大环内酯类药物在铜绿假单胞菌治疗中的作用

大环内酯类在铜绿假单胞菌治疗中的作用铜绿假单胞菌属假单胞菌属，是一种需氧革兰阴性杆菌，广泛分布于自然界(空气、土壤、水)及正常人的皮肤、肠道和呼吸道，是临床上较常见的条件致病菌之一。

铜绿假单胞菌可以可粘附于生物医学材料或有机腔道表面，分泌多糖蛋白复合物，并将自身克隆包裹起来，形成细菌生物被膜[1]。由于细菌生物被膜的存在，抗菌药物不易与细菌直接接触，细菌生物被膜下细菌代谢率也降低，导致被膜下细菌不易被抗菌药物杀灭，从而产生耐药性，当铜绿假单胞菌在呼吸道定植形成感染后，其产生的藻酸盐会在呼吸道局部与藻酸盐抗体产生抗原抗体反应，介导炎症反应，造成气道周围炎性细胞渗出，从而在感染基础上进一步引起呼吸道的免疫病理损伤。另外细菌生物被膜本身可抑制和阻止机体的免疫反应，产生免疫逃逸，并导致抗原一抗体复合物沉积，发生变态反应，使细菌对机体的损害进一步加重[2]。

对铜绿假单胞菌不敏感的大环内酯类药物临床上对PA感染病例的有效性，使人们对大环内酯类药物的作用得以重新认识。大量的证据显示，大环内酯类药物对PA有效，但是其作用机制仍不甚清楚。推测大环内酯类药物对PA感染的作用不是通过经典的核糖体途径(与细菌核糖体的50S亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成)，而是通过免疫调节、抗炎作用和抑制细菌毒力[3]。小林宏行等认为十四、十五元环大环内酷类药物可通过抑制藻酸盐合成所必需的甘露糖脱氢酶(GMD)减少藻酸盐的合成[2]，从而使抗菌药物容易透过被膜接触到细菌，杀菌效果增强而十六元环大环内酯类并无此作用。多项体外研究试验已经证明了这一点[4]。国内也有人进行了试验。将阿奇霉素、克拉霉素、螺旋霉素分别于加替沙星合用。实验中，克拉霉素、阿齐霉素、螺旋霉素分别为十四、十五、十六元环大环内酯药物，其中克拉霉素、阿齐霉素可降低细菌对硅胶片的粘附性，而螺旋霉素对细菌粘附性无明显影响。克拉霉素、阿齐霉素与加替沙星对铜绿假单胞菌生物被膜有协同作用[5]。

因此临床治疗中，十四、十五元环大环内酯类可以应用于以铜绿假单胞菌为主要病原菌的疾病，如支气管扩张、囊性纤维化等。国内外已有多项临床研究证实这一点Wolter等[6]进行了第一项随机双盲临床试验来验证阿奇霉素是否可以改善囊性纤维化患者的临床症状和指标，对患者进行长期观察。共纳入60名患者，30名接受安慰剂，30名接受阿奇霉素250mg/天。结果表明阿奇霉素可以显著改善囊性纤维化患者的生活质量，降低CRP 水平和肺部症状急性发作的次数。还可以延缓肺功能指标的下降。长期服用阿奇霉素可能降低发病率和死亡率。有关服用的疗程、剂量尚需进一步研究。

Serisier等[7]给予非囊性纤维化支气管扩张的患者12个月的小剂量红霉素，且患者均有频繁的肺急性加重的病史。评价临床疗效和抗菌素耐药性成本。这是在澳大利亚进行的研究历时12个月的随机（1:1）双盲对照试验，患者均有2次或以上急性感染发作的病史。共117名患者被选入，58名接受红霉素400mg/天，59例接受安慰剂。结果显示红霉素组患者每年肺病急性发作的次数和铜绿假单胞菌感染的次数均有显著下降，红霉素还可降低患者24小时内咳痰的次数减缓肺功能的下降，但是红霉素组的大环内酯类耐药的口腔链球菌比例增加。证明在非囊性纤维化支气管扩张的患者中，使用12个月红霉素可以减少肺病急性发作的次数并且降低大环内酯类抗生素耐药率。

国内也有学者进行这方面研究[8]。观察了阿奇霉素联合环丙沙星对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染的临床疗效，将２７例耐药铜绿假单胞菌呼吸道感染患者随机分为试验组和对照组。试验组给予阿奇霉素0.5g阿奇霉素+ 5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，而对照组给予5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注注，完毕后2小时内两组均立即给予乳酸环丙沙星氯化钠注射液0.6g静脉滴注，Qd。两组疗程均为２周验组。结果表明阿奇霉素组的总有效率明显高于对照组。给药5天后，试验组环丙沙星的最小抑菌浓度显著降低，而对照组无明显变化。证明阿奇霉素可提高环丙沙星对临床碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌的抗菌活性。

综合以上的研究成果，可以将大环内酯类抗生素(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等)作为“增效剂”联合其他对铜绿假单胞菌敏感的抗菌药(如喹诺酮类药物)，杀灭铜绿假单胞菌生物膜内的致病菌，而且大环内酯类抗生素对铜绿假单胞菌生物膜感染尚有直接的治疗作用，这是传统理论所没有提及的。因此，我们认为，大环内酯类抗生素在治疗铜绿假单胞菌生物膜感染中具有举足轻重的作用，而这种作用是其他药物所不具备的。

参考文献：

[1] Stewart PS, Costerton JW. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms[J]. Lancet, 2001, 358:

135-138.

[2] 小林宏行. 细菌生物被膜的基础与临床. 中国临床药理学杂志，1999，15(4)：299 -307.

[3] Wozniak DJ, Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on

Pseudomonas aeruginosa[J]．Chest, 2004, 125(2 Supp1):62S-69S.

[4] Tré-Hardy M,Nagant C, et al. Efficacy of the combination of tobramycin and a macrolide in

an in vitro Pseudomonas aeruginosa mature biofilm model. Antimicrob Agents Chemother, 2010,54(10):4409-4415.

[5] 柴栋，王赛，裴斐等.大环内醋类药物对铜绿假单胞菌生物被膜的影响.药物与临床，

2001,16（6）：8-12.

[6] J Wolter, S Seeney, S Bell, et al. Effect of long term treatment with azithromycin on

disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax 2002;57:212–216

[7] Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA et al. Effect of long-term, low-dose erythromycin on

pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA, 2013,309(12):1260-7

[8] 张晓春，秦又发，鲍传明等。阿奇霉素联合环丙沙星治疗碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌

感染的临床疗效观察. 中国医院药学杂志，2013,33（16）：1341-1343.