肝素与抗凝

1分
减少＞50%但3天内 有手术史； 减少30%-50%且减少 值10-19×109/L
＞10天;时间不确定; ＜1天而30天内未用 过肝素
0分
减少＜30%； 减少值＜10×109/L
血小板减少或血栓形 成的时间 Time
＜4天（100天内未 用过肝素）
血栓形成 Thrombosis
新发血栓；注射部 位皮肤坏死；静脉 肝素用后全身急性 反应；肾上腺出血 无其他原因
2、使用人群：
重症患者 术后患者 妊娠妇女
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肝素
HIT抗体 = 抗 PF4-肝素 抗体 HIT抗体 + PF4-肝素抗原 = 循环免疫复合物（CICS）
肝素
PF4 IgG
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肝素
• 血小板减少症
• 血栓形成 活化血小板
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肝素
按时间分类
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比伐卢定
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱHIT患者
结局 新发血栓形成 大出血 比伐卢定 (n = 92) 8% 9% 阿加曲班 (n = 46) 4% 11% P值 0.72 0.99
符合条件的患者 (历史对照, 治疗患者)
实验室确诊 临床诊断 需要输血
大出血
Skrupdy LP, et al. Pharmacotherapy. 2010;30:1229-1238.
肝素
机制
发生率
HIT抗体
与PF4-肝素结合产生：
1.血小板激活，释放颗粒 2.释放PF4，中和肝素 3.活化内皮细胞，表达TF 4.激活单核细胞，释放TF
定义 所有接受肝素治疗的 患者，无论其接触的 剂量、途经，都可能 发生HIT，若同时伴有 血栓形成，则称为 HITTS
1、肝素种类：
牛UFH 猪UFH LMWH
GP Iib/IIIa 受体
6
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组织因子 血浆凝血级联反应
阿司匹林
胶原
戊糖
ADP
血栓素A2 GP IIb/IIIa 构象激活
抗凝治疗
促凝血酶原
氯吡格雷
LWMH 普通肝素
AT AT
Factor Xa TRA 凝血酶
血小板聚集
GP IIb/IIIa 抑制剂
DTI
纤维蛋白原
纤维蛋白
症状性血栓形成如 深静脉血栓
HIT抗体检测 阳性
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肝素
血栓形成: DVT, PE, 华法林-诱导的 静脉四肢坏疽 血小板下降： ＜100×109/L, 较基础值↓≥50%
功能性检测：
肝素-诱导的皮损
临床表现
检测血小板活化情况 肝素-诱导血小板聚集实验 (HIPA) 血清素释放实验-―金标准” (SRA)
接受抗凝治疗者再发 血栓；注射部位皮肤 红斑；疑似血栓（等 待影像学证据） 可能有其他原因 如：败血症但无明确 致病菌
怀疑血栓形成
其他致血小板减少的 原因 Other cause of Thrombocytopenia
确定有其他原因 如：72小时内手术 细菌或真菌血症
肝 素
0—3分：HIT可能性极小（＜5%） 4—5分：HIT可能性较小（＜10%-30%） 6—8分：HIT可能性较大（30-80%） 一般需停用肝素
只有当使用DTI抗凝治疗使患者处于稳定的抗凝状态，且 血小板数量已开始恢复时，才可换用华法林作为口服抗凝 治疗
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静脉坏疽
Courtesy of Diane Wallis, MD.
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ACCP指南
HIT患者PCI或外科手术处理建议
确诊HIT，须行PCI，推荐使用非肝素类抗凝药物 比伐卢定：IIB 阿加曲班：IIC 确诊HIT，须行急诊外科手术，推荐使用比伐卢定（IIC） 如非急诊手术建议推迟手术至HIT治愈或抗体转阴后（IIC） 有HIT史的患者，如抗体阴性，须行外科手术，推荐使用UFH （IIC） 有HIT史的患者，如抗体阴性，须PCI，推荐非肝素类抗凝药物 比伐卢定：IIB 阿加曲班：IIC
Greinacher A, et al. Blood. 2000;96:846-851.
