药物多晶型
药物晶型 无定形 水合物 无水物
药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物的固态形态之一，它们在药物制备和药物性质方面都具有重要的影响。
本文将分别对药物晶型、无定形、水合物和无水物进行详细的介绍，以便读者更好地理解这些药物固态形态的特点和应用。
一、药物晶型在固体药物中，晶型是指药物分子在晶格中的排列方式。
药物晶型的不同会对药物的物理性质、化学活性、生物利用度等产生巨大的影响。
主要晶型包括多晶型和单晶型两种。
1. 多晶型多晶型指的是同一种药物在结构上存在多种结晶形式。
多晶型的存在可以使药物的稳定性和溶解度发生变化，从而影响其在制剂中的使用效果。
2. 单晶型单晶型指的是一种药物只存在一种结晶形式。
单晶型的药物通常具有更稳定的性质，并且更容易进行制剂加工，因此在药物研发中具有较高的价值。
二、无定形无定形是指一种物质没有规则的结晶结构，其原子、分子的排列无规则。
在药物研发中，一些药物由于生产过程的影响，会形成无定形的固态形态。
无定形的药物通常具有较大的比表面积和较高的活性，但其稳定性和溶解度却常常较差，因此在制剂加工中需要特殊处理。
三、水合物水合物是指某种物质中包含结合水分子的结晶形式。
水合物广泛存在于化学品和药物中，其存在会影响药物的稳定性和溶解度，且在制剂中的使用也需要特别的注意。
四、无水物无水物是指某种物质中不含有结合水分子的固态形式。
无水物的存在会对药物的稳定性和溶解度产生重要影响，因此在药物研发和制剂加工中都需要针对其特性进行研究和控制。
结语药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物固态形态中常见的形式，它们在药物的制备和性质上均具有重要的影响。
了解和研究这些药物固态形态的特点，不仅有助于提高药物的质量和稳定性，还有助于拓展新的药物研发方向。
希望读者通过本文的介绍，能够对药物固态形态有更清晰的认识，从而推动药物研发和制剂加工的进步。
零一、药物晶型1.1 多晶型与单晶型在药物研发中，晶型对于药物的性质和稳定性具有重要的影响。
多晶型的存在使得药物在制剂中的性能可能会有所变化，这对于药物的加工和使用都提出了要求；而单晶型的药物由于结晶结构较为有序，因此在稳定性和制剂加工方面有着明显的优势。
药物多晶型的研究意义
药物多晶型的研究意义药物多晶型，这听起来像是个特别专业、特别高深的概念，可它对咱们的意义可大着呢！就好比同样是碳，既能组成软趴趴的石墨，又能变成硬邦邦的金刚石。
药物的多晶型也是这个理儿，同一种药物分子，排列组合的方式不同，就形成了不同的晶型。
咱先说说药效这方面。
不同晶型的药物就像不同性格的人干同一件事儿一样，效果可能大不相同。
有的晶型进入人体后就像勤劳的小蜜蜂，迅速地发挥药效，能很快地把病给治好。
而有的晶型呢，就像个懒虫，在身体里半天不干活儿，药效那叫一个差。
比如说某种治疗心脏病的药，它的一种晶型能够快速地降低心率，缓解症状，可要是换了另一种晶型，可能就跟吃了个安慰剂似的，几乎没啥作用。
这多吓人啊，要是病人吃错了晶型的药，那病可咋治呢？再讲讲药物的稳定性。
这不同晶型的药物在稳定性上就像不同质量的房子一样。
有的晶型像坚固的堡垒，在各种环境下都能稳如泰山。
不管是高温、高湿度还是强光照射，它都能保持自己的性质不变。
可有的晶型就像纸糊的房子，稍微有点风吹草动，就变质了。
像有些抗生素的晶型，如果稳定性不好，在储存或者运输的过程中就容易坏掉，那药厂生产出来的药还没到病人手里就失效了，这不是白忙活了吗？药厂不得赔死啊？还有药物的溶解性也和晶型有很大关系。
这溶解性啊，就像一个人在社会上的交际能力一样。
溶解性好的晶型，在人体里就像个社交达人，能很快地和体内的各种液体打成一片，迅速被吸收。
可溶解性差的晶型呢，就像个内向的小孩，躲在角落里，不怎么和周围的环境互动，难以被人体吸收。
这就好比你给病人吃了药，可这药就像个顽固分子，不愿意被身体接纳，那这药还有啥用呢？从制药工艺的角度看，多晶型也很关键。
这就好比做菜，不同的晶型就像不同的烹饪方法做出来的同一道菜。
有的晶型可能在生产过程中特别容易成型，就像做馒头，一揉一蒸就成了，省时省力还省钱。
可有的晶型就像做满汉全席里的一道精细菜肴，工艺复杂得很，需要各种特殊的条件和工序，这成本不就蹭蹭往上涨了吗？药厂可是要考虑成本的，总不能做个药把自己做破产了吧？药物多晶型在药物研发过程中也是个不得不考虑的重要因素。
药物多晶型
• 如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。 • 固体药物存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂
化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶 型现象。
• 存在多晶型现象的药物：
– 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和 物理性质。
– 如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率 、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
及制剂制备工艺的影响。
体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。 又称同质多象或同质异象 。
