12.免疫耐受与调节
免疫耐受和免疫调节
有两种：自然调节T细胞 适应性调节T细胞
4 调节性DC (Regulatory Dendritic Cells) 诱导免疫耐受
调节性DC能够下调免疫应答、介导外周免疫耐受。 与其未成熟或半成熟状态密切相关。
胎盘屏障： 生理性屏障
6 淋巴细胞移行限制
（1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L选择素和 CD45RA等粘附分子，不能穿越血管壁进入外周组织， 自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自 身抗原。
（2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力， 从而失去针对自身抗原产生抗体的能力。
三、免疫耐受在医学中的应用
1、抗原类型：
小分子、可溶性、结构简单、单体非聚合物易耐受； 大分子、颗粒性蛋白聚合物易引起免疫应答； 抗原不加佐剂易致免疫耐受 。
2、抗原剂量：
适量的Ag引起免疫应答； 过高或过低的Ag易引起耐受，称为高带耐受（High zone tolerence)和低带耐受（Low zone tolerence) ； T细胞耐受抗原量低，持续时间长； B细胞耐受抗原量大，持续时间短。
抗免疫抑制分子及Treg细胞与肿瘤治疗
抗CTLA-4单抗抑制CTLA-4
细胞因子及其抗体的合理使用
增强细胞免疫的细胞因子（IFN-γ， IL-2, IL-12 ) 抗抑制性细胞因子抗体的使用(TGF-β)
免疫调节
Immunoregulation
是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免 疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网 络结构，在遗传基因的控制下，与神经内分 泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应 答，从而维持内环境的稳定。
免疫耐受与免疫调节
精选文本
26
免疫调节
免疫应答 负-耐受 ——免疫调节
正-应答
适度排异 自身耐受
AID，超敏反应 持续感染，肿瘤
•多层次/网络化/反馈性（负主导）调节模式
精选文本
27
概念
免疫调节
指免疫应答过程中，免疫细胞和免疫分子 以及与神经-内分泌系统间相互作用，多层次/ 网络化/反馈性（负为主）调节模式，共同调 节免疫应答类型及强度。有效清除抗原，维持 机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、 过敏、持续感染及肿瘤等。
活化并增殖 19
2、免疫忽视（ilf-Ag并存（无碍） 病理情况如感染，分子模拟 自身T活化
➢自身B旁路活化
Th
Ag
B
旁T
精选文本
20
3、免疫调节（抑制细胞）作用 (Treg)
TGF-β
4、免疫豁免/隔离(脑、眼、、） 生理屏障， TGF-β ，FasL
子降解分子、促基因沉默分子等）
精选文本
17
1、克隆无能（clonal anergy）
(不成熟DC
/自身组织C)
无能anerny
IL-2
CD28剌激 阻断B7
活化并增殖
克隆清除
克隆扩增
精选文本
18
2、克隆不活化
(Ag肽-MHC少)
(TCR亲和力低) (不足)
克隆不活化
CD28剌激 阻断B7 精选文本
精选文本
30
多层次
基因 分子 细胞
整体 群体
精选文本
31
一、 基因水平的免疫调节
MHC对免疫应答遗传控制 BCR、TCR特异性（基因重排）
精选文本
32
二、 分子水平的免疫调节
免疫调节与免疫耐受
2.抗原活化诱导的细胞死亡 Activation-induced cell death （AICD）
18
3.B细胞的免疫调节 4.巨噬细胞的免疫调节 5.NK细胞的免疫调节 6.细胞因子的免疫调节
19
四、整体水平的调节
下行通路和上行通路 神经内分泌系统与免疫调节
20
21
22
23
概述
免疫耐受（immunological tolerance） 指抗原诱导特异性淋巴细胞失活或死亡，
导致机体不能对该抗原产生应答的现象。
耐受原： 免疫耐受
自身耐受（self tolerance） 诱导性耐受（induced tolerance）
1
影响物质是抗原或耐受原的因素
1.淋巴细胞接触该物质时所处的分化阶段 2.该物质接触淋巴细胞时所处的位置 3.加工递呈该物质APC所处的成熟程度 4பைடு நூலகம்对该物质产生应答的淋巴细胞的数量
4
三、诱导性免疫耐受形成的条件
1.抗原因素 抗原类型 抗原剂量 抗原决定簇的特点 抗原免疫途径
2.机体因素 物种 ① 免疫系统状态
5
四、研究免疫耐受的意义及应用
1.理论方面的意义 2.临床治疗方面的意义和应用
治疗自身免疫病 防止器官移植后的排斥反应 ① 肿瘤治疗
6
十七章 免疫调节
12
(二）抗体的调节作用
1.免疫复合物（immune complex）的调节作 用 1）IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用。 2）由IgG形成的免疫复合物的负反馈作用。