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比伐卢定
水蛭素为基础的20个氨基酸组成单链多肽 可逆性的凝血酶抑制剂 半衰期短，仅为25分钟 一般不需监测凝血时间 严重肾衰患者需监测凝血时间 肝衰患者需减量 没有解毒剂
血栓
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阿司匹林
免疫抑制 阿司匹林+血小板→抗原 + 抗体→巨噬细胞破坏 毒副作用 阿司匹林→前列环素↓ →血小板环聚酶乙酰化 处理 轻度减少——正常或减量使用 重度减少——停用，换氯吡格雷
氯吡格雷
机制不清 发生率 0.2%—0.6% 严重减少者（ ＜80×109/L ）0.2% 处理 轻度减少——正常或减量使用 重度减少——停用，换阿司匹林
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阿加曲班
人工合成竞争、可逆性的凝血酶抑制剂，来源于 L-精氨酸 半衰期短 (40–60 分钟) aPTT监测 (1.5–3 X 对照) 无解毒剂 肝衰患者需进行剂量调整 肾衰患者不需进行剂量调整
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阿加曲班
伴血栓形成HIT
P值
< 0.001
—— 治疗原发病
假性血小板减少
EDTA依赖性假性血小板减少症（EDTA-PTCP） 血小板管壁吸附，清晨明显
——复检，换用抗凝剂
药源性血小板减少
抗血小板药物 阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa受体拮抗剂等 抗凝药 肝素、低分子肝素、磺达肝葵那等 抗菌素 利奈唑胺、万古霉素、头孢类、喹诺酮类等 其他 格列本脲、地高辛、阿托伐他汀、卡托普利等
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ACCP指南
HIT抗体检测建议
已接受或准备肝素治疗的患者，如果没有血小板减少、血 栓形成、肝素诱导的皮肤损伤、或其他可能诊断HIT的临 床迹象，不推荐常规进行HIT抗体检测 正在接受肝素治疗或2周内使用过肝素，或心脏外科术后 4-14天血小板下降超过50%和、或血栓事件发生，均应进 行HIT抗体检测，即使患者在发生血栓形成或血小板减少 后已停用肝素
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病例分享
患者男性，75岁,既往无高血压，糖尿病 1993年劳力心绞痛，1996年急性下后壁心肌梗死 1997年行CABG：LIMA→LAD，AO→SV→LCX， AO→SV→RCA
2009年5月26日急性NSTMI，并发心源性休克
床旁置入IABP，1天后血小板下降
GPIIb/IIIa受体拮抗剂
发生早 应用1—24小时发生 推荐2—4小时内复查血小板 恢复快 停用1—6天恢复正常
处理
立即停用现用药物 必要时停用其他抗栓药物 激素、免疫球蛋白有争议 ＜10×109/L，输注血小板
肝 素
肝素诱导的血小板减少（HIT） Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导的血小板减少伴血栓形成（HITTS） Heparin-Induced Thrombocytopenia with Thrombosis Syndrome
HIT预防建议
过去100天内使用过UFH或使用史不明，准备应用UFH或 LMWH，推荐检测基础血小板计数，并在治疗开始24小 时内重复检测 HIT发生风险＞1%，于应用肝素4-14天或至停用肝素时， 应每隔2-3天检测血小板 HIT发生风险＜1%，无需检测血小板 在静脉肝素后30分钟内出现急性反应建议检测血小板
GPIIb/IIIa受体拮抗剂
GPIIb/IIIa受体拮抗剂诱导血小板减少症（GIT）
Glycoprogein IIb/IIIa receptor antagonists Induced Thrombocytopenia
免疫机制 药物→ GP受体构象改变 →抗原 + 抗体→巨噬细胞破坏 发生率 0.5%—5%
无血栓形成 有症状性血栓高风险
两者之间的联系： 相同的病理过程 HIT血栓形成是连 续的 孤立性HIT仍存在 高症状性血栓风险 （25-50%）
HIT相关血栓形成
血小板下降 症状性血栓形成 如深静脉血栓
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肝素
HIT
近期（100天）使 用肝素类药物
血小板下降 <100×109/L,或较 基础值下降≥50%
非特异药物反应： 发热、寒战、心动过 速、呼吸困难、一过 性全面遗忘症等
免疫学检测：
直接检测患者体内存在的 HIT相关抗体:ELISA 法
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肝 素
4T积分
2分
血小板减少 Thrombocytopenia 减少＞50%且减少 值≥20×109/L 且3天内无手术
发生时间5-10天； ＜1天（5-30天内 用过肝素）
临床快速诊断
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肝素
停用肝素 类药物
停止使用肝素 /LMWH
检测肝素/PF4抗体 不要等待实验室确 诊结果！
DTI治疗
血小板 输注?