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响 。
• 晶癖主要与晶体的晶格周期与晶体对称性相关，亦与晶体 比如：那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
• 健康和公共卫生服务部 • 食品药品管理局 • 药品评审和研究中心 • 仿制药办公室 • 2007 年 7 月 • 化学，制造和控制信息
术语定义：多晶型和多晶现象
• 本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化 形式和水合物形式，具体如下：
– 晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态； – 无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。 – 溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂
比如：那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
从而会对制剂的溶出和释放产生影响。 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。
FDA行业指南-药物固体多晶型 亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度。 在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。
药物多晶型的制备方法
药物多晶型的制备方法
药物多晶型可是个超重要的领域啊！它关系到药物的性质和效果呢！
药物多晶型的制备方法有好多呢！首先就是溶剂介导法啦，这可是常用的办法之一。
先把药物溶解在合适的溶剂里，形成过饱和溶液，然后通过控制温度、搅拌速度等条件，让药物结晶出来。
这里要注意哦，溶剂的选择可太关键啦，得选能溶解药物又不会引起不良反应的。
还有温度的控制也得精准，不然可就结不出想要的晶型啦！在这个过程中，安全性那是必须要保证的呀！不能让溶剂泄漏啥的，不然多危险呀！而且结晶过程要稳定，不能一会儿这样一会儿那样，那可不行！这种方法的稳定性还是比较可靠的，只要操作得当，一般都能得到不错的结果呢。
药物多晶型的制备过程中，安全性和稳定性就像两座大山一样重要呢！如果不安全，那不是开玩笑嘛，谁还敢用啊！稳定性不好，一会儿一个样，那怎么能行呢！就像建房子，根基得稳呀，不然不就塌了嘛！所以在制备过程中，每个环节都得小心翼翼，不能有丝毫马虎。
它的应用场景那可多啦去了！不同的晶型可能有不同的溶解性、稳定性、生物利用度等等。
这就好比不同口味的糖果，各有各的特点和优势呀！比如有些晶型溶解性好，那吸收就快，效果可能就更好；有些晶型更稳定，那储存就方便呀！这优势不就体现出来了嘛！这多晶型的研究可是能为药物研发带来很多新的可能性呢，能让药物更好地发挥作用，造福人类呀！
就拿那个很有名的阿司匹林来说吧，不同的晶型效果还真不一样呢！通过研究多晶型，找到了更适合的晶型，让阿司匹林的效果更好啦！这就是实际应用的效果呀，多厉害！这不就证明了药物多晶型的重要性嘛！
总之，药物多晶型的制备方法超级重要，我们一定要重视起来，好好研究，让药物发挥出更大的作用呀！。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。
药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。
在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面：1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。
不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。
2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。
在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。
3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。
不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。
需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。
4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。
有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。
在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。
5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。
一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。