其中抗原与BCR结合，抗体借Fc段与 FcrRIIB结合，向B细胞传入抑制信号。
13
14
2.独特型-抗独特型网络调节 独特型（idiotypes Id）决定簇： 抗独特型抗体（Anti-idiotype antibody，AId） (1)独特型
免疫调节与免疫耐受的机制研究
免疫调节与免疫耐受的机制研究免疫调节与免疫耐受是生物体对外界环境中抗原的反应，并防止自身免疫系统攻击自身细胞的重要机制。
其研究不仅能够帮助我们更深入地了解免疫系统的运作方式，也有助于人类健康的改善和治疗。
本文将从介绍免疫调节和免疫耐受的定义入手，深入阐述相关的机制和研究进展。
一、免疫调节和免疫耐受的定义免疫调节指的是生物体中的抗原因素，通过调节免疫细胞的活性来改变免疫系统的免疫状态。
在人类中，免疫调节可以起到抑制过度炎症反应的作用。
例如，在自身免疫病患者中，免疫调节可能发挥关键因素，以防止免疫系统攻击正确的组织。
免疫调节包括各种类型的细胞和分子，如 T 细胞，调节性 B 细胞，自然杀伤细胞和一些细胞外的分子，如细胞因子和细胞表面受体等。
相反，免疫耐受是指生物体对抗原物质的缺乏反应。
在正常情况下，人类的免疫系统能够有效地区分抗原与非抗原。
然而，当免疫细胞在发育过程中没有完全学会如何避免对自身组织进行攻击时，免疫耐受就会发生。
在某些情况下，比如器官移植术后，免疫耐受是必需的，以免免疫系统攻击新器官并引发排斥反应。
二、免疫调节和免疫耐受的机制免疫调节的机制包括 T 细胞同种抑制机制、调节性 B 细胞和自然杀伤细胞的作用。
另外，细胞因子也被广泛用于对免疫系统进行调节的研究。
这些机制可以抑制 T 细胞的免疫攻击，以及调节细胞因子分泌，从而减少过度炎症反应和一些自身免疫疾病的发生。
一些具体的分子被用于调节免疫系统的复杂性。
例如，所谓的调节性 T 细胞（Treg）可以通过释放 IL-10 和 TGF-β 等分子来抑制其他活化的 T 细胞。
此外，调节性 B 细胞和一些抗体分子被引入治疗程序，以抑制一些自身免疫病的发生。
相比之下，免疫耐受是发生在免疫系统中的缺陷。
例如，T 细胞的缺陷和抑制 B 细胞的缺陷通常会导致失调，从而导致对自身组织的攻击。
反之，较低的抗原负荷可能会导致较小的免疫反应，由此对抗原物质的监控也较少。
免疫耐受的产生和调控机制
免疫耐受的产生和调控机制免疫耐受是人体免疫系统的一种重要机制，它可以使人体免疫系统避免攻击自身组织和识别和清除有害物质。
免疫耐受的产生和调控机制非常复杂，涉及免疫细胞和免疫分子的相互作用和调节。
本文将从这两个方面来介绍这种机制的产生和调控。
一、免疫耐受的产生机制免疫耐受是在个体免疫系统发育和功能成熟的过程中形成的。
在这个过程中，免疫系统通过各种信号分子、细胞因子和细胞相互作用，逐渐认识和适应自身和环境中的抗原，产生免疫耐受。
1.自身耐受的产生人体内存在大量的自身抗原，免疫系统需要学会区分自身抗原和非自身抗原，从而避免攻击自身组织。
这是通过免疫细胞的负选择机制实现的。
在胸腺和骨髓中，免疫细胞经历了一系列发育和分化的过程，在这个过程中，对于那些具有高亲和力的自身抗原，会被负选择，即被抑制或消除。
这样，就能保证成熟的免疫系统对自身组织不产生攻击。
2.外源性耐受的产生外源性抗原指来自外部的或与人体非常接近的抗原，如微生物、食物、药物等。
免疫细胞需要学会识别这些抗原，但同时需要避免产生过度的免疫反应或攻击有益微生物，这是通过免疫细胞和免疫分子的正选择和负选择机制实现的。
正选择是指免疫细胞对抗原的结合能力在一定范围内，尽可能地选择对人体有益的、非致病的抗原，这有利于增强人体免疫系统的抵抗力。
负选择是指免疫细胞对抗原结合能力过高，会被消除或抑制，从而避免攻击有益微生物和出现过度免疫反应。
二、免疫耐受的调控机制免疫耐受的调控机制主要包括自身免疫调节和外源性免疫调节两个方面。
1.自身免疫调节自身免疫调节是指免疫系统对自身抗原和伤害性刺激的应答机制。
免疫细胞和免疫分子参与了这一过程，它们通过多种信号途径和调节机制控制免疫细胞的活性和免疫反应强度，从而维持自身免疫耐受。
（1）调节性T细胞调节性T细胞是一类特殊的免疫细胞，它们能够控制和抑制其它免疫细胞的活性和反应。
调节性T细胞分为多种亚型，它们在不同免疫应答中发挥不同的作用。
免疫调节和免疫耐受的调控途径研究
免疫调节和免疫耐受的调控途径研究在生物学领域里，免疫调节与免疫耐受的研究一直都是人们关注的热点话题。
免疫调节是指人类或其他生物体调节其免疫应答以保持健康状态。
免疫耐受则是指人类或其他生物体的自身免疫系统对自身组织及外部环境内的非致命性抗原不产生免疫应答。
免疫缺陷及免疫病理学是由于免疫应答调节不当造成的。
在某些情况下，免疫系统可能对自身组织和细胞产生攻击，导致自身免疫疾病的发生。
而在免疫缺陷疾病中，则表现为免疫系统对外部抗原产生减弱或抑制的症状。
因此，针对免疫调节及免疫耐受的调控途径研究，就显得尤为重要。
在免疫调节领域中，多种途径被证实对免疫应答的调节产生了影响。
其中，细胞因子及其受体介导的免疫调节途径是研究较多的方向之一。
例如在T细胞介导的免疫应答中，细胞因子 IL-2 的作用机制长期以来就备受关注。