高危险性或活动性 出血患者，可输注 血小板 原则上不主张预防 性输注血小板
直接凝血酶抑制剂 (DTI）治疗 阿加曲班 重组水蛭素 比伐卢定 磺达肝癸钠（若无 DTI）
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血小板降低患者的抗凝抗血小板治疗
官 洪 山
血小板减少原因
原发血液系统疾病
假性血小板减少
药源性因素
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原发血液系统疾病
＞50×109/L，PCI术后出血风险小 可酌情双联抗血小板治疗 ＜30×109/L，禁忌PCI术 停用抗凝抗血小板治疗 ＜10×109/L， 可并发脑出血等导致死亡 禁用抗凝抗血小板治疗
有HIT史的患者，如果ELISA法抗体检测阳性，SRA法检测阴性， 推荐使用UFH（IIB）
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ACCP指南
HIT患者输注血小板的建议
导致严重的血小板减少的患者，如果出现出血或接受存在 出血高风险的有创操作，建议补充血小板（IIC）
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ACCP指南
大出血 明显输血 ≥ 2U ICH, 腹膜后，替代关节
Lewis BE, et al. Arch Intern Med. 2003;163:1849-1856.
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重组水蛭素
65个氨基酸重组蛋白 不可逆的凝血酶抑制剂 半衰期~90分钟 aPTT 监测(1.5–2.0 X 对照) 无解毒剂 肾衰患者需进行剂量调整 肝衰患者不需进行减量 曾报告暴露后出现过敏性休克反应
孤立性HIT
结局 新发血栓 对照 阿加曲班 (n = 139) (n = 189)
23% 5.8%
对照 ( n = 46)
34.8%
阿加曲班
(n = 229)
13.1%
P值
< 0.001
大出血
8.6% 5.3% 0.27 2.2% 6.1% 0.48
符合条件的患者(历史对照,治疗患者)—并非所有人均经实验室检验证实。
急性HIT
使用肝素24h内血小 板开始下降 100天内曾使用肝素 循环中已有HIT抗体
迟发型HIT 典型HIT
使用肝素后5-7天， 抗体产生，血小板 开始下降 7-14天血小板下降 至阈值
停用肝素后几天发 生血小板下降
2001报道第一例
占HIT3-5%。
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肝素
孤立性HIT
血小板下降
使用骨科大手术中的III期试验的血清，未发现临床HIT，但检测出 HIT抗体处于低水平。 实验发现，HIT-lgG 未识别出PF4与磺达肝 癸钠的结合物，提示磺达肝癸钠不易发生临床HIT。
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华法令
华法林不用于HIT早期及急性期抗凝治疗，因为有一过性 的促凝副作用，可导致静脉性坏疽
考虑HIT，停用肝素，改阿加曲班抗凝治疗，在持续IABP辅助 下，血小板逐渐恢复正常
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磺达肝癸钠
Savi P, et al. Blood. 2005;105:139-144.
使用39份HIT血清，在多个不同活化检测法中（设盲），磺达肝癸 钠均不会活化血小板。磺达肝癸钠不会与HIT抗体发生交叉反应。
Warkentin TE, et al. Blood. 2005;106:3791-3796.
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重组水蛭素
伴血栓形成HIT
结局 新发血栓形成 大出血 对照 (n = 75) 27.2% 7.1% 重组水蛭素 (n = 105) 10.1% 18.8% P值 0.005 0.02
符合条件的患者 (历史对照, 治疗患者)
实验室确诊 诊断时血栓形成 需要输血
大出血