针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。
通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
药物多晶型
一、药物晶体特性
（一）晶体与非晶体
固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。晶体（crystal）是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。质点排列有规律性反映在三个方面：质点间距离一定、质点在空间排列方式上一定、与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质称无定形体（amorphism），或称非晶体。如图2-1。
表2-3磺胺的几种晶型的晶胞参数
晶型
晶系
a
b
c
夹角
晶胞体积/nm3
α
β
γ
δ
单斜
单斜
单斜
正交
0.9042
0.895
0.7783
1.481
0.9034
0.906
1.2944
0.565
1.006
0.996
0.795
1.846
110042ˊ
1100
10601ˊ
—
0.7687
0.7588
0.7692
1.5447
晶胞参数以a、b、c分别表示晶胞或平行六面体相交三边的边长；α、β、γ则分别表示其三个夹角的度数。a、b、c与α、β、γ合称为晶胞参数，它共同规定了晶胞的大小和形状，亦即晶胞的类型。
七个晶系按对称性高低分为三个晶族：高级晶族包括立方晶系；中级晶族包括六方、四方、三方三个晶系；低级晶族包括正交、单斜、三斜三个晶系，如表2-2。
二、晶面符号与有理指数定律
（一）晶面符号（晶面指数）
由于晶体中质点（原子、分子、离子）的排列情况不同，它的性质表现也就不可能相同。对这些不同的晶面（亦即结构不同的平面点阵组），以晶面符号（或晶面指数）标记。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法介绍药物的多晶型是指同一种药物分子在固态下可以形成不同的晶体结构。
不同的多晶型可能具有不同的物理性质和药效，因此对药物多晶型进行准确的鉴别非常重要。
本文将介绍药物多晶型的鉴别方法，并探讨其在药物研发和质量控制中的应用。
药物多晶型的形成原因药物分子在固态下形成多晶型的原因主要有以下几个方面： 1. 分子结构的柔性：某些药物分子具有柔性结构，可以通过旋转、弯曲等方式形成不同的晶体结构。
2. 晶体生长条件：药物晶体的形成受到晶体生长条件的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
3. 晶体核心的形成：晶体的核心形成过程中，分子可以以不同的方式排列组合，导致多种多晶型的形成。
药物多晶型的重要性药物多晶型的存在对药物的稳定性、生物利用度和溶解度等性质有着重要影响。
不同的多晶型可能具有不同的晶体结构和晶格参数，从而导致药物在溶解度、溶解速率、溶液稳定性等方面的差异。
因此，准确鉴别药物多晶型对于制定合理的药物制剂工艺和调整药物性能非常重要。
药物多晶型的鉴别方法1. 热分析法热分析法是一种常用的药物多晶型鉴别方法，包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。
这些方法通过对样品在不同温度下的热行为进行分析，可以鉴别不同多晶型的转变温度、熔点等物理性质。
2. X射线衍射法X射线衍射法是一种常用的晶体学方法，可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定其晶体结构和多晶型。
不同多晶型的晶体结构会导致衍射图谱的差异，因此X射线衍射法可以用于药物多晶型的鉴别。
3. 傅里叶变换红外光谱法傅里叶变换红外光谱法（FT-IR）可以测量药物样品在红外光谱范围内的吸收峰，从而确定其分子结构和功能基团。
不同多晶型的药物样品在红外光谱上会表现出不同的吸收峰，因此FT-IR可以用于药物多晶型的鉴别。
4. 核磁共振波谱法核磁共振波谱法（NMR）可以通过测量药物样品的核磁共振信号来确定其分子结构和分子环境。
不同多晶型的药物样品在NMR谱图上会表现出不同的信号模式，因此NMR可以用于药物多晶型的鉴别。
药物多晶型
药物多晶型佚名同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。
McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式［1］。
近年来，其含义又扩大到互变异构多晶型、构象多晶型以及手性系统等［1］。
另外，关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的研究也日趋深入。
本文着重讨论有机药物领域中出现的多晶型。
有机药物的结晶基本上都属于分子晶格。
药物在分子中凭分子间引力结合。
如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基团，可在利福平分子间、分子内、分子与溶媒间形成氢键，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。
晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。