IL-2 通过特异性受体信号导致体内T细胞的增殖和分化，并且在其它免疫细胞的发育和功能中也有重要作用。
同时，劳动力降低炎性，促进T细胞功能区的生成和维持是另一个研究方向。
简言之，劳动力降低炎性途径可通过降低T细胞在体内的激活状态减少免疫应答，而促进T细胞功能区的生成可以通过增加免疫细胞在特定区域的集聚来调节免疫应答。
在免疫耐受领域中，研究方向主要是调查自身耐受细胞的分化途径，以及免疫忍耐的机制。
其中，免疫成耐性细胞（AIC）是自身耐受的细胞类型之一，具有产生调节T细胞和促进免疫细胞内分泌物的功能。
AIC 大量表达并分泌免疫抑制剂，例如Transforming growth factor beta（TGF-β）。
与此同时，AIC 还可以抑制肿瘤坏死因子（TNF）和关键型因子（IL-1）的分泌，减少关键因子介导的免疫应答。
最近的研究表明，AIC 具有保护心脏肌进行心血管再生的功能，并且促进体内免疫细胞缓慢靠近和对从动脉内膜中泄漏的 LDL 造成阻滞的动脉进行清除，防止血管疾病的发生。
针对免疫调节及免疫耐受的调控途径研究具有重要的临床意义。
免疫调节和免疫耐受的分子机制及调控
免疫调节和免疫耐受的分子机制及调控免疫系统是人体内重要的防御机制，可以识别和攻击各种病原体，保护人体健康。
但是，免疫系统也会对自身组织产生攻击，导致自身免疫疾病的发生。
因此，免疫系统需要被调控和耐受。
本文将详细介绍免疫调节和免疫耐受的分子机制及调控。
1. 免疫调节的分子机制免疫调节是指控制免疫反应强度和持续时间的过程，防止过度的炎症反应和自身免疫疾病的发生。
免疫调节可以分为中性调节和免疫抑制，其中免疫抑制是防止自身免疫疾病发生的重要机制之一。
（1）调节性T细胞调节性T细胞是重要的免疫调节细胞，可以通过分泌免疫抑制因子和直接与其他免疫细胞相互作用来抑制免疫反应。
目前已经发现多种类型的调节性T细胞，如CD4+CD25+调节性T细胞、Th3细胞、Tr1细胞和iNKT细胞等，它们通过不同的机制进行免疫调节。
（2）TNFR2信号通路TNFR2是T细胞表面上存在的一种受体，它可以识别TNF-α和其他配体，并在免疫反应中发挥重要的调节作用。
研究表明，TNFR2在调节性T细胞的免疫调节作用中发挥了重要的作用，在多种自身免疫疾病和移植排斥反应的治疗中具有潜在的应用前景。
2. 免疫耐受的分子机制免疫耐受是指免疫系统对抗原的正常识别和攻击过程被调节和抑制的现象。
在某些情况下，免疫耐受是必要的，如在移植手术后，免疫系统需要被抑制，防止移植物被攻击。
免疫耐受的分子机制包括两种类型：中央耐受和外周耐受。
（1）中央耐受中央耐受是指在免疫系统发育过程中，由胸腺和骨髓对自身抗原的消除作用。
当T细胞和B细胞在发育过程中遇到自身抗原时，会被消除或者被分化为调节性T细胞或者不活化的B细胞。
（2）外周耐受外周耐受是在成年后发生的免疫耐受，它包括免疫抑制和免疫忍受。
免疫抑制是通过调节性T细胞、免疫抑制因子等控制免疫反应的强度和持续时间。
免疫忍受则是指机体通过接触低剂量抗原或者临床应用免疫抑制剂等方式，使免疫系统渐渐适应抗原并不再对其产生免疫应答。
第十二章 免疫耐受
表12- 1
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受
诱生抗原 小剂量TD抗原
高带耐受
大剂量TD或TI抗原
参与细胞
产生速度
T细胞
快，1天
T和B细胞
慢，8～15天
持续时间
长,120～135天
短，40～50天
3.抗原注射的途径 诱导耐受: 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。
第四节
人工终止耐受
意义：治疗一些临床疾病, 如肿瘤、慢性感染
性疾病等。
举例：
理化或生物因素 耐受原结构改变；
交叉抗原 与耐受原结构类似。
（1）自发终止 已建立了耐受性的个体如无抗原的再度 刺激，免疫耐受性随着体内抗原被清除而自 行消退，重新出现对特异抗原的免疫应答， 此即为免疫耐受性的自发终止。 （2）特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏 已建立的耐受性。 a. 注射化学结构改变的耐受原 如通过理化及生物因素使抗原结构改变
免疫耐受与免疫抑制的比较
免疫耐受 免疫抑制 免疫活性细胞发育缺损 或增殖分化障碍 先天缺损或人为产生， 如X-射线，免疫抑制药物， 抗淋巴细胞血清的作用 无 一时性 已应用于变态反应， 自身免疫病和移植 感染与肿瘤
产生原因
产生条件 特异性 持续性 临床应用 合并症
细胞系消失或不活化 Ts细胞的抑制作用 可先天或后天获得， 特别是免疫功能未成熟 或减弱时容易形成 高 长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。 前者称天然耐受（natural tolerance），后 者称获得耐受（acquired tolerance）。外 来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这 些抗原称耐受原（tolerangen）。针对自身 抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（self tolerance）。
