表达，抑制体重增长、促进胰岛素分泌，从而改善葡 萄糖代谢¨８。。还有研究显示，ＴＧＲ５激动剂对高脂 喂养的小鼠具有降低血糖、血浆胰岛素和改善代谢 失调的作用０１９］。Ｍｉｋｏｖ等Ⅲ１尝试用半合成胆盐来 改善糖尿病大鼠的糖代谢，也取得显著疗效。这些 都有望被用于糖尿病、肥胖等的治疗。另外，利用 ＦＸＲ—ａ激动剂降低血浆ＴＧ水平，对于改善高脂血 症和动脉粥样硬化也有重要的应用前景。然而，这 些药物的疗效、不良反应和安全性等，目前并不十分 清楚，尚需要进行更多运蛋白Ａｌ，下调肝细胞
内摄ＨＤＬ载体——Ｂ族１型清道夫受体，从而使 ＨＤＬ分解减少【２１。胆汁酸通过以上复杂的网状调 节机制，最终能降低血浆ＨＤＬ浓度。 、１．３胆汁酸对ＴＧ的作用有关胆汁酸对血浆ＴＧ 代谢的影响已有较多报道。早期研究表明。肝脏胆 汁酸含量对血浆ＴＧ水平具有重要的影响。当肝胆 汁酸含量增加时，血浆ＴＧ水平降低。反之，血浆 ＴＧ水平则升高。动物实验显示，给予胆汁酸后野生 型小鼠肝脏合成ＴＧ大幅度下降，但在ＳＨＰ基因缺 陷小鼠胆汁酸的这一效应显著减弱。近年的研究表 明，胆汁酸激活ＦＸＲ—ａ，通过ＦＸＲ—ｄ－ＳＨＰ信号途径 调节肝脏脂肪酸和ＴＧ的代谢，即经ＦＸＲ．ｄ．ＳＨＰ信 号途径干扰在脂肪和ＴＧ生物合成调节中起主要作 用的固醇调节元件结合蛋白．１ｃ（ＳＲＥＢＰ．１ｃ）的表 达，进而实现对ＴＧ代谢的调节【６ Ｊ。但胆汁酸对 ＳＲＥＢＰ—ｌｃ表达的影响，在不同研究中的结果有分 歧，尚需进一步的研究加以证实∞刁Ｊ。胆汁酸通过 激活ＦＸＲ．仅参与很多脂代谢相关基因的调节。胆 汁酸能增加载脂蛋白Ａ－Ｖ、载脂蛋白Ｃ．Ⅱ的表达。 以激活脂蛋白脂肪酶，从而促进ＴＧ水解¨１；还能通 过增加极低密度脂蛋白受体的表达，促进ＴＧ水解， 起到降低血浆ＴＧ的作用一Ｊ。同时，胆汁酸又能促 进过氧化物酶体增殖物活化受体一ａ（ＰＰＡＲ－Ⅸ）表 达，从而增强脂肪酸氧化作用，升高血浆ＴＧ水 平【６ Ｊ。因此，胆汁酸可能是双向调节体内脂代谢的 一个重要信号分子。此外，胆汁酸也能调节脂肪生 成过程中多种酶如乙酰辅酶Ａ羧化酶ｌ、乙酰辅酶 Ａ羧化酶２、脂肪酸合成酶等的表达，从而促进脂肪 生成，导致血浆ＴＧ水平降低。然而，要阐明胆汁酸 调节ＴＧ代谢的分子生物学机制和ＦＸＲ．Ⅸ．ＳＨＰ信 号途径的多重生理作用还需更多的研究。 １．４胆汁酸与动脉粥样硬化众所周知，动脉粥样 硬化的发生与血浆ＨＤＬ水平呈负相关，而与血浆 ＴＧ水平呈正相关。胆汁酸对ＨＤＬ和ＴＧ具有同向 调节作用，从而对动脉粥样硬化的发生、发展产生一 弊一利的作用。然而，胆汁酸最终是促进还是对抗
综上所述，胆汁酸通过多种信号途径调节机体 能量代谢，尤其在改善糖脂代谢方面发挥着重要作 用。深入研究胆汁酸及其信号通路，对于探讨代谢 相关性疾病如胰岛素抵抗、２型糖尿病、高血压、高 脂血症和动脉粥样硬化等的发病机制和干预措施具 有重要意义。尽管目前对胆汁酸作用机制及其信号 系统的研究较多，然而很多关键环节并不十分清楚， 尚需进一步的研究加以证实。
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低密度脂蛋白转移；提高胆固醇酯转移酶活性，促使 ＨＤＬ中的胆固醇酯与极低密度脂蛋白中的甘油三 酯（ＴＧ）进行交换，从而促进ＨＤＬ的成熟；降低肝脏 载脂蛋白Ａ．Ｉ的表达，从而减少ＨＤＬ中胆固醇含 量，最终降低血浆总胆固醇水平＂】。ＦＸＲ．仅被激活 后还可通过诱导ＳＨＰ表达来调节两种与体内ＨＤＬ 代谢密切相关的转运载体，即上调肝细胞ＨＤＬ外向
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胆汁酸对糖脂代谢影响的研究现状
孙逊杨刚毅
【摘要】胆汁酸是胆汁的重要成分，主要在肝脏合成，在膳食脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢 调节中发挥重要作用。近年来研究发现，胆汁酸还可激活法尼酯ｘ受体－ａ、ＴＧＢＳ等信号分子，通过 多种信号途径反馈调节自身的肠肝循环，同时还有降低血浆高密度脂蛋白和甘油三酯的作用，并且还 参与糖代谢的调节，与体内糖脂代谢的动态平衡密切相关。因此，一些胆汁酸相关的信号途径很有希 望成为治疗代谢性疾病的新靶点。
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧ Ｇ坩一，Ｅｍａｉｌ：ｇ口—野毋Ⅱ，ｌｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃ／ｔ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｉｎ ｌｉｖｅｒ，ｉｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｂｉｌｅ．Ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ
ｉｔ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｇｌｕｃｏ∞ａｎｄ
ｌｉｐｉｄ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｕｓ．ｓｅｖｅｒａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ·ｒｅｌａｔｅｄ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｒｅ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｔａｒｇｅｔｓ ０ｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈｅｍ－