同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［2］，二者有本质的不同。
另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。
对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。
因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［3,4］。
1研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。
药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。
2药物多晶型的研究手段［1］尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。
第一章 药物多晶型提纲
第五节 多晶型对药物理化性质的影响一、药物的多晶型与药物的熔点晶型不同，药物的熔点不同。
二、药物多晶型与药物的溶解性三、药物多晶型与药物的稳定性1. 晶型转化稳定性对药物多晶型相对稳定性的判别，尚无成熟的理论，有以下经验规则：（1）晶型转变热规则如果在某一温度的晶型转变吸热，则在此温度以下必定可以找到一个热力学转变温度T t ，并且两种晶型可以互变。
（2）晶型熔化热规则若高熔点的晶型具有较低的熔化热，低熔点的晶型有较高的熔化热时，则两种晶型之间常常是能够相互转变。
（3）红外吸收光谱规则若药物的多晶型由氢键形成的，一种晶型的IR 谱中氢键吸收波数比另一种晶型高时，则前一种晶型稳定性差。
（4）晶型密度规则若药物的一种晶型的密度比另一种晶型的小，则前一种晶型的稳在水中的溶解速率 溶解度 溶解过程的热力学函数同一药物的不同晶型不同定性差。
2. 晶型的物理稳定性在干热、研磨粉碎、压片、吸湿、混悬等工艺过程中均可发生晶型的转变。
晶型不同，其蒸气压不同，吸湿性不同。
3. 晶型的化学稳定性应用DTA 法测定不同晶型在不同的升温速率下，分解速度最大时的放热峰所对应的温度，根据Kissinger 方程求不同晶型的活化能与频率因子：第六节 药物多晶型对药品质量、药效的影响1. 药物多晶型与固体制剂的药效与生物利用度（1）药物多晶型与药效关系（2） 药物多晶型与药物的生物利用度不是所有多晶型药物的生物利用度都一定具有显著差异。
规律：①难溶性药物晶型比易溶药物晶型对生物利用度的影响大；②固体或半固体制剂中多晶型药物对生物利用度的影响显著有别于液体制剂。
2. 药物的假多晶型与药物的溶出速率和生物利用度β~程序升温速率（℃·min -1）T m ~曲线上分解速度最大时放热峰所对应的热力学温度 A ~频率因子E ~活化能R ~气体常数 m 2m ln ln RT E E AR T -=β（1） 药物的溶剂化物与药物的体外溶出速率规律：药物溶剂化后，溶解速率将改变。
药物的多晶型
表 西米替丁不同晶型的理化性质
晶型 A B C D 熔点,℃ 熔点 ℃ 147~152 152~154 81~83 146~147 特性溶出速率比 1 0.68 1.29 0.76 晶癖 片状结晶 针状结晶 棱状结晶 方晶
在四种晶型中， 型为结合一分子水的假晶型， 在四种晶型中 ， C 型为结合一分子水的假晶型 ， 在加热时失水即可转变成A 从临床效果观察， 在加热时失水即可转变成 A 型 。从临床效果观察， 型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好， C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好， 对照熔 点和溶出数据， 不难看出， 点和溶出数据 ， 不难看出 ， 疗效和晶型之间可能 有一定关系。 射线衍射等研究的结果表明， 有一定关系 。 X- 射线衍射等研究的结果表明 ， 溃 疡抑制率与其晶格中分子构象有关。 疡抑制率与其晶格中分子构象有关。
西米替丁不同晶型的理化性质
在该药物分子结构中， 在该药物分子结构中，咪唑环与胍基构象偏转的 方向性是影响其与组织胺H 方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因 在西米替丁的四种晶型中， 素。在西米替丁的四种晶型中，A、B、D三种晶型 的分子排列的差异与胍基的空间构象有关， 的分子排列的差异与胍基的空间构象有关 ， 氮原 子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基 的扭曲进而阻止其与H2 受体的结合。C 型晶格中， 的扭曲进而阻止其与H 受体的结合。 型晶格中， 药物分子与水分子形成氢键， 药物分子与水分子形成氢键 ， 药物分子之间仅有 微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。 微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。