免疫系统的调节和免疫耐受性
免疫系统的调节和免疫耐受性免疫系统是保护机体免受外部侵害的关键力量，它通过识别体内和体外的各种有害物质并产生适当的免疫应答来保护我们的健康。
然而，如果免疫系统无法很好地控制自己的反应，将会导致免疫反应异常，从而引发各种炎症和自身免疫疾病。
因此，免疫系统的调节和免疫耐受性对于保持健康至关重要。
1. 免疫系统的调节免疫系统是一个高度复杂的系统，需要精细的调节和控制。
一旦免疫系统出现失调，就可能导致免疫反应异常，比如过度应答导致炎症或自身免疫疾病，或者免疫抑制导致感染等问题。
在体内，免疫系统的调节主要由细胞和分子两个层面实现。
（1）细胞层面的调节免疫系统中的不同细胞有着不同的调节作用。
免疫系统中最重要的细胞是T细胞和B细胞，它们可以产生抗体或介导免疫细胞杀伤侵入物。
另外，还有一类重要的细胞是调节性T细胞（Tregs），它们可以通过抑制其他免疫细胞的活性来控制免疫反应。
Tregs在免疫系统中扮演着重要的调节作用，可以抑制自身免疫反应和过度的免疫反应。
这些细胞主要通过抑制其他T细胞和抑制树突状细胞活性来发挥作用。
在Tregs中，有一类称为自身抗原特异性Tregs（aTregs），它们可以通过表达自身抗原受体来对身体中可能自身攻击的T细胞实施调节。
另外，免疫系统中还有一类专门负责调节免疫反应的细胞，称为抑制性树突状细胞（iDCs）。
这些细胞可以通过降低其他DCs的活性来抑制免疫反应，从而发挥调节作用。
（2）分子层面的调节在免疫系统中，许多分子也可以参与到免疫调节中。
其中最重要的分子是细胞因子、免疫球蛋白和共刺激分子。
细胞因子是免疫反应中产生的一类信号分子，可以促进或抑制免疫细胞的活性。
比如，IL-2和IL-4是促进T细胞增殖和分化的细胞因子，而IL-10和TGF-β是调节性细胞因子，可以抑制免疫细胞的活性。
免疫球蛋白是一类血清蛋白，包括抗体和补体。
它们可以通过特异性结合到抗原上来介导免疫反应，并且在免疫调节中也发挥重要作用。
免疫系统的免疫耐受与自身免疫的调控机制
免疫系统的免疫耐受与自身免疫的调控机制免疫系统是人体的一个重要组成部分，具有防御因外界入侵人体而引起的感染、肿瘤以及其他异常细胞等的作用。
但是，免疫系统当中却有一种非常重要的机制，这就是免疫耐受。
如果人体的免疫系统不能正确地识别自身细胞和非自身细胞，就会发生自身免疫性疾病，导致身体受到损害。
因此，免疫耐受是维持身体健康的重要机制之一。
1. 免疫耐受的定义和类型免疫耐受是指机体对自身抗原的免疫反应不产生或只产生很弱的反应，这种情况下避免了对自身的攻击。
在一些特殊情况下，如体细胞突变等则会产生肿瘤相关抗原，这时免疫系统会自然地进攻。
免疫耐受可以分为中央耐受和外周耐受两种类型。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中，对单核细胞和淋巴细胞进行筛选，从而消除自身较弱的或自反作用细胞，促进自身抗原的耐受而避免攻击。
外周耐受是指在T辅助细胞和核苷酸细胞的调节下，使得免疫反应保持着极低的或不通透的状态，从而保证在不必要的时候不发生超过所需的自身反应。
2. 自身免疫疾病与免疫失调自身免疫疾病是一类因免疫系统对自身抗原产生异常的反应而导致的疾病。
常见的自身免疫疾病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等等。
研究表明，自身免疫性疾病的发生往往与免疫系统失常有关，主要表现为免疫调节失衡，导致免疫功能的过度激活或抑制而导致异常表现。
3. 免疫耐受的调控在身体中，免疫耐受的调控是通过一系列复杂的分子信号传递机制实现的。
包括性染色体中的t细胞第四家族成员、碳酸酐酶-9、细胞因子检查点、杀伤性T细胞、转录因子和可变剪切机制等。
4. 免疫治疗的应用随着对免疫系统的深入研究，人们已经开发出了一些免疫治疗方法，如细胞治疗、抗体治疗和抗肿瘤免疫治疗等。
这些治疗方法通过调节免疫系统的免疫耐受与自身免疫的调控机制，促进机体的恢复和治愈。
总之，免疫耐受是免疫系统的一个重要机制，通过中央和外周耐受的调节和调控实现对自身抗原的耐受。
了解免疫失调和免疫治疗，能够更好地保护人体健康并加强治疗效果。
免疫耐受与免疫调节
Differential-signaling hypothesis
B细胞发育过程中的阴性选择
在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗 原的B细胞克隆。机体通过多种机制选择性 清除这些自身反应性的B细胞克隆，建立对 自身抗原的免疫耐受，此为阴性选择。该 过程主要发生在未成熟B细胞阶段。
膜型抗原与阴性选择
后天性免疫耐受：原本具有抗原反应能力
的淋巴细胞克隆，后天因某种原因丧失对抗原 刺激的反应性。
免疫耐受的分类
中枢免疫耐受：在中枢免疫器官（胸腺和骨
髓）发育过程中，T和B细胞经历阴性选择， 以清除自身抗原反应性克隆。
外周免疫耐受：部分自身抗原反应性克隆未
经充分选择输出到外周，机体另有多种机制抑 制其产生针对自身抗原的应答。
Kindt et al. Kuby Immunology 6th Ed.