ｐｙ·
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ；ＦＸＲ．－ａ；’ｍＲ５；Ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （Ｉｎｔｅｒｎ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ Ｍｅｔａｂ，２００８。２８：３２３—３２５）
【关键词】胆汁酸；ＦＸＲ－ａ；ＴＧＲ５；糖脂代谢
Ｃ删－ｙｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｍ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｄｄｓ Ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＳＵＮ Ｘｕｎ，ＹＡＮＧ
ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉ－
Ａ／ｆａ池ｄ ｎａｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００１０，Ｃｈ／ｎａ
有关胆汁酸在葡萄糖代谢中的可能作用，尤其 是激活ＦＸＲ．ａ后对糖代谢的作用机制目前研究结 果并不一致。Ｓｔａｙｒｏｏｋ等¨叫报道ＦＸＲ．ｄ激活后通 过增加ＰＰＡＲ—ａ和Ｔｒｉｂｂｌｅ ３（ＴＲＢ３）表达而活化磷 酸烯醇式丙酮酸羧激酶（ＰＥＰＣＫ），从而促进糖异 生。ＴＲＢ３是新近发现的一个新基因，在空腹和胰 岛素抵抗状态下可阻碍丝／苏氨酸激酶的活化并激 活糖异生途径，从而使血糖水平升高【１１。。但也有报 道胆汁酸通过ＦＸＲ．ｄ依赖和非依赖的方式下调 ＰＥＰＣＫ ｍＲＮＡ表达水平而抑制糖异生【ｌ川。因此，有 关胆汁酸对糖异生的作用，目前尚未取得一致。一 般认为可能是两方面的，并且在空腹和进食状态可 能具有不同的影响。其具体作用环节尚待进一步阐 明。另外，最新的研究显示，在人类前列腺癌细胞中 鹅脱氧胆酸能通过ＦＸＲ途径抑制雄激素的降解，从 而通过增加雄激素水平间接促进骨骼肌中的糖酵解 过程‘１３－１４］。
胆汁酸可能还通过激活一种Ｇ蛋白耦联受体 ＴＧＲ５来调节葡萄糖代谢。Ｗａｔａｎａｂｅ等¨副给小鼠 喂食胆汁酸，发现其可增加褐色脂肪组织的能量消 耗，改善葡萄糖代谢，并延缓肥胖和胰岛素抵抗的发 生和发展。进一步研究发现，在褐色脂肪组织，胆汁 酸与细胞膜上的ＴＧＲ５结合后，胞内的ｃＡＭＰ产生 增加，继而２型碘化甲腺原氨酸脱碘酶（ＩＹ２，ｃＡＭＰ 依赖性甲状腺激素活化酶）活性增强，最终通过促 进线粒体活性而使细胞能量消耗增加，同时观察到 这种效应在Ｄ２缺陷的小鼠缺失。在人类，Ｄ２活性 增强也能够通过增加骨骼肌的氧化磷酸化作用而增 加能耗，从而使血糖降低。ＴＧＲ５的活化还能促进 胰高血糖素样肽·１的产生。胰高血糖素样肽．１能 促进胰岛素分泌，而改善葡萄糖代谢，同时也在一定 程度上促进能量消耗和使体重减轻。除此之外，胆 汁酸还能通过促进ＦＧＦ．１９的表达，增加线粒体活 性和能量消耗，从而改善葡萄糖代谢。近来有研究
抑制其活性，从而下调合成胆汁酸的限速酶一胆
固醇７仅．羟化酶（ＣＹＰ７Ａ１）的表达川。Ｂｏｕｌｉａｓ等［２】
基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０７７１０３７）；国家教委 春晖计划资助项目（２００３－５６）；重庆市教委科研基金资助项目 （ｊＫ０５０３０４）
作者单位：４０００１０重庆医科大学附属第二医院内分泌科 通讯作者：杨刚毅，Ｅｍａｉｌ：ｇａｎｇｙｉｙａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ａｎｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｌｉｐｉｄ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ．ｍａｎｙ ｓｔｕｄｉｅｓ
ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ｃｏｕｌｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｓｅｖｅｒａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ｓｕｃｈ∞ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｑ ａｎｄ ＴＧＲＳ．
ａｃｉｄｓ陀ｇＬ岫ｉｔｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｂｉｌｅ
ｅｎｔｅｒｏ－ｈｅｐａｔｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，ｂｒｉｎｇｓ ｄｏｗｎ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ
ａｎｄ∞目岫Ｓｌａｏ眦ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｓｏ ｌｌｉｓｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