第6章成药性

6). 改善溶解性和化学稳定性
? 在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳 定原子或基团。
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today ，2007，12：1032—1039
? 苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
?活性表现为非特异作用 ?药代动力学不合理 ?物化性质差 ?毒副作用大 ?作用机制不明确
? 组合化学和高通量筛选 (HTS)所得的化合物，往 往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。
? 机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具 ,准 确性、可靠性尚有不足。
5). 运用药物化学知识指导优化设计
整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和 选择性、药代(ADME) 的合理配置，以判断受试化合物 是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度 ，确保产生药效作用。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
? 研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
? 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
3). 提高化合物的代谢稳定性
3). 物理化学性质
?相对分子质量＜500; ?水溶解性＞10μg·mL -1； ?脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化学结构
? 一般含脂肪或芳香环数1～5个 ? 可旋转的柔性键2~15个 ? 氢键给体不超过2个 ? 氢键接受体不多于8个
偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和 物化性质。
? 细胞色素 P450试验: 是否是重要 CYP亚型的底物、诱导剂 或抑制剂 ;
? 肝微粒体和肝细胞温孵试验 :评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
药物的分子设计策略(3)：先导化 合物的质量与优化
一、概述
? 新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有
效、稳定和质量可控的要求。
? 生物学 : 活性评价模型和评价方法 ? 化学: 发现苗头化合物 (hit) 和(或)先导化合物 (lead) ，优化结
构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物 (drug candidate) ? 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床 I期、II 期和III 期研究，最终经批准上市应用
? 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
? 电子等排置换原子、基团或片段
HO N H
5-HT, hit
NH 2
NH 2 O H2N
N H
lead
O
H2N
N H
夫罗曲普坦
NHCH 3
2. 先导物的标准
? 先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同， 普遍认可的标准 --类药特征 (drug-like) ，反映在药效 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。
这是一条研究开发链 , 确定候选药物是个重要环节
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980 年代以来的主要模式
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验
研究阶段
I期临床
II期临床
III期临床
上市
开发阶段
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%, 时程约35年, 但决定了后 面90% 的命运
1). 药效学 -- 活性
?活性强度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol·L -1(受体) 范围
?存在剂量(浓度)和活性的相关性
2). 药代动力学性质--达到ADMET 的基本要求
? 口服生物利用度(F)＞ 10％ ? 消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min ? 与CYP450 结合：低 ? 在治疗窗口下，无毒性 ? 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL·min -1·mg-1 ? 分布容积Vd ＞ o.5L·kg-1 ? 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ ? 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
? 先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 ? 相对分子质量大的先导物
? 与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物 ? 结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过膜和代
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
苗头物均值
分子量
174.1
氢键给体 1.7
氢键接受体 2.9
非氢原子数 12.8
先导物均值 增量
382.8
207.7
1.7
0
5.6
2.7
28.5
15.7
增量大
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
谢等 ? 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错 误的导向。
3.先导物的优化
优化目的 ? 将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药
物的过程 ? 通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优
化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学( 物理化学) 等性质同步地构建于一个 分子之中 ? 优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
? 优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成 败至关重要 ;
? 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准 则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。
1.从苗头பைடு நூலகம்合物到先导物
? 苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
? 苗头化合物的发现途径: ? 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) ? 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库) ? 基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)