膜型抗原与阴性选择
Kindt et al. Kuby Immunology 6th Ed.
膜型抗原与阴性选择
Kindt et al. Kuby Immunology, 6th Ed.
可溶性抗原与阴性选择
Kindt et al. Kuby Immunology 6th Ed.
后天性免疫耐受的机理
分泌细胞因子
Th CD40L CD40 BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
B细胞失能
具有自身抗原应答
能力的B细胞因为
缺少自身反应性T
细胞的辅助而不能
失能
充分活化
Zhang Yu et al. Department of Immunology
后天性免疫耐受的机理
后天性免疫耐受产生的影响因素
免疫耐受+免疫调节
★自身应答性T、B细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓基 质细胞表面表达的pMHC亲和力过低，从而逃避阴性选择。 但是，在正常情况下，机体仍可通过多种机制清除 和抑制这些自身应答淋巴细胞，以维持自身耐受。
中枢免疫耐受的形成机制 ——T、B细胞在中枢免疫器官的阴性选择 外周免疫耐受的形成机制
——克隆忽视
免疫系统具有感知自身应答的强度并自行实 施免疫调节的能力。
负反馈调节是免疫调节的主流
没有激活就没有抑制 抑制必定严格地针对已激活的T细胞，即反馈 作用所下调的，是已经出现的、高强度的特 异性免疫应答
在机体内，免疫系统与其他系统不 是相互孤立的 神经-内分泌-免疫调节网络
免疫调节与临床疾病的关系十分密切。 利用免疫调节的机制，可开发免疫干 预手段，用于自身免疫病、肿瘤、超敏 反应或严重感染等疾病的预防与治疗。
免疫调节主要内容
1.免疫调节的概念
2.免疫调节机制
免疫授课内容
一、绪论 二、免疫系统的组成 免疫器管 免疫分子 免疫细胞 三、免疫应答过程 四、免疫耐受 五、免疫调节
再见！
克隆无能
免疫负调节
克隆清除
研究免疫耐受的临床意义
超敏反应 肿 瘤
自身免疫病
移植排斥 反应
+免疫耐受
慢性感染 性疾病
免疫耐受主要内容
免疫耐受的概念及特点
免疫耐受分类及其形成机制 研究免疫耐受的临床意义
免疫耐受
免疫调节
第一节
概述
免疫调节：是指免疫系统内众多免疫细胞、免 疫分子间以及免疫系统与其他系统间相互作用 而建立的相互协调、相互制约Βιβλιοθήκη 网络体系，以 保证机体内环境稳定。
免疫耐受不同于免疫抑制和免疫缺陷。
医学免疫学 13 免疫耐受和免疫调节
13 免疫耐受和免疫调节一.名词解释1.免疫耐受：机体免疫系统在接触特定抗原后所形成的对该抗原的特异性免疫无应答或低应答状态，称免疫耐受。
特点：需要抗原诱导，有一定潜伏期，有特异性，记忆性。
二.基本概念1.T细胞耐受特点：需抗原剂量低，发生快，持续时间长；B细胞耐受特点：需抗原剂量高，发生慢，持续时间短。
高带耐受：高剂量抗原，使T、B细胞都耐受。
低带耐受：低剂量抗原，仅T细胞耐受。
2.耐受分离：口服抗原可引起局部黏膜反应，但易导致全身免疫耐受。
3.针对BCR独特型表位的IgG独特型抗体，其Fc段与B细胞表面FcγRⅡ-B（抑制性Fc受体）结合，导致BCR与FcγRⅡ-B交联，引发抑制信号。
4.Ag-Ab复合物：1）Ag与IgG结合，导致BCR与FcγRⅡ-B交联，抑制抗体生成。
2）Ag与IgM结合，促进抗体产生。
5.Th1细胞分泌IFN-γ抑制Th2细胞。
Th2细胞分泌IL-10抑制Th1细胞。
6.ITAM：含免疫受体酪氨酸活化基序。
ITIM：含免疫受体酪氨酸抑制基序。
7.独特型网络：针对CDR区的为β型抗独特型抗体（Ab2β），又称抗原内影像。
针对FR区的为α型抗独特型抗体（Ab2α）。
8.肾上腺皮质激素：抑制作用。
生长激素、雌激素、甲状腺激素、胰岛素：增强免疫应答。
三.重要概念1.抗原与免疫耐受的关系：（1）抗原结构和性质：非聚合形式的可溶性抗原易诱导免疫耐受；（2）抗原剂量：过高过低均可引起免疫耐受；（3）免疫途径：口服>静脉注射>腹膜腔注射>肌内>皮下>皮内（4）其他因素，有佐剂易诱导免疫应答，无佐剂易诱导免疫耐受。
四.论述题1.免疫耐受形成的主要机制：（1）T细胞中枢耐受机制：1）T细胞在胸腺中经历阳性选择后，分化为CD4或CD8单阳性细胞。
2）在胸腺皮质和髓质交界处，树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHCⅠ、Ⅱ类分子，它们与自身抗原结合形成复合物。
3）未成熟的单阳性细胞若能与APC表面的自身抗原-MHC 分子复合物高亲和力结合，即引发阴性选择导致克隆清除。
12免疫耐受与调节
重要免疫功能：
接受T细胞前体 是T细胞成熟、训
练和筛选的主要 发育中心 调控成熟T细胞释 放入外周
T细胞中枢耐受
阴性选择(negative selection)
发生在胸腺皮质与髓质交界处 排除了与自身肽-MHC分子结合 的，针对自身抗原起反应的细 胞克隆，是T细胞形成自身耐受 的重要机制。 分化为仅能识别非己抗原的T 细胞
Low set, notched（有锯齿状的)ears Fish mouth
A thymic graft can correct T cell
defect
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫抑制
直接原因
特异性免疫细胞消 失或受到抑制
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍
发生机制
免疫系统未成熟、 抗原性状改变
受的基本概念 2．分子水平的免疫调节 3．细胞水平的免疫调节 4．免疫网络学说
掌握：
1．免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念 2．中枢免疫耐受产生机制 3．外周免疫耐受产生机制 4．免疫调节的基本概念