——从乙醇、 苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不 从乙醇、 从乙醇 同晶型。 45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ 同晶型。 在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ型 只需要18 18h 然而在30 却需要l00h 如果同时加入大约1 30℃ 只需要 18h ， 然而在 30℃ 却需要 l00h ， 如果同时加入大约 1% 型晶种，则转变时间缩短至50 50h 的γ型晶种，则转变时间缩短至50h。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。
多晶型技术在药品研发中扮演着重要的角色。
多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。
在药物研发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。
药品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。
本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。
一、多晶型的概念多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。
在化学中，很多化合物都能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。
而在药物领域，多晶型也是一个非常重要的概念。
药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制剂工艺等方面。
多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。
二、多晶型的重要性1.药效性能在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。
不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。
2.稳定性3.制剂工艺在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。
不同的多晶型可能需要采用不同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。
三、多晶型问题的解决方案在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。
为了解决多晶型问题，我们需要采取一系列的研究和措施。
1.多晶型鉴定我们需要对药物的多晶型进行鉴定。
通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠定基础。
2.多晶型筛选在确认了药物的多晶型后，我们需要对不同的多晶型进行筛选和评价。
通过实验研究，我们可以评估不同多晶型的药效性能、稳定性和制剂工艺等方面的性质，找出最具有潜力的多晶型。
药物晶型基本知识
7-26-2-药物晶型基本知识药物晶型是指药物分子以不同方式排列和结晶，形成不同的晶体结构。
药物的晶型对于药物的性质、稳定性、溶解性、生物利用度和制剂特性等都具有重要影响。
以下是一些关于药物晶型的基本知识：1. 多晶型和单晶型：药物可以具有多个不同的晶型。
其中，一种被称为多晶型，它是药物分子以不同方式排列的晶体形式。
另一种是单晶型，即药物只有一种晶体结构。
多晶型通常在同一种药物制剂中共存，而单晶型则是纯度较高的形式。
2. 物理性质的影响：不同的晶型会影响药物的物理性质，包括颜色、形状、溶解度、熔点、稳定性等。
这些性质对于药物的制备和稳定性很重要。
3. 生物利用度：药物的晶型可以影响其在体内的生物利用度。
某些晶型可能更容易被吸收，而另一些则可能不太容易。
因此，选择适当的晶型对于药物的疗效至关重要。
4. 溶解度：不同的晶型可能具有不同的溶解度。
这对于口服制剂来说非常重要，因为它会影响药物在胃肠道的吸收。
5. 晶型的转化：药物的晶型可能会在制备、储存或运输过程中发生转化，从而影响制剂的品质。
这种晶型转化可能导致药物的失效或不稳定。
6. 晶型分析：确定和分析药物的晶型是药物研发和生产中的重要步骤。
这通常需要使用技术如X射线衍射、热差示扫描（DSC）、拉曼光谱等。
7. 晶型工程：晶型工程是一门研究如何控制和优化药物晶型的科学。
它旨在寻找最适合特定药物的晶型，以实现最佳性能和稳定性。
总的来说，药物晶型是药物化学和制剂学中一个重要的研究领域，它对于药物的开发、制备和性能至关重要，同时也在确保药物的安全性和有效性方面发挥着关键作用。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
第二章 药物多晶型
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型
药物晶型的转变P33
定 义：
• 系指药物晶型由于制剂结晶条件、制剂工艺、 贮存条件等不同，使得晶体内部分子、原子 等质点在晶格排列不同而发生晶型转变。
第七节 药物的多晶型转变与无定型
晶型转变的类型
1.不可逆型
• 多由亚稳定型转变为稳定型；
石 墨 同质：均由C原子组成； 异效： 金刚石 硬度、可燃性等。
第五节 药物多晶型的制备
一、重结晶法
在结晶时，改变、控制结晶条件（浓度、温 度）、结晶速率，可得到不同晶型 • 如：桂美辛 – 无水乙醇－α型； – 苯－β型；
–乙醚－γ型；
–氯仿－ε型.