教学重点:
1．免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念 2．中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制 3．免疫调节的基本概念
天然联体共生 血型嵌合 皮肤移植不发生排斥
提示：在胚胎期接触Ag可诱导免疫耐受的形成 这种生来即已具有、对某一抗原的特异性无反应 性，称为天然耐受。
天然耐受（自身耐受）
胚胎期
不成熟的免疫系统
负应答 自身组织抗原
天然耐 受
自体移植
杜绝排 异
储存脐带血 = 为宝宝储存健康
1954年 人工诱导免疫耐受获得成功
二、外周耐受机制
免疫耐受与免疫调节PPT课件
免疫应答的类型与过程
固有免疫应答
指个体出生就具备的、对多种病 原体具有防御能力的非特异性免 疫应答。包括天然屏障、吞噬细
胞、自然杀伤细胞等的作用。
适应性免疫应答
指个体在遇到特定病原体后才会 产生的、具有高度特异性防御能 力的免疫应答。包括抗原识别、 淋巴细胞活化、细胞因子分泌等
过程。
免疫应答过程
包括抗原识别阶段、淋巴细胞活 化阶段、细胞因子分泌阶段和效 应阶段，最终形成特异性的免疫 记忆，提高机体对再次入侵的病
• 营养物质：营养物质对免疫系统的正常运作至关重要。例如，维生素C、维生 素E、锌等营养物质可以增强机体的免疫力，而营养不良则会导致免疫力下降 。
• 药物：一些药物也可以影响机体的免疫调节。例如，糖皮质激素可以抑制机体 的免疫应答，用于治疗某些自身免疫性疾病；而一些生物制剂则可以用于治疗 癌症和某些感染性疾病。
非药物治疗
包括生活方式调整、心理治疗和康复训练等，有助于改善患者的生 活质量和预后。
肿瘤免疫治疗
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肿瘤免疫治疗概述
肿瘤免疫治疗是通过激活机体 免疫系统来攻击肿瘤细胞的治
疗方法。
免疫检查点抑制剂
通过阻断免疫检查点，如 CTLA-4和PD-1等，来增强T
细胞的抗肿瘤活性。
细胞免疫治疗
利用自体或异体的淋巴细胞或 细胞因子等来调节机体免疫反
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天然免疫耐受
指个体在发育过程中自然 形成的对某些抗原的免疫 耐受，如机体对自身抗原 的免疫耐受。
诱导免疫耐受
通过给予特定抗原或利用 特定手段如免疫抑制剂、 细胞因子等诱导机体产生 免疫耐受。
特点
具有抗原特异性、持久性 和可逆性，但也可能导致 对其他抗原的过敏反应或 自身免疫疾病。
13、免疫耐受与免疫调节
HBs 2、 绿脓杆菌LPS 免疫马抗—LPS(IgM)
接种小鼠：绿脓杆菌小鼠不发生致死性败血症 3、 小鼠 AId MK-2-23 : 模拟人黑色素瘤细胞抗原 注射 黑色素瘤患者 : 针对肿瘤细胞的特异性抗体
四.遗传基因对免疫应答的调控
• 基因是全部免疫功能活动的根源 参与调控免疫活动的基因: MHC基因群 Ig基因超家族 TCR基因 粘附分子基因 细胞因子及其受体家族基因 补体及其受体家族基因
细胞信号转导分子基因
五.整体水平的免疫调节
（神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节） 1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节：
糖皮质激素、性激素可抑制免疫应答； 生长激素、甲状腺素可增强免疫应答。
2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响：
免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-α促进星
形胶质细胞表达脑啡肽；
2. 克隆无能及不活化 概念：克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周 特异性抗原时，表现为不活化状态。 克隆无能的原因： 1）不能形成MHC-抗原肽复合物： 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ类分子。 2）缺乏第二活化信号： 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ类 分子，不产生 IL-12； 组织细胞表达自身抗原，但不表达B7、CD40等；
（3）独特型－抗独特型网络调节
Ab3 与Ag结合 ↑ Ab2-β 结合B(T)CR B/T 细胞活化 ↑ Ag Ab1（独特型） ↓ Ab2-α 阻断抗原结合 抑制B/T细胞活化
内影像独特型疫苗的应用
1 、HBV 感染人:抗-HBs 接种兔 :抗—抗HBs (抗独特型) 内影像 接种黑猩猩 HBV攻击不发病 (有免疫力) 抗--
免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和
免疫调节和免疫耐受
免疫调节和免疫耐受人们的身体是由许多器官组成的，这些器官有各自的功能，并彼此合作，以保持人体健康。
其中最重要的是免疫系统，它是人体的防线，可以识别并摧毁病原体，保障健康。
然而，免疫系统有时会对人体自己的细胞和组织产生攻击，这种状况称为自免疫性疾病。
因此，对于免疫系统的调节和耐受性是非常重要的，下面我将探讨这两个概念的含义和意义。
免疫调节免疫调节是指人体通过调控免疫系统，使其在对外来病原体的攻击时保持适度的应对，同时避免对自身组织的攻击。
免疫系统的调节过程复杂，涉及许多细胞和分子的相互作用，许多生理和病理现象都可与免疫系统的调节失衡有关。
免疫系统的调节有两种方式，一种是免疫增强，另一种是免疫抑制。
免疫增强是通过刺激机体免疫系统的反应，以提高对外来抗原的应答能力。
免疫抑制则是抑制免疫系统的反应，以降低自身免疫攻击。
在免疫系统的调节中，两种方式常常相互作用。
免疫调节的失衡可能导致许多疾病的发生和发展。
例如，免疫系统过度激活或低下，会导致自免疫病、过敏、肿瘤等疾病的发生和发展。
对于免疫系统失调的治疗方法，主要有维持免疫平衡、改变机体免疫应答、改变免疫系统中的细胞因子等方法。
免疫耐受免疫耐受是指免疫系统对自身组织的耐受性，即不攻击自身组织的能力。
免疫系统的耐受性可以通过多种方式产生、维持和消除，其中包括消除自身反应的细胞、选择性地排除自身反应的T细胞、以及通过T抑制细胞等机制。
自免疫性疾病被认为是由于免疫系统的耐受性失调所引起的。
自身免疫疾病根源可能在于自体抗原提高，或者由于免疫毒性损伤造成的细胞死亡和过程中释放的大量自体抗原，进而引起自身免疫反应。
因此，提高机体的免疫耐受性是预防和治疗自免疫疾病的重要手段。
而从目前的科学研究来看，基因因素、生活环境、个体免疫应答等诸多因素都可能影响免疫耐受性。
总结免疫调节和免疫耐受是重要的概念，在人体健康中具有非常重要的作用。
免疫系统的调节失衡可能导致许多疾病的发生和发展，因此提高机体对免疫系统的调节和耐受性具有重要的意义。
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免疫应答
免疫耐受
大分子、 颗粒性、 小分子、可溶性、
聚合体
单体
抗原剂量
Dose of antigen
适当剂量
过低剂量或 过高剂量
免疫途径
Route of injection
皮下、肌肉注射
口服、静脉注射
第三节 免疫耐受产生的机制
中枢耐受机制 外周耐受机制
中枢耐受：在胚胎期及在T、B细胞的发育 过程中，遇自身抗原所形成的耐受。包括克 隆清除、克隆流产和克隆无能；
(3) 动物种属与品系
➢ 小鼠和大鼠较兔和猴等动物对耐受诱导敏感
易
大鼠、小鼠
兔、有蹄类、灵长类
难
2、 抗原因素 (1) 抗原性质
可溶性小 分子抗原
不易被APC摄取 被APC递呈量少
T细胞 不活化
B细胞不 产生抗体
颗粒性大 分子抗原
易被APC摄取 被APC提呈
T细胞 活化
B细胞 产生抗体
BSA
裸鼠(nude mice)
特征：无毛、先天性胸腺发育不全。T细胞缺陷， 抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，因而饲养和繁 殖要求条件比较严格，在SPF环境下可生存。
DiGeorge综合征 （先天性胸腺发育不全）
Poor development or absence of thymus（胸腺 先天发育不全或缺陷）
胸腺是T细胞分化、发育的主要场所，具有如下
重要免疫功能：
➢ 接受T细胞前体 ➢ 是T细胞成熟、训
练和筛选的主要 发育中心 ➢ 调控成熟T细胞释 放入外周
T细胞中枢耐受
阴性选择(negative selection)
❖发生在胸腺皮质与髓质交界处 ❖排除了与自身肽-MHC分子结 合的，针对自身抗原起反应的细 胞克隆，是T细胞形成自身耐受 的重要机制。 ❖分化为仅能识别非己抗原的T 细胞
正免疫应答 过强: 超敏反应 过弱: 免疫缺陷
负免疫应答终止: 自身免疫病
第一部分 免疫耐受 Immunotolerance
Outline
免疫耐受的概念及类型 免疫耐受的诱导条件 免疫耐受的形成机制 免疫耐受的临床意义
第一节 免疫耐受的概念和特性
一、免疫耐受（immunotolerance)的概念 机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异 性免疫无应答状态或低应答，但对其它抗原 仍保持正常免疫应答的现象。
产生机制： 1、免疫隔离； 2、自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 3、活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 4、调节性T细胞的作用； 5、克隆忽视作用； 6、淋巴细胞移行限制。
机制：免疫隔离
体内存在一些生理性屏障，可将自身反应 性T细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形 成免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎 盘等），并在一些抑制性细胞因子的参与 下，在该部位进行同种异体组织或器官移 植一般不发生排斥反应。
（2）B细胞克隆无能
在无T细胞辅助情况下，自身反应性B细胞对外周可溶 性自身抗原处于免疫无能状态。
B细胞克隆无能
机制：克隆清除
在转基因小鼠模型中发现，一旦外周成熟T 细胞接触自身抗原得以活化后，能迅速通过 Fas/FasL途径介导的AICD凋亡机制导致自 身反应性细胞的清除。
活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)
转移，但不遗传
注意：易混淆概念
免疫抑制（ immunosuppression ）
抗原非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。 免疫缺陷(immunodeficiency)
对所有抗原缺乏全部或某一特定类型的免疫应答 为免疫缺陷。 ①遗传所致的免疫系统缺陷: 胸腺发育缺如 ②获得性免疫缺陷病毒感染: AIDs
异卵双生小牛
天然联体共生 血型嵌合 皮肤移植不发生排斥
提示：在胚胎期接触Ag可诱导免疫耐受的形成 这种生来即已具有、对某一抗原的特异性无反应 性，称为天然耐受。
天然耐受（自身耐受）
胚胎期
不成熟的免疫系统
负应答 自身组织抗原
天然耐 受
自体移植
杜绝排 异
储存脐带血 = 为宝宝储存健康
1954年 人工诱导免疫耐受获得成功
引起免疫耐受形成的抗原称耐受原 ( tolerogen)。
二、免疫耐受有三种分类 ➢先天免疫耐受（天然或人工）和后天免疫耐
受（病原感染或人工） ➢完全耐受(T、B细胞同时耐受）和部分耐受 ➢中枢耐受（胚胎期和T、B细胞发育过程中）