桂美辛：抗炎止痛药
第五节 药物多晶型的制备
第一节 药物晶体特征与点阵结构
晶体的点阵结构
晶格与晶胞
• 晶胞：能完整反应晶体内部原子或离子在三维
空间分布的化学结构特征的平行六面体单元。
• 晶格：晶体中点阵划分出的空间格子。
第二节 药物晶体的基本规律
晶面、晶棱定律与晶面交角守恒定律
晶面、晶棱定律
• 在一定条件下，晶体在其形成过程中自发生 成出晶面、晶棱及顶点的多面体外形。 石 英 晶面夹角守恒定律 • 同一晶体的每个相应晶面间的夹角不受外界 条件影响，其数值保持恒定不变。 氯化钠
吸热
0 50
Ⅱ型
温度/℃ 100
吡二丙胺两种晶型的热分析图
第六节 药物多晶型的确定方法
1.热分析法
其它应用
• 1.用于判断药物的熔点、确定药物的结晶水、
测定药物的纯度、处方及辅料筛选等。
• 2.利用微量量热法，阐明中药的寒、热、温、 凉的四性理论。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。
1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。
当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。
通常,难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
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第八节 药物多晶型与药品质量、药 效关系
一、药物多晶型和药物的理化性质 （一）多晶型与熔点 • 晶型不同，晶格能不同，熔点不同。 （二）多晶型与药物溶解性 • 药物的多晶型对溶解度或溶出速度的影响 可直接影响到药物的吸收速度，使生物利 用度产生差异而影响疗效。 • 一般认为，熔点高的晶型，化学稳定性好， 但溶解度和溶出速率却最低。
所有点阵点分布在一条直线上。 所有点阵点分布在一个平面上。 所有点阵点分布在三度空间。
二、晶体的点阵结构 （二）晶格与晶胞 • 原子在晶体中排列的几何空间格架，称为 晶格 --魔方 • 一个完全能够表达晶格结构的最小单元叫 作晶胞 -- 细胞 （晶胞参数表示： a,b,c 及 α,β,γ ）
第二节 药物晶体的基本规律
（三）药物假多晶型与剂型的物理、化学稳 定性 • 多晶型现象影响物理稳定性：固液分散体 系溶剂中晶型转变；药物吸湿晶型转变
• 多晶型现象影响化学稳定性：温度、光照、 氧化等
（四）药物多晶型与粉末压片成型性能 • 晶体有七种晶系，其中具有良好流动性的 立方晶系药物可以直接压片，多数其他晶 系药物压片之前要预处理，或添加辅料以 改善其流动性和可压性。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 晶系是分类晶体时使用的一个标准：立方、 六方、 四方、 三方、 正交、 单斜和三斜 。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 空间点阵：用Pearso一、重结晶法 • 采用不同溶剂 • 采用不同比例混合溶剂 • 改变溶液浓度 • 改变结晶条件（蒸发溶剂、降温） • 改变结晶速度（降温速度，缓慢冷却、骤冷） • 加入不同添加物（高分子、表面活性剂） • 酸碱中和（弱酸碱化合物）
二、熔融法
• 低熔点转高熔点。如片状低熔点型联苯双 酯结晶经融化后即转变为高熔点的棱柱状 结晶。 三、升华法
三、药物制剂和晶癖的关系 （一）晶癖的产生 • 晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。 • 同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如 常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等。 （二）晶癖对药品质量及临床疗效的影响 • 晶癖对保证药品质量有重要意义；对疗效影响不 像多晶型那么大。 • 晶癖直接影响压片的质量。
第四节 多晶型的产生与类型
一、多晶型的产生 • 多晶现象polymorphism ：一种物质能以两 种或两种以上不同晶体结构存在的现象 。 • 方解石和文石的组成都是碳酸钙，方解石 属于三方晶系 ，较低温度下形成，文石属 于正交晶系，较高温度下形成。 • 结晶时各种因素影响
第四节 多晶型的产生与类型
第八节 药物多晶型与药品质量、药 效关系
一、药物多晶型和药物的理化性质 （三）多晶型与药物稳定性 • 晶型转化稳定性：稳定性、亚稳定性、不 稳定型 • 物理稳定性：湿度要求 • 化学稳定性：热分解
二、药物多晶型与固体制剂
• 一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性 能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松 密度性质，进而影响一些制剂过程，如混 合、填充、粉碎；
• 乙胺嘧啶、咖啡因、茶碱、苯丙氨酸等升 华后晶型发生了改变 四、粉末研磨法
第七节 药物的多晶型转变与无定型
一、药物晶型的转变类型 （一）不可逆变型（单向变型） 亚稳型→稳定型 （二）可逆变型（互变型） （三）非晶体无定型 晶体→无定型 无定形粉末很容易与结晶性粉末区别。
二、药物的晶型转变条件 （一）溶剂的影响：溶剂种类、溶剂浓度、结晶时间 （二）研磨 （三）温度、湿度 1、温度：干燥或加热灭菌等工艺 2、湿度：吸湿 （四）添加物的影响 为获得药物更好的溶解度、溶出速率、生物利用 度，使用添加物。 （五）压力影响 压片过程 （六）药物加工过程 喷雾干燥过程、微囊化过程、球形结聚、沉淀吸附
第二章 药物多晶型
• • • • • • • 晶体概念及特性 药物多晶型的产生与分类 多晶型的制备与鉴定 多晶型转变与条件控制 多晶型理化性质变化 多晶型与制剂工艺的关系 多晶型与生物利用度的关系
第一节 药物晶体特性与点阵结构
一、药物晶体特性
• 晶体：固体内部结构中的质点（原子、分 子、离子）在空间有规律的周期性排列。 • 原子或分子无规则排列，无周期性无对称 性的固体叫非晶体。
• 另一方面，一些工艺过程会改变多晶型的 分子结构、点阵排列，进而影响疗效。
（一）药物多晶型与固体制剂的药效和生物 利用度 1、药物多晶型与药效 • 不同晶型、多晶型与非晶型。 2、药物生与物利用度 • 不同晶型溶解度和溶出速率不同，影响生 物利用度，进而导致临床疗效差异。
（二）药物假多晶型与药物的溶出速率和生物利用 度 1、溶剂化物与药物的体外溶出速率 • 溶解度和溶解速度： 水合物 < 无水物 < 有机化 物 2、溶剂化物与药物的生物利用度 • 若水化物生物利用度较高，干燥时应注意控制温 度和时间；溶剂化物加热减压或冷冻干燥后脱溶 剂，形成细微结晶，药物表面积增大，生物利用 度提高。
一、多晶型的产生 • 多晶型现象在固体化学药品研发过程中比 较常见。 • 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔 点、溶出度、生物有效性等方面可能会有 显著不同，也会对药物的稳定性、生物利 用度及疗效产生不同的影响。
二、多晶型的类型
（一）构象型多晶型：晶体中分子在晶格空 间的排列不同形成的晶体
（二）构型型多晶型：晶体中原子在分子中 的位置不同形成的晶体 （三）色多晶型 （四）假多晶型
一、晶面、晶棱定律和晶面交角守恒定律 （一）晶面、晶棱定律 • 晶体能够自发地呈现封闭的规则和凸面体外形的 性质。 F（晶面数）+V（顶点数）=E（晶棱数）+2 （二）晶面交角守恒定律 • 属于同一品种的晶体，两个对应晶面间的夹角恒 定不变。石英晶体：a、b 间夹角总是141º47´； a、 c 间夹角总是113º08´； b、c 间夹角总是120º00´。
• 规律性：质点间距离一定，质点在空间排 列方式一定，与某一质点最邻近的质点数 （配位数）一定。
• 质点间距离一定（平移一定距离） • 质点在空间排列方式一定（方队） • 与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定（6）
晶体的特性 1、自范性：具有自发形成的规则几何多面体 的外形。
晶体的特性 2、各向异性与均匀性： （1）各向异性：不同方向具有不同的物理性质： • 电学性质 ： • 力学性质 ： • 热学性质 ： • 光学性质 ： （2）均匀性
晶体的特性 3、对称性 • 晶体具有理想外形，晶体内部结构都具有 特定的对称性。
二、晶体的点阵结构 （一）点阵与晶体 • 固体物质质点（原子、分子、离子）在空 间按一定方式周期性的重复排列形成晶体。 将这些质点（微粒）抽象为几何点，称为 点阵点，点阵点的空间排列叫点阵。
点 阵
直线点阵 平面点阵 空间点阵