和外周耐受（成熟的T、B细胞）
三、免疫耐受的特性 ➢抗原特异性 ➢诱导性：抗原诱导 ➢转移性 ➢非遗传性：免疫耐受可诱导、也可
➢Low set, notched（有锯齿状的)ears ➢Fish mouth
➢A thymic graft can correct T cell
defect
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
直接原因
特异性免疫细胞消 失或受到抑制
发生机制
免疫系统未成熟、 抗原性状改变
Байду номын сангаас免疫抑制
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍
a. 潜伏期较短;
b. 维持时间短;
ace
c. 抗体效价高;
d. 抗体种类以IgM为主;
e. 抗体种类以IgG为主
第十一章 免疫耐受和免疫调节 Immunotolerance Immune regulation
教学目的
了解： 1．免疫耐受建立和打破的策略和临床意义 2．独特型的基本概念 3．整体和群体水平的免疫调节 理解： 1．中枢耐受、外周免疫耐受、低带耐受、高带耐
机制：克隆忽视
绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以 活化相应的自身反应性T及B细胞，这种自身 抗原与自身反应性T细胞并存状态称克隆忽视 （clonal ignorance）；但是这些T、B细胞 对于适合浓度的相应抗原刺激仍然具有正常 反应性，故有致自身免疫病的危险。
机制：克隆无能
T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激 分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其 中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可 导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。
二、外周耐受机制
通过中枢耐受机制尚不能完全清除的自身 反应性T、B细胞，可能在外周免疫器官被 清除或使其丧失功能
外周自身反应性T及B细胞的产生：
胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官 的组织特异性抗原或存在低亲和力的自身反 应性T细胞→针对自身组织特异性抗原的T/B 细胞克隆未被消除(输至外周）。
应用X射线、免疫抑制 药物、抗淋巴细胞抗体 等
特异性 针对某特定抗原
无
合并症
无
感染与肿瘤
第二节 免疫耐受的形成和维持
一、免疫耐受可天然存在，亦可人工诱导
➢ Owen于1945年首先报道了异卵双 生 小牛血型嵌合体现象
➢ Medawar进而发现它们彼此进行 皮肤移植也不发生排斥反应
天然免疫耐受现象
受的基本概念 2．分子水平的免疫调节 3．细胞水平的免疫调节 4．免疫网络学说
掌握：
1．免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念 2．中枢免疫耐受产生机制 3．外周免疫耐受产生机制 4．免疫调节的基本概念
教学重点:
1．免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念 2．中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制 3．免疫调节的基本概念
Peter Medawar 英国免疫学家 1960年获得诺贝尔奖
1954年Medawar等设计并建立了同种移植耐受试验
➢ Need for tissue and organ graft drove the curiosity to understand the mechanisms of tolerance. The observations a zoologist, Owens, that Dizygotic bovine twins could accept grafts from each other but their siblings from other pregnancies could not tolerate such grafts led Medawar to perform a series of experiments to induce tolerance in mice.
功能：调控机体组织抗原在胸腺髓质上皮细胞 中 的异位表达。~1500 gene
Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650
问题：
T细胞的阴性选择能够清除全部的自 身反应性T细胞吗？
如能，则：
Thymus中APC必须 表达所有的自身抗原
某些抗原并不能在thymus中 被发现：如胰岛β细胞的谷 氨酸脱羧酶
1953年，Medawar
B系小鼠 皮肤移植
脾细胞
A系新生小鼠
六周后
移植物存活
1953年，Medawar
C系小鼠 皮肤移植
A系新生小鼠 六周后
移植物排斥
提示：在新生期若接触某种抗原，可形成获得性免疫耐受
免疫耐受的形成
胚胎期 新生期
不成熟的T、B细胞
接触自身抗原或外来抗原 出生或成年后
对相同抗原不发生免疫应答
1、B细胞在生发中心的分化发育包括（ a. 进行抗原受体的2次重排; b. 阴性选择; c. IgV的高频率体细胞突变; d. 抗体亲和力成熟; e. Ig类别转换 2、下面哪种免疫效应需要抗体参与( )
a. ADCC; b. 对毒素的中和作用; c. 补体经典途径对靶细胞的溶解; d. NK杀伤作用; e. Tc细胞杀伤作用
Ab
离 心
单体
Ab
(2) 抗原剂量
抗原剂量过低
不足以激活 T、B细胞
低带耐受 Low-zone
抗原剂量过高